ĐIỀU TRỊ GIẢM ĐAU TRÊN BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN Ths BS Trần Thị Khánh Tường BM Nội – ĐHYK Phạm Ngọc Thạch ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan vấn đề sức khỏe cộng đồng trọng yếu, ước tính khỏang 700.000 ca chết hàng năm, chiếm 4.5-9.5% dân số tòan cầu[ 1] Trong thực hành lâm sàng, thầy thuốc kể bác sĩ  chuyên khoa tiêu hóa gan mật mắc phải sai lầm sử dụng thuốc giảm đau bệnh nhân xơ gan nói riêng bệnh gan nói chung Sử dụng khơng thuốc giảm đau NSAIDs BN xơ  gan  biến chứng suy thận cấp, XHTH tử vong NSAIDs, corticosteroid làm cho phù báng nặng thêm  bệnh nhân có bệnh gan mãn tính  Điều trị đau bệnh nhân cần lựa chọn loại thuốc thích hợp phải nắm vững dược động học tác dụng phụ thuốc  CHUYỂN HÓA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH GAN     Bệnh gan nặngsuy giảm chuyển hóa thuốc nhiều Đối với bệnh gan mãn khơng triệu chứng, khơng xơ gan, khơng có rối loạn CN gan chuyển hóa thuốc giảm đau gan bình thường Đối với bệnh gan nặng (viêm gan nặng) hay xơ gan, chuyển hóa thuốc thay đổi, cần phải giảm liều Hiệu chuyển hóa thuốc gan tùy thuộc vào lưu lượng máu qua gan, khả enzym gan khả kết hợp protein huyết tương Xơ gan làm giảm hiệu q trình vịng nối cửa chủ làm thuốc vòng tránh đào thải gan    Chuyển hóa hiệu thuốc thay đổi bệnh gan nặng xơ gan thay đổi dược động học, gắn kết thuốc với protein huyết tương đáp ứng quan đích Đa số thuốc giảm đau gồm acetaminophen, NSAIDs bao gồm ức chế COX-2, chống động kinh, chống trầm cảm, opioids chuyển hóa chủ yếu qua gan Khơng có xét nghiệm giúp đánh giá tình trạng chuyển hóa thuốc gan  điều chỉnh liều thuốc xác bệnh nhân có bệnh lý gan độ thải creatinin suy thận CƠ CHẾ CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN (1) Oxi hóa khử thủy phân hệ enzyme P450 (2) Kết hợp với acid glucuronic, sulfat, acetate, glycin, glutathione nhóm methyl (3) Bài tiết qua mật BN xơ gan có protein albumin huyết tương thấp tăng nồng độ thuốc tự máu  tăng độc tính tác dụng phụ BN tắc mật nặng: thuốc thải trừ qua đường mật cao buprenorphine bị giảm đào thải cần giảm liều hay tránh dùng Nên sử dụng thuốc giảm đau thải chủ yếu qua thận CÁC NHÓM THUỐC GIẢM ĐAU     ACETAMINOPHEN THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID GIẢM ĐAU OPIOIDS CÁC THUỐC GIẢM ĐAU KHÁC  Chống trầm cảm vòng  Chống co giật ACETAMINOPHEN ACETAMINOPHEN     Cơ chế ngộ độc acetaminophen : thay đổi hoạt động CYP + suy giảm dự trữ glutathione Glutathione giảm người uống rượu thời gian dài dinh dưỡng Bệnh nhân xơ gan hay bệnh gan tiến triển có ảnh hưởng đến hệ thống CYP giảm glutathione mức độ khác Người khơng có bệnh gan trước không uống rượu với liều acetaminophen < 4g/ngày khả gây độc gan thận gặp[4,5] ACETAMINOPHEN   Suy gan xảy uống liều cao acetaminophen (≥ 12g người lớn, >250mg/kg trẻ em) Thời gian uống kéo dài ( > 14 ngày) với liều cao liều điều trị ( >4g/ngày) người khơng có bệnh gan trước hay liều điều trị bệnh nhân uống rượu không xơ gan gây suy gan cấp[ 7] Acetaminophen thuốc giảm đan an tồn cho bệnh nhân có bệnh gan sử dụng liều Theo khuyến cáo FDA liều acetaminophen an toàn cho bệnh nhân xơ gan không nghiện rượu 2-3 g/ngày dùng thời gian ngắn, nghiện rượu ≤ 2g/ngày[6 ] NSAIDS NSAIDS    Là loại thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm khơng có cấu trúc steroids Khác với thuốc opiat, NSAIDs thuốc giảm đau ngoại vi khơng có tác dụng gây nghiện NSAIDs tăng nguy suy thận cấp, xuất huyết tiêu hóa vỡ dãn tĩnh mạch thực quản[8] nguy kháng lợi tiểu bệnh nhân xơ gan[6 ] NSAIDS   NSAIDs có tác dụng ức chế tổng hợp Prostaglandin (PG) ức chế men cyclooxygenase (COX) Hai đồng dạng enzyme COX COX-1 COX-2 Xơ gan cần PG để chống lại hệ Renin Angiotensin Andosteron (RAA) hệ giao cảm (hai hệ có tác dụng làm giảm tưới máu thận) NSAID lại ức chế PG  giảm tưới máu thận, giảm độ lọc cầu thận, giảm thải nước tự giảm tác dụng thuốc lợi tiểu NSAIDS   Sự an toàn NSAIDs phụ thuộc vào khả ức chế chuyên biệt, ức chế ưu thế, ức chế chọn lọc hay không ức chế chọn lọc men COX-2 Một số thuốc kháng viêm    Nimesulide, acemetacin (ức chế ưu COX-2), Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib (ức chế chuyên biệt COX-2), Meloxicam (ức chế chọn lọc COX-2)  có tác dụng phụ liên quan đến ức chế tổng hợp PG giảm nhiều so với thuốc kháng viêm cổ điển khác  Trên thực tế khơng có thuốc kháng viêm hoàn toàn ức chế COX-2, tức có tác dụng kháng viêm mà hồn tồn khơng có tác dụng bất lợi Hiện dùng ức chế COX-2 BN xơ gan hạn chế chưa khuyến cáo sử dụng[6 ] NSAIDS     Tác dụng phụ không ức chế tổng hợp PG NSAIDs gồm nhiễm độc gan, rối loạn chức gan Sử dụng lâu dài NSAIDs, đặc biệt dùng liều cao, làm tổn thương gan Những bệnh nhân có định sử dụng lợi tiểu bao gồm suy tim, xơ gan, tổn thương thận có nguy cao tiến triển tổn thương thận dùng NSAIDs không chọn lọc (ibuprofen) NSAIDs chọn lọc (celecoxib) NSAIDs sử dụng liều thấp bệnh nhân bệnh gan mãn nhẹ không xơ gan, không nên dùng bệnh gan nặng (viêm gan nặng) xơ gan dù bù hay bù[9] GIẢM ĐAU OPIOIDS  Opioids thường góp phần gây bệnh não gan nên tránh bệnh nhân xơ gan Gan nơi chuyển hóa hầu hết opioids qua đường oxy hóa hệ thống CYP (CYP2D6 3A4) Glucuronidation, hai trình giảm bệnh gan giai đoạn cuối[2,3] GIẢM ĐAU OPIOIDS       Với morphine, thời gian bán hủy bệnh nhân xơ gan gần gấp đôi so với người bình thường Với opioids khác cho thấy tăng sinh khả dụng kéo dài thời gian bán hủy Codein nhờ CYP2D6 chuyển hóa thành morphine, có tác dụng giảm đau Tương tự, hydrocodone oxycodone chuyển hóa thành Hydromorphone Oxymorphone CYP2D6 CYP3A4[10] Giảm CYP làm chuyển hóa thuốc khơng hiệu dẫn đến giảm hoạt tính giảm đau thuốc Meperidin chuyển hóa phần lớn CYP2D6 CYP3A4 thành normeperidin, chất gây độc hệ thần kinh trung ương nặng, đặc biệt bệnh nhân có rối loạn chức thận Nên tránh sử dụng Meperidin bệnh nhân rối loạn chức gan tăng sinh khả dụng kéo dài thời gian bán hủy gây độc[10 ] GIẢM ĐAU OPIOIDS   Methadone Fentanyl gắn protein nên cần giảm liều bệnh nhân xơ gan, chuyển hóa khơng tạo chất độc dung nạp tốt Tuy nhiên, không sử dụng methadone bệnh nhân nghiện rượu rượu ức chế chuyển hóa Methadone[10] Bệnh gan mãn khơng nghiện rượu, khơng có chống định thuốc Tramadol sử dụng liều thấp bệnh nhân xơ gan tác động giảm đau đường ngoại biên, ức chế phần tái hấp thu serotonin giảm lực thụ thể opioids, ảnh hưởng hơ hấp, nhiên gây táo bón tác dụng phụ kháng