A MỞ ĐẦU Các nhà nghiên cứu làm việc Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, khám phá ra: Cơ chế phát triển tế bào ung thư, phát giúp phát sớm, điều trị bệnh ung thư hiệu Các nhà nghiên cứu phát chế hoạt động tế bào ung thư, mà theo nhà nghiên cứu chế hồn tồn chưa biết trước đây, nhờ vào chế này, tế bào ung thư cơng mơ bình thường, làm lây lan khối ung thư đến phận khác thể người bệnh Khả xâm lấn cấu trúc lân cận tế bào khối u điều kiện tiên cho phân biệt giữa: di khối u ác tính với khối u lành tính vơ hại Chính vậy, hiểu biết chế lây lan tế bào ung thư ác tính, nhằm tìm biện pháp, phương thuốc hiệu để ngăn chặn chế lây lan tế bào ung thư ác tính, tạo điều kiện phát sớm điều trị hiệu bệnh ung thư Quan niệm trước cho rằng: Tế bào khối u lây lan nhờ vào tích tụ đột biến gen, đột biến gen trang bị thuộc tính lây lan cho tế bào ung thư Nhưng đây, Giáo sư Yinon Ben-Neriah bác sĩ Eli Pikarsky, làm việc Viện Nghiên cứu Y học Israel-Canada, Khoa Y, Đại học Hebrew, Israel đồng nghiệp khám phá chế hồn tồn khác mà qua tế bào khối u trang bị thuộc tính lây lan Các nhà nghiên cứu nhận thấy chế vận hành phối hợp nhóm gen, chúng kích hoạt với gán đặc tính xâm lấn cho tế bào biểu mơ (như tế bào lót đường tiêu hóa, đường hơ hấp, đường tiết niệu ) Kết nghiên cứu đăng tải tạp chí Nature Bác sĩ Eli Pikarsky (trái) Giáo sư Yinon Ben-Neriah Thật thú vị, phát rằng: gen có khả kiềm chế kích hoạt tồn nhóm gen trên, gen p53, xem gen có khả ức chế khối ung thư quan trọng nhất, không may gen p53 lại không hoạt động phần lớn bệnh ung thư người Một số đặc tính then chốt prơ-tê-in tạo gien p53, là: kiềm hãm phát triển tế bào ung thư phát tế bào chết, khám phá trước Tiến sĩ Moshe Oren, làm việc Viện khoa học Weizmann, thành viên khác nhóm nghiên cứu thời Các đặc tính xem lời giải thích hợp lý cho hoạt động gen p53 việc kiềm chế phát triển tế bào ung thư Tuy nhiên, nghiên cứu mô tả chất chế khác hoạt động gen p53: kiềm chế lây lan tế bào ung thư, mà điều dẫn tới việc tìm phương pháp hiệu việc phát sớm điều trị chứng bệnh ung thư: bệnh ung thư ruột già, ung thư trực tràng loại ung thư biểu mô Hai nghiên cứu sinh, Ela Elyada Ariel Pribluda, thuộc nhóm nhà nghiên cứu làm việc Đại học Hebrew, Jerusalem, Israel, phát triển mơ hình nghiên cứu chuột thí nghiệm, thơng qua mơ hình này, họ chứng minh q trình biến đổi gen gây xâm lấn tế bào ung thư cách thức mà gen p53 kiềm hãm q trình đó, mà gen p53 giữ kích hoạt Kết nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng việc giúp phát sớm điều trị bệnh ung thư hiệu Việc phát gen kích hoạt tế bào ung thư phát triển, có tác dụng chẩn đoán dấu hiệu sinh học để phân biệt : khối u lành tính vơ hại với khối u ác tính, giúp phát sớm tế bào ung thư di Sự khác biệt yếu tố quan trọng lựa chọn điều trị, định điều trị thời điểm hoàn toàn dựa vào nghiên cứu vi mô gen phát Sự chuẩn đốn xác nhanh chóng cấp độ phân tử này, giúp nhận biết khối u lành tính hay khối u ác tính, đánh giá hiệu điều trị việc điều trị thuốc, sống bệnh nhân ung thư cứu cách lựa chọn phương pháp điều trị phát sớm bệnh ung thư từ giai đoạn đầu, đặc biệt bác sĩ thực theo quy trình chữa bệnh ung thư giữ bí mật tình trạng