1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ: Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp. Theo ghi nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm 2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%). Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000. 50% số trường hợp carcinôm đại tràng giai đoạn III tái phát sau phẫu thuật do những di căn vi thể. Từ năm 1990, 5-Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III. Từ 2004 tại Pháp và Mỹ, oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về sống còn. Trong các khuyến cáo điều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai đoạn III được xem là điều trị tiêu chuẩn. Chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của việc sử dụng oxaliplatin trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng bằng phác đồ FOLFOX với các mục tiêu sau: 1. Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ năm 2008 – 2010. 2. Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI: Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III làm tăng tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ. Việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5-Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung nạp được trong thực tiễn Việt Nam cần được xác định để ứng dụng điều trị. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Luận án đã khảo sát chi tiết hiệu quả của hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng với phác đồ FOLFOX, được thực hiện trên số lượng lớn bệnh nhân, theo dõi trong thời gian dài để đánh giá hiệu quả và độc tính cho thấy đây là phác đồ hoá trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III với hiệu quả cao, độc tính chấp nhận được. Kết quả giúp các thầy thuốc mạnh dạn sử dụng phác đồ FOLFOX trong điều trị hỗ trợ. BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN: Luận án dài 99 trang, đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả 23 trang, bàn luận 26 trang, kết luận 1 trang, kiến nghị 1 trang. Có 44 bảng, 12 biểu đồ, 5 hình, 168 tài liệu tham khảo. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý 1.1.1 Giải phẫu học: đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm có: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn. Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên. Hạch cạnh động mạch chủ có nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc. Hạch chậu ngoài có thể bị di căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu. 1.1.2 Giải phẫu bệnh: 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm. 1.1.3 Chẩn đoán 2 Hỏi bệnh và khám thực thể Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan, CEA, nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết, Xquang khung đại tràng có cản quang, siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, CT ngực, bụng chậu. Cân nhắc chụp MRI vùng chậu. 1.1.4 Xếp hạng: hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng trong hơn 50 năm qua. Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi. 1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán 1.