ĐặT VấN Đề Paraquat là từ viết tắt của Paraquaternary - bipyridyl, là thuốc diệt cỏ có công thức 1 - 1 dimethyl, 4 - 4 bipyridyl. Được tổng hợp đầu tiên năm 1932 do Mychaelis và được ông đặt tên methyl viologen bởi vì là chất có thể khử thành gốc tự do bền có màu tím hay xanh dương, được sử dụng nh một chất chỉ thị màu dùng cho phản ứng oxy khử. Năm 1955, người ta phát hiện ra đặc tính diệt cỏ do có khả năng gián đoạn chu trình quang hợp tạo diệp lục tố, đây là một cation tan trong nước, nhanh chóng bị bất hoạt và huỷ hoại trong đất. Paraquat được phổ biến ra thị trường và từ năm 1962 được sử dụng rộng rãi, vì paraquat là một trong nhóm hoá chất diệt cỏ có nhiều ưu điểm nh: hiệu quả, rẻ tiền, được phân huỷ nhanh trong đất… Tuy nhiên nếu bị ngộ độc paraquat qua đường tiêu hoá thì rất nguy kịch và tỷ lệ tử vong rất cao. Điều này hiện nay cũng là một vấn đề hết sức bức xúc ở các nước đã phát triển cũng nh ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam chóng ta. Trường hợp đầu tiên tử vong do ngộ độc Paraquat được báo cáo năm 1966, sau đó số ca tử vong tăng nhiều qua các báo cáo, 60 trường hợp tử vong một năm tại Pháp, và tại Nhật khoảng 1000 trường hợp mỗi năm. Tỉ lệ tử vong theo các tác giả là 70 - 80% [17], [18]. Ở Việt Nam: Tại Trung tâm chống độc (TTCĐ) bệnh viện Bạch Mai theo nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Xuân, Nguyễn Thị Dụ (2007) ngộ độc paraquat có tỷ lệ tử vong là 72,5% [20]. Ở một số tỉnh phía nam theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà bệnh viện Chợ Rẫy tỷ lệ tử vong do ngộ độc paraquat là 85% [8]. Ở Bệnh viện tỉnh Bến Tre theo báo cáo của tác giả Lê Mộng Toàn về tình hình ngộ độc hoá chất tại Bệnh viện tỉnh trong 2 năm 2004 - 2005, ngộ độc do Paraquat có 7 bệnh nhân và cả 7 bệnh nhân này đều tử vong [12]. Hiện nay với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều trường hợp ngộ 1 độc paraquat được cứu sống, lọc máu hấp phụ và dùng các thuốc chống oxy hoá đang được quan tâm. Với mong muốn tìm ra các đặc điểm về lâm sàng cũng như cận lâm sàng của các trường hợp ngộ độc paraquat nhằm định hướng cho việc điều trị có hiệu quả hơn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc paraquat. 2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai. 2 Chương 1 TổNG QUAN 1.1. Khái niệm hóa chất bảo vệ thực vật và hoá chất diệt cỏ 1.1.1. Hóa chất bảo vệ thực vật ( pesticide). - Hóa chất bảo vệ thực vật là những hợp chất nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp dùng để phòng và trừ sâu bệnh (insecticide), cỏ dại (herbicide), diệt chuột (rodenticide),trừ nấm mốc (fungicide) gây hại cây trồng và nông sản. Hóa chất bảo vệ thực vật gồm nhiều nhóm khác nhau, gọi theo nhóm sinh vật hại, như hóa chất trừ sâu dùng để trừ sâu, trừ bệnh, nh nâu rầy, dạ ôn… [2], [9], [14]. - HCBVTV nhiều khi còn được gọi là hóa chất trừ dịch hại và khái niệm nầy bao gồm cả hóa chất trừ các loài ve, bọ chét, rệp hại vật nuôi và hóa chất trừ côn trùng y tế, hóa chất làm rụng lá cây, hóa chất điều hòa sinh trưởng cây trồng [9]. 