sức khỏe bệnh nhân ung thư trường hợp bệnh nghiêm trọng Kết nghiên cứu biện pháp nhằm trì kích hoạt gen p53 cách bảo vệ hiệu quả, ngăn không cho tế bào biểu bì biến đổi thành tế bào ung thư ác tính B NỘI DUNG I Gen ung thư p53 Gen ung thư p53 gì? P53 protein có vai trị quan trọng việc ức chế khối u, phát lần vào năm 1979 nghiên cứu phát sinh khối u gây nên virus có hệ gen ADN Mười năm sau phát hiện, người ta nhận thấy nửa bệnh ung thư người có liên quan đến biểu đột biến p53, chức protein p53 nguyên nhân gây nên phát sinh nhiều bệnh ung thư khác P53 protein quan trọng nằm điều hòa chu kỳ tế bào - gọi gene áp chế khối u p53 Khi có tổn thương DNA, p53 làm ngừng chu trình tế bào DNA bị tổn thương sửa chữa p53 làm cho tế bào chết theo lập trình (tiếng Anh en:apoptosis) khơng cịn khả sửa chữa DNA cấu trúc gene ung thư p53 Protein p53 mã hóa gien TP53,nằm cánh tay ngắn nhiễm sắc thể số 17ở người, gien TP53 có kích thước khoảng 22000 cặp bazơ nitơ bao gồm 11 đoạn exon phiên mã cho đoạn mARN kích thước 2,2 Kb, q trình dịch mã protein exon thứ Các nghiên cứu cho thấy protein p53 người thực chất yếu tố phiên mã chiều dài khoảng 393 axit amin, chia thành vùng chức năng: I) Vùng axit amin từ đến 42 chứa đựng vùng hoạt hóa phiên mã vị trí bám protein Mdm Đây đồng thời vùng bảo thủ chặt chẽ p53 II) Vùng axit amin từ 40 đến 92 bao gồm loạt amin Proline lặp lại với tần số cao, trì phần lớn protein p53 III) Vùng lõi (101-300) bao gồm vị trí liên kết đặc hiệu với ADN 90% đột biến gây ung thư người xảy vị trí này,vùng lõi có vùng bảo thủ axit amin ( từ II đến V) IV) Vùng đồng hóa oligo (307-355, 4D) chuỗi xoắn beta theo sau chuỗi xoắn anphan,cấu trúc đảm bảo cho việc hình thành nên cấu trúc dime hóa p53 Vùng tín hiệu dẫn tế bào chất (NES) nằm vùng cấu trúc V) Đầu tận C p53 (356-393) bao gồm tín hiệu giúp cho việc định vị nhân tế bào p53 (NLS) vị trí bám khơng đặc hiệu với ADN bị sai hỏng II Cơ chế hoạt động Trong điều kiện bình thường p53 ln trì nồng độ thấp tế bào, bị dẫn tế bào chất p53 bị bắt giữ loạt phức protein ức chế p53 COP1, JNK, PIRH2, quan trọng protein thuộc họ Mdm protein Các nghiên cứu protein Mdmx Mdm2 đóng vai trị việc kiểm sốt lượng p53 tế bào ln trì trạng thái khơng hoạt hóa nồng độ thấp, điều cho phép tế bào đươc phát triển cách bình thường Điều thú vị chỗ trình dịch mã potein 53 hoàn thiện, p53 xâm nhập lại vào nhân để thực chức yếu tố phiên mã gen p53 khởi động Mdm2, hình thành Mdm2 thực chức ligate E3 ubiquitin phân hủy phần p53 nhờ cấu trúc ‘ Ring finger ”và tiến hành vận chuyển đẩy p53 tế bào chất, block hồn tồn chức điều hịa phiên mã p53 Trong phần lớn bệnh ung thư Mdm2 biểu cách mức protein p53 dạng kiểu dại Do gen Mdm2 gần coi gen gây ung thư biểu qúa mức làm bất hoạt protein p53 Các dẫn liệu cho thấy loại protein khác Mdmx thuộc họ protein Mdm biểu mức protein Mdm2 bệnh ung thư Protein Mdmx tương đồng với Mdm2 mặt cấu trúc khả ức chế hoạt tính điều hịa phiên mã p53 thơng qua việc liên kết trực tiếp p53 đầu tận N p53 Tuy nhiên không giống Mdm2, Mdmx khơng thể hoạt tính ligate E3 ubiquitin phía p53 khơng có vai trị việc phân giải p53 theo kiểu phụ thuộc vào hoạt tính ubiquitin Các nghiên cứu