Đang tải... (xem toàn văn)
Bộ môn DI TRUYỀN Y HỌC ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ Bài giảng phần biến dị di truyền và đột biến, đa hình. những kiến thức cơ bản về đột biến, biến dị và ứng dụng trong nghiên cứu khoa học cũng như y học. cơ chế đột biến, các loại đa hình, ứng dụng của đa hình trong y học.
BIẾN DỊ DI TRUYỀN ĐỘT BIẾN VÀ ĐA HÌNH TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ BỘ MÔN DI TRUYỀN Y HỌC PGS. TS. HÀ THỊ MINH THI 1. ĐỘT BIẾN (MUTATION) ! Đột biến là sự thay đổi trong trình tự nucleotide hoặc sắp xếp của DNA. ! Có ba mức độ đột biến: o Đột biến genome: thay đổi số lượng NST. o Đột biến nhiễm sắc thể: ảnh hưởng đến cấu trúc của từng NST riêng lẻ. (đột biến genome và NST có thể gọi chung là đột biến NST) o Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ. ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI o Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ. THAY THẾ NUCLEOTIDE ! Là đột biến điểm. ! Đồng hoán – Dị hoán o Đồng hoán (transition): purine ! purine pyrimidine ! pyrimidine o Dị hoán (transversion): purine "! pyrimidine ! Các loại chính: o Đột biến sai nghĩa (50%) o Đột biến kết thúc chuỗi (vô nghĩa, hoặc ngược lại) o Đột biến vị trí cắt nối (đột biến xử lý RNA) o Đột biến vùng điều hòa: hiếm CHÈN/MẤT ĐOẠN ! Chèn hoặc mất đoạn nhỏ (25%) ! Chèn hoặc mất đoạn lớn (Ngoài ra còn có các loại đột biến khác như đảo đoạn…) CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN CHÍNH ! Sự thay thế một cặp nucleotide làm thay đổi nghĩa của một mã bộ ba (codon) tương ứng. ! Ví dụ: Bệnh hồng cầu hình liềm (đột biến gene β-globin) ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐỘT BIẾN SAI NGHĨA ! Đột biến vô nghĩa: Sự thay thế 1 cặp nucleotide làm cho codon mã hóa acid amin trở thành codon kết thúc. o mRNA thường không ổn định và không thể dịch mã. o Nếu dịch mã được thì protein cắt cụt dễ bị thoái hóa. ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI gln 147 ! Ngược với đột biến vô nghĩa: Đột biến làm cho một codon kết thúc trở thành mã hóa cho một acid amin. Có thể phá vỡ chức năng điều hòa ở vùng 3’ không dịch mã. ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI Hb Constant Spring (Hb CS) ! Đột biến liên quan đến các nucleotide quan trọng ngay tại hoặc gần vị trí cho 5’(chỗ nối exon-intron) và vị trí nhận 3’ (chỗ nối intron-exon) ! rối loạn sự cắt nối, thậm chí mất vị trí cắt nối. HẬU QUẢ o Còn một phần hoặc toàn bộ intron trong mRNA trưởng thành. o Mất một phần hoặc toàn bộ exon trong mRNA trưởng thành. ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA) ! Có thể tạo ra những vị trí cho/nhận mới cạnh tranh với vị trí bình thường HẬU QUẢ Có một tỷ lệ intron không được cắt chính xác. ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA) ! Nếu tính ngẫu nhiên thì dị hoán gấp đôi đồng hoán, tuy nhiên thực tế các đột biến thay thế nucleotide gây bệnh di truyền điển hình là đồng hoán. ! Các cytosine đặc biệt là trong 5’-CG-3’ dễ bị methyl hóa hơn, sau đó khử amin thì: C > T. (Chiếm >30% đột biến thay thế nucleotide) ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE ĐIỂM NÓNG ĐỘT BIẾN [...]