cholinergic[14] Tramadol khơng nên kết hợp với Morphine, chống trầm cảm vòng, chống co giật, thuốc ức chế tái hấp thu seroronin chọn lọc đưa đến hội chứng serotonin[14]  Opioids nên sử dụng liều thấp và/hoặc kéo dài khoảng cách liều để giảm tối thiểu nguy Hydromorphone fentanyl lựa chọn tốt cho xơ gan, cần kiểm tra tác dụng gây ngủ táo bón (nguy bệnh não gan) bệnh não gan sớm Nếu có dấu hiệu cần ngưng opioids Chống trầm cảm vòng:      Chống trầm cảm vòng (TCA) Antitryplin Imipramine sử dụng nhiều thập kỷ Cơ chế giảm đau chưa chắn giảm đau mãn tính ức chế tái hấp thu serotonin và/hoặc noradrenalin trước synap neurone liên quan tới truyền đau tăng hệ thống opioids nội sinh Chống trầm cảm vòng chuyển hóa CYP2D6 tiết qua thận Nên bắt đầu với liều thấp với thuốc gây ngủ Có thể gặp tác dụng phụ kháng cholinergic gồm khơ miệng, nhìn mờ, mạch nhanh, ngủ gà, hạ huyết áp tư Cần theo dõi tình trạng bón tác dụng phụ thuốc, thúc đẩy mê gan Nortriptylin hay Desipramine tác dụng phụ gây ngủ TCA khác Chống co giật:      Các thuốc chống co giật Carbamazine Gabapentine có vai trị giảm đau thần kinh, liên quan tới cân tiết ức chế chất dẫn truyền thần kinh, biến đổi thành phần chất dẫn truyền thần kinh trung ương ngoại biên để cân dẫn tới giảm đau Hầu hết thuốc chống co giật chuyển hóa qua gan tiết qua thận cần giảm liều tăng khoảng cách liều bệnh nhân xơ gan Carbamazine báo cáo gây ngộ độc gan, làm xấu thêm bệnh gan, nên tránh dùng Gabapentin khơng chuyển hóa qua gan gắn protein nên thích hợp bệnh nhân xơ gan Tuy nhiên bị giới hạn tác dụng phụ chóng mặt, buồn nơn, gây ngủ khơng dung nạp bệnh nhân có kèm suy thận Pregabalin có hiệu giảm đau thần kinh khơng chuyển hóa qua gan nên lựa chọn cho bệnh nhân xơ gan[12 ] Bảng : Hướng dẫn sử dụng giảm đau BN xơ gan không suy thận, không nghiện rượu KẾT LUẬN      BN bệnh gan nhẹ viêm gan mạn không triệu chứng hay gan nhiễm mỡ không rượu, thuốc giảm đau sử dụng người bình thường Acetaminophen bệnh nhân viêm gan nặng hay xơ gan với liều thấp 2-3g/ngày thời gian ngắn lần liều 3-4g/ngày an tồn NSAIDs Opioids sử dụng liều thấp bệnh gan mãn chưa xơ gan Fentanyl an toàn BN rối loạn chức gan vừa phải, Morphine, Oxycodone Hydromorphone nên giảm liều hay kéo dài khoảng cách liều, Tramadol an tồn kinh nghiệm cịn hạn chế Hiệu codein khó dự đốn nên hạn chế sử dụng NSAIDs nên tránh bệnh nhân viêm gan nặng xơ gan kể cịn bù bù nguy gây suy thận cấp ức chế prostaglandin Opioids dùng liều thấp khơng thường xun để tránh nguy nguy thúc đẩy bệnh não gan Thuốc chống trầm cảm vòng lựa chọn cho giảm đau thần kinh bệnh nhân có bệnh gan nặng ...  bệnh nhân có bệnh gan mãn tính  Điều trị đau bệnh nhân cần lựa chọn loại thuốc thích hợp phải nắm vững dược động học tác dụng phụ thuốc  CHUYỂN HÓA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH GAN     Bệnh. .. cao liều điều trị ( >4g/ngày) người bệnh gan trước hay liều điều trị bệnh nhân uống rượu không xơ gan gây suy gan cấp[ 7] Acetaminophen thuốc giảm đan an tồn cho bệnh nhân có bệnh gan sử dụng... thấp bệnh nhân bệnh gan mãn nhẹ không xơ gan, không nên dùng bệnh gan nặng (viêm gan nặng) xơ gan dù bù hay bù[9] GIẢM ĐAU OPIOIDS  Opioids thường góp phần gây bệnh não gan nên tránh bệnh nhân