Sabbatini, P., and F McCormick,2002,và Danovi, D., E Meulmeester cộng sự,2004, cho thấy Mdmx làm gián đoạn q trình acetyl hóa p53, nghiên cứu Gleb S Ivanov,, Tatyana Ivanova, 2007, rõ tuơng tác acetyl hóa methyl hóa đóng vai trị quan trọng việc hoạt hóa p53 đáp ứng lại sai hỏng ADN Những điều lí thú phức tạp nảy sinh phân tích tương tác lẫn yếu tố Mdm2, Mdmx, p53 Các nghiên cứu trước năm 2003 cho thấy Mdmx yếu tố điều hịa p53 Mdm2 Nó làm tăng cường hoạt tính ubiquitin làm phân giải p53 Mdm2 Tuy nhiên loạt báo cáo khác lại Mdmx bị điều hịa Mdm2 p53 P53 đuợc hoạt hóa thúc đẩy phân cắt Mdmx caspase-3, Mdmx mục tiêu phân giải hoạt tính ubiquitin Mdm2 Thêm vào đó, Mdm2 p53 thúc đẩy q trình vận chuyển vào nhân Mdmx Như tồn mối liên hệ ngược đan xen lẫn yếu tố Việc yếu tố tác động lên yếu tố điều hòa phụ thuộc chủ yếu vào trạng thái yếu tố tham gia tương tác Nghiên cứu Koji Okamoto,1* Kenji Kashima,2005 nhằm tìm hiểu tuơng tác Mdmx với protein lạ , phát Mdmx phosphoryl hóa Serin 367 (S367) protein tương tác bám vào Mdmx Sự phosphoryl hóa S367 làm cho việc phân hủy Mdmx từ Mdm2 trở nên dễ dàng hơn, không phosphoryl hóa S367, Mdm2 khơng thể tác động phân hủy Mdmx Điều cho phép Mdmx bền vững tế bào kết hợp với Mdm2 ngăn cản chức p53 Một S367 phosphoryl hóa tế bào đáp ứng lại sai hỏng ADN, Mdmx trơ thành chất cho trình phân giải ubiquitin hóa thơng qua Mdm2, kết p53 giải phóng khỏi kiềm tỏa Mdmx trở nên hoạt hóa Khi tế bào phải chịu tác động tác nhân gây sai hỏng ADN( chiếu xạ) loạt máy sửa chữa ADN tế bào kích hoạt, bên cạnh hệ thống enzyme phát sai hỏng sửa chữa trực tiếp sai hỏng cịn tồn enzyme kinase ATM kinase/ATR kinase có vai trị lớn việc giải phóng p53 khỏi kìm hãm yếu tố ức chế, hoạt hóa p53 ,thúc đẩy cho dừng chu trình tế bào bắt tế bào theo đường apoptosis Người ta nhận thấy việc phosphoryl hóa khơng diễn p53, vị trí Serin 15 Serin 20 mà Mdm2 bị phosphoryl hóa Serin 260 395 (6) Khi bị phosphoryl hóa hiệu phân hủy p53 Mdm2 bị giảm đáng kể , p53 lại trở nên bền vững ổn định hơn,nồng độ tế bào tăng nhanh , lúc p53 chuyển từ trạng thái khơng hoạt hóa sang trạng thái hoạt động mạnh Như kết luận tế bào sử dụng vòng liên hệ ngược tam giác yếu tố Mdm2, Mdmx, p53 protein kinase để điều hòa nồng độ p53 trạng thái có hoạt tính hay khơng có hoạt tính p53, protein then chốt việc ức chế khối u III Các giai đoạn phát triển ung thư Giai đoạn khởi phát Bắt đầu từ tế bào gốc tiếp xúc với tác nhân gây đột biến, làm thay đổi không phục hồi tế bào Quá trình diễn nhanh hồn tất vài giây đảo ngược Tuy nhiên người ta chưa xác định ngưỡng gây khởi phát Trong đời người có nhiều tế bào thể trải qua q trình khởi phát, tất tế bào phát sinh bệnh Đa số tế bào khởi phát không tiến triển, chết đi, bị chế miễn dịch vơ hiệu hóa Giai đoạn tăng trưởng, thúc đẩy, chuyển biển Đây giai đoạn sau giao đoạn khởi phát; bao gồm chọn lọc dòng tề bào, thay đổi thể gen, tăng sinh tế bào khởi phát Sự tăng sinh tế bào ung thư mức độ nhỏ, cư trú mô nhỏ Giai đoạn lan tràn Tiếp theo giai đoạn trên, ung thư chuyển sang giai đoạn lan tràn Giai đoạn ngắn vài tháng kéo dài vài năm Ở giai đoạn khối u bành trướng, gia tăng từ 100 tế bào đến triệu tế bào Tuy nhiên