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng: giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. Các yếu tố khác: tổng số hạch, độ mô học, giai đoạn bệnh, CEA, tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu, xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh… 1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũng như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu trình tế bào. Những yếu tố mới như: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K- ras, gen DCC 1.3 Điều trị 1.3.1 Phẫu trị: phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để điều trị khỏi carcinôm đại tràng. 1.3.2. Hóa trị 1.3.2.1 Chỉ định hoá trị hỗ trợ: với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóa trị hỗ trợ 6 tháng. Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặc FLOX, CapeOx; hoặc capecitabine đơn trị, 5-FU- Leucovorin ở nhóm không thích hợp dùng oxaliplatin. 1.3.2.2 Thời điểm hoá trị hỗ trợ: chưa có sự đồng thuận nào về thời gian tối ưu để bắt đầu hoá trị hỗ trợ. Các nghiên cứu bắt đầu hoá trị hỗ trợ trong vòng 8 tuần sau phẫu thuật. 1.3.2.3 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ: . Hóa trị hỗ trợ có 5-FU: 5-FU và Leucovorin tạo thành phức hợp tam nguyên bền vững với thymidylate synthetase, kéo dài việc ức chế men này. . Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin: FOLFOX Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị hỗ trợ FOLFOX so với 5-FU - Leucovorin. Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU -Leucovorin có sống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX (66,4%) (p=0,005). 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX có độc tính thần kinh ngoại biên, đa số các trường hợp phục hồi dần. FOLFOX được khuyến cáo điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III. FLOX Nghiên cứu NSAPB C-07 đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoá trị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III. Tỉ lệ sống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5FU - Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005). Độc tính thần kinh độ 3, tiêu chảy và mất nước ở nhóm FLOX cao hơn so với 5-FU - Leucovorin (p=0,003). . Hóa trị Fluoropyrimidine uống: có 2 thuốc thuộc nhóm Fluoropyrimidine uống: capecitabine và UFT, cung cấp thêm chọn lựa điều trị và thuận tiện hơn. Capecitabine đơn chất điều trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III ít nhất tương đương về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin; HR 0,87 (CI 95% 0,75- 1,00, p<0,001) và 0,84 (CI 95% 0,69-1,01; p=0,07). Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với capecitabine kết hợp oxaliplatin (CapeOx) có sống còn không bệnh 3 năm tăng so với 5-FU - Leucovorin (66,5% so với 70,9%). 1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin 3 Độc tính thần kinh cấp tính thoáng qua : độc tính này bắt đầu trong hoặc nhiều giờ sau truyền, trầm trọng hơn khi tiếp xúc với lạnh. Có thể dị cảm và/hoặc loạn cảm vùng đầu chi hoặc quanh miệng. 1-2% bệnh nhân có loạn cảm vùng hầu họng thanh quản thoáng qua do lạnh, khó thở. Độc tính thần kinh cảm giác tích lũy, mãn tính: 10-15% bệnh nhân sau liều oxaliplatin tích lũy 780-850 mg/m 2 có độc tính thần kinh cảm giác tích lũy, gây giới hạn liều. Đa số bệnh nhân khi chấm dứt điều trị sau 6-12 tháng có thể phục hồi từ độc tính thần kinh độ 3 đến độ 1 hoặc ít hơn. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: Loạt ca tiền cứu không đối chứng. 2.2 Đối tượng nghiên cứu: 2.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận Tất cả các bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III (theo TNM AJCC 6 2002) sau phẫu trị tận gốc được nhập viện điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM từ 01/01/2008 đến tháng 31/12/2010 với giải phẫu bệnh là carcinôm tuyến. Tuổi ≥ 18 Chỉ số tổng trạng KPS ≥ 70. Chưa hoá trị và xạ trị trước đó. Dự trữ tuỷ và chức năng gan, thận đầy đủ. Không có bệnh lý đi kèm nặng. Đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không thuộc tiêu chuẩn thu nhận, đã được hoá trị tại các cơ sở y tế trước đó. 2.3 Phương pháp nghiên cứu Căn cứ vào y văn cho thấy tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm của giai đoạn III hóa trị hỗ trợ FOLFOX là 66%, sai số chuẩn 7,5%, α= 0,05, 96,1 2/1 = − Z α →n = 153. Thực tế có 156 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận bệnh được đưa vào nghiên cứu. 2.4 Các bước thực hiện nghiên cứu: - Lập biểu mẫu ghi nhận. - Chọn lựa bệnh nhân theo tiêu chuẩn nhận bệnh. - Giải thích cho bệnh nhân và hội chẩn khoa. - Đánh giá trước khi hoá trị hỗ trợ: đánh giá giai đoạn theo TNM . Khám lâm sàng, đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo KPS. . Cận lâm sàng: các xét nghiệm thường quy gồm: công thức máu, chức năng gan thận: urê, creatinin/máu, SGOT (AST), SGPT (ALT), đường huyết, siêu âm bụng, cổ, Xquang phổi, điện tim, siêu âm tim (nếu bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc ≥ 65 tuổi), tổng phân tích nước tiểu . Trước mỗi chu kỳ hoá trị, đánh giá lại công thức máu, chức năng gan thận. - Tiến hành hóa trị theo phác đồ FOLFOX4: Leucovorin 200 mg/m 2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ 5-FU 400 mg/m 2 tiêm tĩnh mạch nhanh ngày 1- 2 5-FU 600 mg/m 2 truyền tĩnh mạch trong 22 giờ Oxaliplatin 85 mg/m 2 truyền tĩnh mạch 2 giờ ngày 1 Chu kỳ 2 tuần × 12 chu kỳ 4 5FU được truyền liên tục bằng bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm hoặc ngoại vi. - Tạm dừng hóa trị khi: . KPS < 70 . Dự trữ tủy xương không đầy đủ: bạch cầu hạt ≤ 1,5 × 10 9 /lít, tiểu cầu ≤ 100 × 10 9 /lít, Hb ≤ 9 g/dL . AST hoặc ALT ≥ 2,5 lần mức giới hạn trên của bình thường. . Creatinin huyết thanh > 1,5 lần so với mức giới hạn trên của bình thường hoặc độ thanh thải creatinin ≤ 50 ml/phút tính theo công thức Crockroft – Gault. - Ngưng Oxaliplatin khi: loạn cảm, dị cảm đau kéo dài gây mất chức năng hoặc quá mẫn nặng với oxaliplatin. - Loại trừ khỏi nghiên cứu: khi bệnh nhân tự rút khỏi nghiên cứu, độc tính độ 4 kéo dài, không hồi phục. - Theo dõi: Những bệnh nhân đã ngưng hóa trị tiếp tục được theo dõi tại khoa khám bệnh và được liên lạc thường xuyên ghi nhận những biến cố. Chẩn đoán tái phát dựa vào xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, tế bào học hoặc sinh thiết nếu cần. 2.5 Các biến số nghiên cứu: . Biến số nền: tuổi, giới, KPS . Biến số độc lập: tình huống nhập viện, xếp hạng T, dạng bướu, số hạch khảo sát, xếp hạng N, vị trí hạch, độ mô học, CEA, thời gian từ phẫu trị-hoá trị, hoá trị đủ 12 chu kỳ. . Biến số phụ thuộc: - Kết quả: thời gian sống còn không bệnh, thời gian sống còn toàn bộ. - Độc tính: thần kinh, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt có sốt, giảm tiểu cầu, dị ứng. 2.6 Xử lý số liệu: Thời điểm kết thúc theo dõi là ngày 31/07/2013 hoặc vào thời điểm bệnh nhân tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Dùng phần mềm SPSS 17.0 để xử lý số liệu. Biến số thay đổi theo thời gian tính bằng phương pháp Kaplan-Meier. Mối tương quan giữa các biến số được kiểm định bằng phép kiểm log-rank. Các biến số có liên quan đến kết quả sẽ được đưa vào phân tích đa biến với phương pháp hồi quy Cox. Các phép kiểm chọn p < 0,05 có ý nghĩa thống kê, độ tin cậy 95% (các giá trị p đều là 2 phía) Chương 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát: . Một số đặc điểm dịch tể học của nhóm nghiên cứu: - Tuổi: trung bình 52 tuổi, trung vị 52 tuổi, khoảng tuổi 22-74. Nhóm tuổi < 65 là 140 (89,7%), ≥ 65: 16 (10,3%). - Giới: nam: 86 (55,1%), nữ: 70 (44,9%). . Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: - KPS 70: 2 (1,3%), 80-100: 154 (98,7%) - Biến chứng nhập viện: không: 122 (78,2), có: 34 (21,8%). - Độ xâm lấn: T3: 65 (41,7%), T4: 91 (58,3). - Hạch di căn : N1: 120 (76,9%), N2: 36 (23,1%). - Vị trí bướu: ĐT P: 44 (28,3%), ĐT T: 34 (21,8%), ĐT sigma: 72 (46,2%), ĐT ngang: 6 (3,8%). - CEA trước PT < 5 ng/ml: 118 (75,6%), ≥ 5 ng/ml: 38 (24,4%). - Độ mô học: 1: 29 (18,6%), 2: 81 (51,9%), 3: 46 (29,5%). . Phẫu trị: 5 - Tình huống phẫu trị: chương trình 126: (80,8%), cấp cứu: 30 (19,2%). - Số hạch khảo sát: 1-4 hạch: 88 (56,4%), > 4 hạch: 68 (43,6%). . Hoá trị: Thời gian từ khi phẫu trị đến khi hoá trị hỗ trợ: 55% chờ 4-8 tuần, 30% < 4 tuần; 15%> 8 tuần. - Số chu kỳ: 88,5% hoá trị hỗ trợ đủ 12 chu kỳ. . Theo dõi: tỉ lệ theo dõi là 97,4%. Kết thúc nghiên cứu có 136 trường hợp còn sống không bệnh (87,2%), 4 trường hợp tái phát và/hoặc di căn còn sống (2,5%), 16 trường hợp tử vong (10,3%). . Tái phát và/hoặc di căn: Bảng 3.7: Vị trí di căn Vị trí di căn Số trường hợp (%) Có 11 (7,1) Gan Không 145 (92,9) Có 6 (3,8) Phổi Không 150 (96,2) Có 1 (0,6) Hạch trên đòn Không 155 (99,4) Có 2 (1,3) Khác * Không 154 (98,7) * Vị trí di căn khác: ≥ 2 vị trí, buồng trứng, carcinomatosis ổ bụng. Tỉ lệ tái phát/di căn: 26,9%. Trung vị thời gian tái phát/di căn: 43 (tháng). Vị trí di căn: gan 11,6%, phổi 7%, hạch trên đòn 1,2%, khác 2,3%. 3.2 Đánh giá kết quả hoá trị hỗ trợ: 3.2.1 Sống còn không bệnh: - Sống còn không bệnh trung bình: 58 (tháng), CI 95%: 55,5-60,5 (tháng). Xác suất sống còn không bệnh 5 năm: 81,6% Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 81,6 % 6 3.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát: - Sống còn toàn bộ trung bình 60,3 (tháng), CI 95%: 58,5-61,9 (tháng). Xác suất sống còn toàn bộ 5 năm 85,3%. 3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ Bảng 3.11 Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ FOLFOX4 (%) Độc tính Tất cả Độ 3 Độ 4 ↓ Hồng cầu 75,6 0,7 0,1 ↓ Bạch cầu có sốt hoặc nhiễm trùng 1,8 1,4 0,4 ↓ Tiểu cầu 77,4 1,5 0,2 Buồn nôn, nôn 73,7 4,8 0,3 Phản ứng quá mẫn 10,3 0 0 Thần kinh ngoại biên tích luỹ 92,8 17,7 0 Độc tính gan 31,5 1,4 0,6 Tiêu chảy 23,6 3,1 0,5 Độc tính giảm bạch cầu có sốt hoặc nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, buồn nôn, nôn, phản ứng quá mẫn, độc tính thần kinh ngoại biên tích luỹ độ 3,4 có tỉ lệ cao. Có 