... TRÒ CỦA ĐA HÌNH TRONG NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH ¡ Là những marker di truyền hữu ích trong lập bản đồ gene ¡ Chẩn đoán trước sinh bệnh lý di truyền, phát hiện dị hợp tử ¡ Lập ngân hàng máu, định type mô phục vụ truyền máu và ghép tạng ¡ Là cơ sở cho y học cá nhân hóa dựa trên genome (genomic-based personalized medicine): có đa hình làm tăng hoặc giảm nguy cơ bệnh, biến chứng sau mổ, hiệu quả và tác... biến: 55-200 lần, đột biến hoàn toàn: > 200 lần) o Triệu chứng: chậm phát triển tâm thần kèm biểu hiện tự kỷ HỘI CHỨNG NST X DỄ GÃY Gen FMR1 2 ĐA HÌNH (POLYMORPHISM) KHÁI NIỆM ĐA HÌNH DI TRUYỀN ¡ Khi các biến dị thường gặp với tỷ lệ các allele trên 1% trong quần thể, nó được xem là đa hình (polymorphism) ¡ Ngược lại, khi một allele có tần suất dưới 1% thì được gọi là biến dị hiếm ¡ Không có mối...ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ ¡ Số nucleotide mất/thêm là bội số của 3 à mất hoặc thêm các acid amin tương ứng tại vị trí đột biến BỆNH XƠ NANG (ĐB GENE CFTR) ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ ¡ Số nucleotide mất/thêm không phải là bội số của 3 à đột biến dịch khung (frameshift mutation) ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE... disease) trên NST 4 (allele bình thường lặp lại 10-26 lần, tiền đột biến: 27-35 lần, đột biến hoàn toàn: > 36 lần) o Triệu chứng: rối loạn TK vận động tiến triển, nhận thức, tâm thần ¡ Hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X syndrome): o Tăng số lần lặp lại CGG trong vùng 5’-UTR của gene FMR1 (Fragile X mental retardation 1) trên NST X (allele bình thường lặp lại 6-54 lần, tiền đột biến: 55-200 lần, đột. .. Mất 1 vài copy của đám gene: o α-thalassemia (mất 1 trong 2 gene α-globin ở NST 16) ¡ Biến dị số copy của gene: o Bệnh mù màu đỏ-lục: thay đổi số copy gene sắc tố nhìn màu lục trong đám gene sắc tố nhìn màu đỏ và lục trên NST X ¡ Chèn đoạn lớn trong gene: o Hemophilia A (chèn đoạn LINE vào exoncủa gene yếu tố VIII) ¡ Đảo đoạn: o Hemophilia A (đảo đoạn chứa exon 1-22, chiếm ~ 50%) ĐỘT BIẾN... đoạn VD: hemophilia A ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE MẤT HOẠC CHÈN ĐOẠN LỚN CƠ CHẾ (tt) ¡ Chuyển vị thông qua phiên mã ngược (retrotransposition): o Thành viên của họ LINE được phiên mã thành RNA, rồi phiên mã ngược thành DNA, sau đó chèn vào genome ¡ Còn nhiều trường hợp chưa rõ cơ chế ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN LỚN MỘT SỐ BỆNH DI TRUYỀN ĐIỂN HÌNH ¡ Mất đoạn lớn... thì được gọi là biến dị hiếm ¡ Không có mối tương quan đơn thuần giữa tần suất allele và hậu quả của nó lên tình trạng sức khỏe người mang CÁC LOẠI ĐA HÌNH ¡ SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ¡ Indel (Insertion – Deletion Polymorphism) ¡ CNP (Copy number Polymorphism): SNP o Là loại đa hình đơn giản nhất và thường gặp nhất o Do sự thay thế nucleotide tại một vị trí trên genome o Tần suất: trung... ngàn vị trí đa hình loại này trong genome Nhiều allele (>=5) o VNTR (Variable number tandem repeat): là một dạng tiểu vệ tinh với đoạn lặp 10-100 bp, lặp hàng trăm hàng ngàn lần Nhiều allele (có thể hàng chục) à không có hai người không họ hàng lại có cùng các allele Là cơ sở của “dấu vấn tay DNA” CNP ¡ Thay đổi số copy của các đoạn lớn DNA 200 bp – 2 Mb 2 hoặc nhiều allele Là loại đa hình mới phát