nhỏ để phát phương pháp phân tích Giai đoạn tiến triển - xâm lấn- di 4.1 Giai đoạn tiến triển Đặc trưng giai đoạn tăng lên kích thước khối u Ở người bình thường số lượng tế bào tạo số tế bào chết giữ mức định (khoảng 1012 triệu tế bào chết ngày cần thay thế) Khi bị ung thư, tế bào sinh sản vô hạn độ dẫn đến phá vỡ mức định Trong giai đoạn tiến triển, chia hai giai đoạn nhỏ -Giai đoạn tiền lâm sàng: giai đoạn đầu, ngắn vài tháng u lympho Burkit, kéo dài nhiều năm: Ung thư trực tràng, ung thư phổi, bàng quang, giai đoạn kéo dài 15- 20 năm, có 40, 50 năm, chiếm 75% thời gian phát triển bệnh Tuy chưa có biểu lâm sàng, phát dựa vào xét nghiệm cận lâm sàng -Giai đoạn lâm sàng: Trên lâm sàng phát khối u có kích thước 1cm3 (khoảng tỷ tế bào), cần phải có 30 lần nhân đôi 4.2 Giai đoạn xâm lấn di 4.2.1 Giai đoạn xâm lấn Tổ chức ung thư xâm lấn nhờ đặc tính: - Tính di động tế bào ung thư - Khả tiêu đạm mô kế cận - Mất ức chế tiếp xúc tế bào 4.2.2 Giai đoạn di theo đường: - Bạch mạch: gặp nhiều ung thư biểu mơ Đầu tiên lan tràn theo đường bạch mạch chỗ làm tắc, lan đến bạch mạch vùng Di thường từ gần đến xa, qua trạm hạch, có nhảy cóc - Di theo đường kề cận: tế bào ung thư theo mạch máu thần kinh, theo lối bị cản trở như: ung thư dày lan qua lớp mạc vào ổ bụng, đến buồng trứng Theo đường máu: gặp nhiều ung thư liên kết Khi theo đường máu, tế bào kết thúc mao mạch tăng trưởng IV Biểu đến phát sinh ung thư Trong y học có nhiều loại ung thư, từ ung thu vú, ung thư gan ung thư vòm họng, nhiều loại mà kể hết Và đương nhiên loại có triệu chứng, biểu khác Tuy nhiên, đa phần bệnh ung thư thường khơng có biểu rõ rệt giai đoạn đầu, dễ nhầm lẫn với bệnh khác Sau đây, bệnh viện ung bướu Hưng Việt liệt kê số biểu ung thư mà bệnh nhân thường mắc phải giai đoạn đầu bệnh Một số biểu ung thư thường thấy : Giảm cân đột ngột Bạn bị sụt từ 4-5 kí vịng 1-2 tháng sinh hoạt bình thường, cận thận, dấu hiệu biểu ung thư Hãy đến bác sĩ chuyên khoa để khám tư vấn cần thiết Bụng đầy Đầy triệu chứng bình thường, nhiên bạn bị đầy kéo dài, cảm thấy đau nhức bụng, bụng sưng to đến mặc quần áo bạn bị ung thư Đặc biệt phụ nữ, gặp biểu trên, bạn bị ung thư buồng trứng Chảy máu bất thường Bạn người nắm rõ chu kì kinh nguyệt mình, bạn bị chảy máu bất thường chu kì, đến bác sĩ dấu hiệu ung thư tử cung Ngoài bạn phát có máu tiểu đại tiện bạn có vấn đề đường tiêu hóa Vì tốt nên đến trung tâm để bác sĩ kiểm tra Có thay đổi da Nếu ngày bạn nhận thấy có thay đổi bất thường da : chuyển màu xuất nốt ruồi, mụn cóc, ngày nhiều, đừng chủ quan biểu ung thư da 5 Khó tiêu Bạn cảm thấy ăn uống khó khăn thời gian gần đây, kèm theo triệu chứng buồn nơn, khó chịu kéo dài, đừng xem thường triệu chứng đơn giản này, triệu chứng, biểu bệnh ung thu vòm họng Trên biểu ung thư thường gặp mà người thường hay chủ quan bỏ qua chúng Khi thể gặp biểu vậy, lời khuyên tốt cho bạn đến trung tâm ý tế để bác sĩ tiến hành chẩn đoán xét nghiệm cách xác C KẾT LUẬN Đột biên gen p53 bất hoạt chức gen p53 nguyên vẹn phô biến nhiều ung thư người Gần 1/3 ung thư vú có đột biến gen p53, kết hợp với độ mơ học cao ác tính lâm sàng Đột biến gen p53 dẫn tới thời gian bán huỷ kéo dài tích lũy protein