90% độc tính giảm tiểu cầu xảy ra vào chu kỳ 7-8. Trung vị thời gian kéo dài độc tính là 5 ngày. * Độc tính thần kinh cảm giác Bảng 3.12 Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ Trong điều trị (n=156) Sau 1 tháng theo dõi (n=145) Sau 6 tháng theo dõi (n=130) Sau 12 tháng theo dõi (n=124) Sau 18 tháng theo dõi (n=118) Độ Số bệnh nhân (%) Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 85,3% 7 0 11 (7,2) 51 (35,5) 78 (60) 88 (71) 91 (77,1) 1 70 (45,1) 57 (39,1) 36 (27,9) 29 (23,1) 22 (18,8) 2 47 (30) 23 (15,6) 9 (6,9) 5 (4,3) 4 (3,1) 3 28 (17,7) 14 (9,8) 7 (5,2) 2 (1,6) 1 (1) • Độc tính theo tuổi: Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi Tỉ lệ độc tính < 65 tuổi n=140 ≥ 65 tuổi n=16 Tình trạng bệnh nhân và các độc tính n % n % Bệnh nhân có độc tính 126 90,1 15 93,7 Bệnh nhân có độc tính độ 3-4 65 46,4 13* 81,3 Bệnh nhân có độc tính độ 4 7 5,0 2* 12,5 Tiêu chảy 11 7,8 2* 12,5 Buồn nôn 9 6,4 1 6,3 Nôn ói 7 5,0 1 6,3 Mất nước 2 1,4 1* 6,3 Viêm miệng 1 0,7 1 6,3 Giảm bạch cầu 11 7,8 2* 12,5 Giảm bạch cầu có sốt 3 2,1 1* 6,3 Độc tính thần kinh cảm giác 17 12,1 2 12,5 Rối loạn tim mạch 2 1,4 1 6,3 Thuyên tắc mạch máu 2 1,4 1 6,3 * p<0,05 3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với các yếu tố tiên lượng: . Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học: - Tuổi: xác suất sống còn không bệnh 5 năm nhóm ≥ 65 thấp hơn < 65 tuổi (70,3% sv 82,8%, p=0,807). Sống còn toàn bộ 5 năm nhóm ≥ 65 cao hơn < 65 tuổi (85,7 sv 85,7%, p= 0,346) - Giới: xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nữ thấp hơn nam (76,4 sv 89,1, p=0,271). Sống còn toàn bộ 5 năm ở nữ cao hơn nam (86,4 sv 84,1%, p=0,671). . Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng: - Tình huống nhập viện: nhóm không biến chứng có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn có biến chứng (91 sv 72,5%, p=,008; 84,9 sv 70,1%, p=0,003). - KPS: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm KPS 70 thấp hơn KPS 80-100 (50 sv 82,9%, p<0,001; 50 sv 86,7%, p=0,049). - Xếp hạng T: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm T3 cao hơn T4 (78,2 sv 84,9%, p=0,288; 85,9 sv 84,9, p=0,466) - Dạng bướu: sống còn không bệnh nhóm bướu chồi sùi cao hơn dạng loét thâm nhiễm (87,3 sv 75,6%, p=0,793), nhóm bướu chồi sùi có sống còn toàn bộ thấp hơn dạng loét thâm nhiễm (84,2 sv 86,7%, p=0,646). - Số hạch khảo sát: nhóm khảo sát < 10 hạch có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ thấp hơn > 10 hạch (53,6 sv 84,1%, p=0,001; 68,1 sv 88,3%, p=0,003). 8 - Xếp hạng N: nhóm N1 có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn so với N2 (91,7 sv 64%, p=0,001; 89,1 sv 75,5%, p=0,03). - Vị trí hạch: nhóm hạch ngoại vi có sống còn không bệnh cao hơn nhóm gốc mạch máu (86,8 sv 74,1%, p=0,618). Sống còn toàn bộ nhóm gốc mạch máu cao hơn nhóm ngoại vi (85,4 sv 85,3%, p=0,962). . Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học: - CEA: nhóm ≤ 5 ng/ml có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn nhóm >5 ng/ml (90,8 sv 72,1%, p=0,05; 86,8 sv 79,8%, p=0,187). - Độ mô học: sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ nhóm độ mô học 1-2 cao hơn độ 3 (88,1 sv 72,1%, p=0,001, 90,4 sv 75,8%, p=0,035). - Thời gian từ phẫu trị-hoá trị: nhóm có thời gian chờ > 8 tuần có sống còn toàn bộ thấp nhất (66,7%, p=0,103). . Phân tích hồi quy đa biến Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn không bệnh Bảng 3.26: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn không bệnh Biến số HR CI 95% p Độ mô học 6,535 2,051 - 20,821 0,001 Số hạch khảo sát 7,612 1,678 - 34,539 0,009 CEA trước phẫu trị 5,254 0,17 - 8,39 0,015 Tình huống nhập viện 1,441 0,519 - 4,001 0,483 Xếp hạng N 1,782 0,564 - 5,631 0,325 Độ mô học, CEA, số hạch khảo sát là yếu tố tiên lượng độc lập. Bảng 3.27 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn bộ Biến số HR CI p KPS 0,427 0,042 - 4,67 0,473 Tình huống nhập viện 1,947 0,518 - 7,312 0,324 Độ mô học 2,128 0,568 - 7,972 0,262 Số hạch khảo sát 2,500 0,505 - 12,389 0,262 Xếp hạng N 3,363 1,832 - 13,597 0,04 Thời gian chờ hoá trị 2,136 0,589 - 7,744 0,248 Xếp hạng N là yếu tố tiên lượng độc lập. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM KHẢO SÁT Nhóm nghiên cứu chúng tôi thấy chỉ số thể trạng tốt hơn và < 65 tuổi cao hơn. Điều này được lý giải rằng có lẽ do phác đồ FOLFOX4 có độc tính cao hơn nên khi hội chần ít được sử dụng trên nhóm bệnh nhân lớn tuổi và có chỉ số thể trạng thấp. ĐIỀU TRỊ Phẫu trị: đa số các trường hợp chỉ khảo sát 1 - 3 hạch. Từ năm 2005, Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ đồng thuận đề nghị khảo sát ít nhất 12 hạch, nếu không lấy đủ hạch là yếu tố nguy cơ cao và nên xem xét điều trị hỗ trợ nhất là ở giai đoạn II. 9 Hóa trị: có 55% trường hợp được hóa trị hỗ trợ trong thời gian từ 4 - 8 tuần sau phẫu thuật. Người ta cho rằng khoảng thời gian từ lúc phẫu trị đến khi hóa trị hỗ trợ quá lâu có thể tạo cơ hội cho những vi di căn phát triển. THEO DÕI Thời gian theo dõi trung bình: 44,8. Trung vị thời gian theo dõi: 44 và 45 tháng, có thể so sánh được với nghiên cứu MOSAIC, và nghiên cứu NO 16968 (55 tháng). Tỉ lệ tái phát là 26,9%. Di căn gan chiếm tỉ lệ cao. Điều này có thể giải thích do hệ thống dẫn lưu mạch máu từ tĩnh mạch cửa đến gan nên tỉ lệ di căn gan chiếm ưu thế. Theo Midgley, di căn xa chủ yếu đến gan, sau đó đến phổi. Bảng 4.1 Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác Nghiên cứu Tỉ lệ tái phát (%) Midgley MOSAIC NSAPB C-07 Phạm Hùng Cường Nghiên cứu này 37,5 21,1-26,1 31,3-37,5 34,1 26,9 26,5% các trường hợp có tái phát. Tỉ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của Midgley (37,5%/1342 bệnh nhân), NSABP C-07, có thể do cỡ mẫu của chúng tôi thấp hơn; tương tự nghiên cứu MOSAIC. Trung vị thời gian tái phát là 22,6 tháng. Theo Midgley, 80% tái phát xảy ra trong 3 năm đầu sau điều trị. 4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HOÁ TRỊ HỖ TRỢ SỐNG CÒN KHÔNG BỆNH Bảng 4.2 Sống còn không bệnh 5 năm so với nghiên cứu khác Sống còn không bệnh 5 năm (%) Nghiên cứu Nhóm có oxaliplatin MOSAIC (1123 bn) NSABP C-07 (2407 bn) NO 16968 (944 bn) Nghiên cứu này 73,3 66,1 67,8 81,6 Xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm có oxaliplatin trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác, có thể do quần thể lựa chọn sử dụng phác đồ này không ngẫu nhiên nên có các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tốt hơn. SỐNG CÒN TOÀN BỘ Bảng 4.3 Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác Sống còn toàn bộ 5 năm (%) Nghiên cứu Nhóm có oxaliplatin MOSAIC (1123 bệnh nhân) NSABP C-07 (2407 bệnh nhân) NO 16968 (944 bệnh nhân) Nghiên cứu này 81,3 80,3 77,6 85,3 Trong nhóm có oxaliplatin, xác suất sống còn toàn bộ 5 năm cao hơn các nghiên cứu khác; có thể do không được phân bố ngẫu nhiên như đã nêu trên. MỘT SỐ ĐỘC TÍNH TRONG HÓA TRỊ HỖ TRỢ 10 Độc tính huyết học: tỉ lệ giảm bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn những nghiên cứu MOSAIC (40,6%), NSABP C-07 (2,2%), NO 16968 (9%); có thể do số lượng bệnh nhân của chúng tôi thấp hơn và > 90% bệnh nhân được hóa trị hỗ trợ có KPS từ 80 trở lên. Ngoài ra, có thể do chúng tôi chưa thực hiện xét nghiệm công thức máu vào thời điểm giảm bạch cầu thấp nhất. Độc tính tiêu hóa: tỉ lệ tiêu chảy độ 3, 4 trong nghiên cứu này là 3,6%, thấp hơn so với các nghiên cứu MOSAIC (10,8%), NSABP C-07 (38%), có thể do số bệnh nhân trong nghiên cứu này thấp hơn. Theo tác giả Wolmark, tiêu chảy thường gặp hơn khi sử dụng phác đồ có Leucovorin liều cao. Tỉ lệ bệnh nhân bị nôn ói do hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu MOSAIC (1,4%). Việc xử trí chủ yếu là bù nước, điện giải và dùng thuốc chống nôn. Tỉ lệ dị ứng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 12,7%, cao hơn nghiên cứu MOSAIC (0,2%). Điều này có thể do cơ địa bệnh nhân. Độc tính thần kinh: tỉ lệ độc tính thần kinh ngoại biên trong nghiên cứu của chúng tôi là 17%, tương tự nghiên cứu MOSAIC (12,4%) và cao hơn 2 nghiên cứu NSABP C-07 (8,4%), NO 16968 (11%). Trong nghiên cứu C-07, liều tích luỹ của oxaliplatin thấp hơn trong nghiên cứu MOSAIC (9 chu kỳ liều 85 mg/m 2 so với 12 chu kỳ 85 mg/m 2 ). Tuy nhiên sau 18 tháng theo dõi, chỉ còn 1% có độc tính thần kinh độ 3. Điều này chứng tỏ độc tính thần kinh do oxaliplatin có thể hồi phục. Ảnh hưởng độc tính Không có ca nào tử vong do độc tính huyết học. 27,7% bệnh nhân bị trì hoãn hóa trị do giảm tế bào máu, tăng men gan. Nhìn chung việc sử dụng phác đồ FOLFOX khi hóa trị hỗ trợ trong ung thư đại tràng tương đối an toàn cho bệnh nhân; các độc tính đều có thể kiểm soát được. 4.3 TƯƠNG QUAN GIỮA SỐNG CÒN KHÔNG BỆNH VÀ SỐNG CÒN TOÀN BỘ VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG Sống còn không bệnh sống và còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học ● Tuổi: xác suất sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 5 năm ở nhóm tuổi > 65 không khác biệt tuổi ≤ 65. Một số tác giả khác cho rằng lợi ích của hóa trị trên bệnh nhân lớn tuổi tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi, tuy nhiên phải cân nhắc về bệnh lý đi kèm, nguy cơ tái phát và hy vọng sống thêm. ● Giới: xác suất sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 5 năm không khác biệt giữa nam và nữ, phù hợp với Compton và nghiên cứu NO 16968. Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng . Xác suất sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm không có biến chứng lúc nhập viện (84,9%) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có biến chứng lúc nhập viện (70,1%), xác xuất sống còn toàn bộ 5 năm ở nhóm không có biến chứng lúc nhập viện (91,0%) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có biến chứng lúc nhập viện (72,5%). Theo y văn, những trường hợp có triệu chứng tắc nghẽn ruột, xuất huyết tiêu hóa có tiên lượng xấu hơn. Theo nghiên cứu của Lee, tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm ở nhóm có biến chứng lúc nhập viện là 52,8%. Nghiên cứu của Nguyễn Quang Thái, tỉ lệ sống 5 năm ở nhóm mổ cấp cứu là 8,97% và nhóm được mổ chương trình là 48,63%. . Chỉ số KPS: xác suất sống còn không bệnh ở nhóm có chỉ số thể trạng cao (80-100) là 82,9%, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm KPS 70 (50%). Xác suất sống còn toàn bộ ở nhóm có chỉ số thể trạng cao (80-100) là 86,7%, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm KPS 70 (50%). Những bệnh nhân có thể trạng kém thường dung nạp hóa trị kém, đưa đến việc kéo dài thời gian điều trị và ảnh hưởng đến kết quả sống còn. Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học ● Xếp hạng T: [...]... 5 năm c a nhóm hóa tr h tr phác - Xác su t s ng còn toàn b 5 năm c a nhóm hóa tr h tr phác - S d ng phác tính FOLFOX4 trong hóa tr h tr carcinôm FOLFOX4 là 81,6% FOLFOX4 là 85,3% i tràng tương i an toàn cho b nh nhân; các c 3, 4 v huy t h c (gi m h ng c u 0,8%, gi m b ch c u h t có s t 1,8%, gi m ti u c u 1,7%), tiêu hóa (bu n nôn, nôn 5,1%) không áng k và có th ki m soát ư c h i ph c và ch còn 1% b... không b nh X p mô h c, hóa tr h tr 12 chu kỳ là y u t tiên lư ng ph TÀI Do i u ki n h n ch v kinh phí, chúng tôi không th so sánh ng u nhiên 2 nhóm FOLFOX4 và LV5FU2 k t qu t ư c thuy t ph c hơn 13 K T LU N Qua kh o sát 156 b nh nhân carcinôm i tràng giai o n III t i B nh vi n Ung Bư u TP HCM t 1/1/2008 – 31/12/2010 chúng tôi rút ra m t s k t lu n sau: 1 K t qu c a hoá tr h tr phác FOLFOX: - Xác su... u qu c a hóa tr h tr carcinôm i tràng giai o n III, chúng tôi có các ki n ngh sau: * FOLFOX4 t t hơn h n so v i LV5FU2: N u có i u ki n kinh t Th tr ng t t, không có b nh lý i kèm n ng →nên s d ng phác FOLFOX hoá tr h tr * Các bác sĩ nên cân nh c; gi i thích rõ và khuy n khích b nh nhân l n tu i có ch các b nh lý i kèm n ng tuân th i u tr tăng thêm l i ích s ng còn nh hóa tr và không có ... Ahmed và c ng s , xác xu t không b nh 5 nhóm hóa tr h tr trong th i gian 56 ngày sau ph u thu t là 57,1% Không có nghiên c u i n hình b t ● Tình tr ng hóa tr b t u hóa tr h tr Các u hóa tr h tr trong vòng 8 tu n sau ph u thu t 12 chu kỳ: chưa có s khác bi t có ý nghĩa v s ng còn không b nh và s... nh và s ng còn toàn b 5 năm 2 nhóm 1 – 2 và 3 trong nghiên c u c a chúng tôi cao hơn so v i tác gi Sharlene có th do s lư ng b nh nhân trong nghiên c u c a chúng tôi th p hơn Theo Gill, hóa tr h tr c i thi n s ng còn toàn b S ng còn không b nh theo các nhóm có 1-2 cao hơn 3 c i m c a hóa tr h tr ● Th i gian t ph u tr - hóa tr : xác su t s ng còn không b nh th p nh t n lúc b t năm u hóa tr > 8 tu n và. .. và s ng còn toàn b gi a 2 nhóm hóa tr h tr và không 12 chu kỳ Theo tác gi Ahmed, xác su t s ng không b nh 5 năm nhóm hóa tr h tr so v i nhóm hóa tr h tr không năm nhóm có th i gian t khi ph u thu t nhóm hóa tr h tr chu kỳ là 56,7%, cao hơn có ý nghĩa chu kỳ (42,1%) (p 4 h ch Trong nghiên c u MOSAIC, xác su t s ng còn không b nh 5 năm nhóm N2 ch còn 11,2% Nghiên c u NO 16968, có s khác bi t có ý nghĩa v s ng còn không b nh gi a 2 nhóm di căn ≤ 3 h ch và> 3 h ch (p 3 h ch (p