Thu c Aminoglycosidesố Lòch sử phát hiện aminoglycosides 1,2  1943, streptomycin là aminoglycoside đầu tiên tìm thấy từ các loài Micromonospora và Streptomyces.  Đây là phát hiện quan trọng vì streptomycin có thể diệt được nhiều loại vi khuẩn mà penicillin không có tác dụng, kể cả Mycobacterium tuberculosis.  Tất cả aminoglycosides còn lại được ly trích từ actinomycete hoặc bán tổng hợp.  Aminoglycosides là những chất poly-cationic tan trong nước và chứa đường amino. 1- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-160. 2- Antibiotic classes at http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/USMLE/ Cơ chế tác động  Aminoglycosides ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn:  Thuốc tác động trên các ribosomes vi khuẩn và tương tác với rRNA tại tiểu thể 30S. 1, 2  Streptomycin tạo ra sự mã hóa sai.  Aminoglucoside khác ngăn cản sự di chuyển của ribosome. 3 1- J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 5230-5231. 2- Current Medicinal Chemistry. 2002, 9: 929-939. 3- Current Drug Concepts – Infectious Disorders. 2002, 143-160. Phổ kháng khuẩn 1  Aminoglycosides tác dụng tốt trên một số lớn các vi khuẩn gram âm hiếu khí.  Nhóm kháng sinh này cũng có tác dụng trên vài vi khuẩn gram dương, kể cả mycobacteria  Streptomycin không tác dụng trên vi khuẩn gram âm 1- http://rgd.mcw.edu/tools/ontology/ont_annot.cgi?term_key=120392&ontology=wo 2- 2- Antibiotic classes at http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/USMLE/ Phaõn loaùi Aminoglycosides Khoõng chửựa DeoxystreptamineCoự chửựa Deoxystreptamine 2-Deoxystreptamine Gentamicin A, R=H Gentamicin C 2 , R=CH 3 Neomycin B Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH 2 Streptomycin Hygromycin B Apramycin Sinh tổng hợp Streptomycin European Journal of Biochemistry. 1980, 105:139-144. streptidine 6-phosphate dihydrostreptose N-methyl-L-glucosamine In vivo, một chuỗi các giai đoạn phản ứng xúc tác enzym biến đổi dihydrostreptose và streptidine 6-phosphate thành streptomycin. streptomycin O-a-L-dihydrostreptose(1-4) streptidine 6-phosphate. Liên quan cấu trúc – tác dụng  Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino (aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides.  Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương tương tác với phần tích điện âm của rRNA.  Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương tác điện tử.  Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh. 1 1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409. Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin Tương tác tónh điện với Adenosine and Cytosine trong rRNA Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine Tương tác với tiểu thể 30S Streptomycin Binding Pocket: 3-D Structure Streptomycin binding pocket Streptomycin Những tiến bộ đạt được về Aminoglycoside Do các KS thiên nhiên gây nhiều tác dụng phụ có hại, gây điếc, suy thận, do vậy đã có nhiều nghiên cứu giảm độc tính bằng cách biến đổi từng phần cấu trúc: 1 Nhân neamine và 1,3- hydroxamine được chọn làm chất khởi đầu tổng hợp aminoglycosides mới. 1- Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3(9): 101-1019. Neamine core 1,3-hydroxyamine core [...]... aminoglycosides: 1 – Tổng hợp aminoglycosides mới 2 – Development of enzyme inhibitors 1- Current Drug Targets – Infectious Disorders 2002, 2: 143-1604 Aminoglycosides biến đổi Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy Kanamycin B Dibekacin Sự thay đổi n y giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do v y kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome Phương pháp n y rất... khỏi sự đề kháng Những sự biến đổi khác từ kanamycin B Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999, 43(4): 727-737 Chất ức chế enzym Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có thể phục hồi sự nh y cảm cho kháng sinh Neamine liên kết với adenosine, chất n y khóa nơi kết dính giữa aminoglycoside với enzyme do v y giúp cho KS tránh tác dụng của enzym ... synthesis by causing tRNA to deliver incorrect amino acids Current Topics in Medicinal Chemistry 2003, 3: 1001-1019 3-D rRNA Interaction BLUE – shows energetically favored spaces for ammonium groups RED – energetically favored spaces for hydroxyl groups Paramomycin interacting with the 16S rRNA on the 30S ribosomal subunit Current Topics in Medicinal Chemistry 2003, 3: 1001-1019 Đề kháng Aminoglycoside... Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:  Đột biến trên ribosome  Sự đột biến x y ra tại nơi kết hợp với thuốc  Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn  Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với ribosome  Enzymes thái hóa aminoglycosides  Aminoglycosides có thể bò bất hoạt bỡi phosphorylation, acetylation, or adenylation 1- Drugs 2001 61(6): 713-721 2- Current Drug Targets – Infectious Disorders... neomycin mất vòng 5 cạnh tạo kháng sinh mới A combinatorial library approach was used with the 1,3-hydroxyamine core to create novel aminoglycosides These structures were screened on an artificial 27 nucleotide model mimicking the A-site binding region Interactions with Biopolymers  Aminoglycosides interact with the decoding center on the 16S rRNA  This interaction inhibits proper protein synthesis . chửựa DeoxystreptamineCoự chửựa Deoxystreptamine 2-Deoxystreptamine Gentamicin A, R=H Gentamicin C 2 , R=CH 3 Neomycin B Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH 2 Streptomycin Hygromycin B Apramycin Sinh. từ Kanamycin B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy. Sự thay đổi n y giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do v y kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome. Phương pháp n y rất phổ. Thu c Aminoglycosidesố Lòch sử phát hiện aminoglycosides 1,2  1943, streptomycin là aminoglycoside đầu tiên tìm th y từ các loài Micromonospora và Streptomyces.  Đ y là phát hiện quan