p53 tới mức có thê phát HMMD nhân tê' bào ung thư Mục đích đánh giá bộc lộ đột biến gen p53 ung thư vú 170 bệnh nhân UTBM tuyến vú chẩn đoán bệnh viện K đưa vào nghiên cứu Các mẫu mô xếp dãy mô (Tissuse Array) đê nhuộm HMMD với kháng thê đơn dòng p53 đê đánh giá mức độ bộc lộ p53 mối liên quan với MBH ung thư vú Trong nghiên cứu có 34,7% ung th- vú bị đột biến gen p53, mức độ bộc lộ p53 giảm dần từ (+) tới (+++) Sự bộc lộ p53 tăng theo độ MBH (độ 1:28,6%, độ II: 36,0% độ III: 70,0%) (p=0,14) sô'l-Ợng hạch bị di (1-3 hạch: 27,8%, 4-9 hạch: 41,7% > 10 hạch: 83,3%) (p=0,25) Chúng nhận thấy đột biến gen p53 kết hỢp với độ MBH cao sô lượng hạch bị di Đột biến gen p53 bất hoạt chức gen p53 nguyên vẹn phổ biến nhiều ung thư người Gần 1/3 ung thư vú có đột biến p53,nó mã hố cho gen ức chế u nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 (17p13.1) Gen p53 điều hoà phát triển tê' bào - chu kì tế bào, bao gồm chết tế bào theo ch-ơng trình (apoptois), thúc đẩy ổn định nhiễm sắc thể ức chế tế bào vào pha S [4], [9] Sự đột biến gen p53 xảy chuyển đoạn G - T codon 157, 158, 248 273 [7] Đột biến gen p53 bất hoạt chức với gen p53 nguyên vẹn phổ biến nhiều ung thư người số' tình trạng tiền ung thư, phản ánh điều hồ phát triển bình th-ờng [4], [7], [9] Sự chức gen p53 đóng vai trị quan trọng tạo ung th- [9] Đột biến gen p53 dẫn tới thời gian bán huỷ kéo dài tích lũy protein p53 tới mức phát đ-ợc hố mơ miễn dịch (HMMD) nhân tế' bào ung thư [4], [9] Sự thay đổi gen p53 xảy sớm tạo gen ung thư vú, đột biến gen p53 không ung thư biểu mơ (UTBM) chỗ mà cịn thấy sản nội ống khơng điển hình [9] Gần 1/3 ung thư vú có đột biến gen p53, kết hợp với độ mô học cao ác bào điểm tiên lượng xấu, cần phải lựa chọn biện pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân [7] Trong năm gần người ta tập trung vào việc nghiên cứu vận dụng hiểu biết vai trò p53 lâm sàng để điều trị bệnh nhân phân tích p53 dấu ấn có tiềm việc nghiên cứu mối tương quan bộc lộ p53 phát triển u, tiến triển, hậu việc vạch chiến lược điều trị đặc biệt nhằm phục hồi chức bình th-ờng p53 [10] Trong nước cịn nghiên cứu đột biến gen p53 ung thư vú ph-ơng pháp HMMD TÀI LIỆU THAM KHẢO -http://www.khoahoc.com.vn/doisong/yhoc/suc-khoe/32862_Phat-hien-gen-p53kiem-che-su-phat-trien-cua-cac-te-bao-ung-thu.aspx -http://vi.wikipedia.org/wiki/P53 -http://tintuccaonien.com/docs/docs_6/6_2_170.htm -http://vbs.ac.vn/bai-tong-quan/ung-thu-tuyen-tien-liet-co-the-duoc-ngan-nguabang-thoi-quen-an-uong-n350/bai-tong-quan/vai-tro-cua-su-tuong-tac-p53-mdm2mdmx-trong-dieu-hoa-chuc-nang-p53.-n210/ ... thư hiệu Việc phát gen kích hoạt tế bào ung thư phát triển, có tác dụng chẩn đốn dấu hiệu sinh học để phân biệt : khối u lành tính vơ hại với khối u ác tính, giúp phát sớm tế bào ung thư di Sự... thú phức tạp nảy sinh phân tích tương tác lẫn yếu tố Mdm2, Mdmx, p53 Các nghiên cứu trước năm 2003 cho thấy Mdmx yếu tố điều hòa p53 Mdm2 Nó làm tăng cường hoạt tính ubiquitin làm phân giải p53... tế bào ung thư phát tế bào chết, khám phá trước Tiến sĩ Moshe Oren, làm việc Viện khoa học Weizmann, thành viên khác nhóm nghiên cứu thời Các đặc tính xem lời giải thích hợp lý cho hoạt động gen