1.1.2. Hoá chất diệt cỏ Theo quyết định số 59/2006/QĐ - BNN và PTNT ngày 02 tháng 08 năm 2006 của Bộ trưởng Bộ Nông nghiệp và PTNT - các loại hoá chất bảo vệ thực vật được đăng ký bổ sung vào danh mục hoá chất BVTV được phép sử dụng ở Việt Nam thì danh sách hoá chất diệt cỏ được phép lưu hành tại Việt Nam hơn 40 loại gồm: paraquat, Acetochlor, glyphosate IRA Salt, Pyrazosulfuron Ethy, Piuron, glyprosate ammonium, Butachlor, 2, 4D, Metolachlor… Hóa chất diệt cỏ (herbicides) thường sử dụng ở nước ta và gây ra ngộ độc chết người là paraquat và diquat. Paraquat là hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ biến nhất và đang được tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới. Paraquat là loại hoá chất 3 trừ cỏ có tác dụng tiếp xúc rất nhanh và bị bất hoạt ngay khi chạm đất, không để lại tác dụng độc hại nào trong đất. Việc sử dụng thường xuyên không gây tác động nguy hại gì cho đời sống hoang dại và môi trường cũng như không hề gây hại gì cho sức khỏe người đi phun. Paraquat với công dụng diệt cỏ cho nhiều loại cây trồng khác nhau, đã giúp tăng năng suất và sản lượng nông nghiệp ở các nước đã phát triển cũng như ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên, nếu bị ngộ độc do vô ý uống nhầm paraquat, hay bị đầu độc thì dẫn đến tử vong rất cao. Thông qua việc giảm chi phí công lao động trong canh tác đồng thời ngăn ngừa sự sói mòn đất và giúp duy trì độ Èm của đất. Paraquat đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc canh tác mà không cần làm đất, tiết kiệm được thời gian và chi phí công lao động. 1.2. Các nguy cơ gây ngộ độc hóa chất diệt cỏ. * Hóa chất diệt cỏ luôn chiếm số lượng chủ yếu trong số các HCBVTV và phần lớn là các hóa chất có độc tính cao. Trong nhiều năm qua paraquat đã chiếm một phần lớn trong số các mặt hàng hóa chất nông nghiệp bán ra nhiều nhất của hãng Zeneca (24% vào năm 1987) với sản phẩm chủ yếu là Gramoxon, paraquat ở dạng dung dịch 20%, đóng chai nhựa 100ml, và hiện nay vẫn là một sản phẩm chính trong danh mục vốn đầu tư hóa chất nông nghiệp của hãng. * Nhiều vùng nông thôn trình độ dân trí thấp, nhiều nơi còn thiếu các phương tiện thông tin đại chúng hoặc hoạt động tuyên truyền chưa hiệu quả đến người dân về HCBVTV. * Phần lớn người nông dân không xử dụng trang bị hoặc thiếu các trang thiết bị an toàn lao động khi xử dụng hóa chất, không biết về các tác hại của HCBVTV với cơ thể người. 4 1.3. Tình hình ngộ độc các hóa chất bảo vệ thực vật. 1.3.1. Trên thế giới. Tại Mỹ, trung tâm chống độc đã nhận được 97.677 cuộc điện thoại gọi đến để tư vấn về ngộ độc hóa chất bảo vệ thực vật (chiếm 4.1% tổng số các cuộc gọi điện thoại đến trung tâm) và đứng hàng thứ 9 trong số các nhóm độc chất được tư vấn trong năm 2003 [28]. Tại Trung Quốc, hàng năm có khoảng 600.000 tấn HCBVTV được xử dụng (loại có đăng ký ). Từ năm 1992 đến 1995, có 214.094 ca ngộ độc HCBVTV và 22.545 ca tử vong. Trong đó, ngộ độc trong khi xử dụng HCBVTV chiếm 25% và tỷ lệ tử vong dưới 1%, ngộ độc do cố ý hoặc ăn uống nhầm chiếm 75% và tử vong khoảng 10% [46]. Tại Nhật Bản hàng năm có hơn 1000 người chết do uống paraquat, điều này đã dẫn đến việc chính phủ nước này năm 1986 cấm sử dụng paraquat ở nồng độ 20% [17], [18], [21]. Tại Malaysia, một báo cáo trong 10 năm có 700 cas ngộ độc, 73% do tự tử, còn lại là tai nạn nghề nghiệp, uống Paraquat tử vong 60%. Tại Mỹ, hiệp hội các trung tâm chống độc của nước này thông báo 3 trường hợp tử vong do diquat và 29 trường hợp tử vong do paraquat từ năm 1983 đến 1998. Hầu hết các trường hợp ngộ độc đó đều do cố tình uống, chỉ một vài trường hợp ngộ độc do cố ý tiêm chích. Tại Pháp 60 trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat trong 1 năm [17], [18], [21]. Tại Ên Độ theo nghiên cứu trong vòng 5 năm (1998 - 2002) của tác giả Sandhu J.S có 17 bệnh nhân bị ngộ độc paraquat được điều trị khỏi là 7 bệnh nhân (41,2%), xin ra viện không theo ý kiến của y tế 4 BN (23,5%) và tử vong 6 bệnh nhân (35,3%) [60]. 5 1.3.2. Tại Việt Nam. Số liệu từ cuộc điều tra trên 39 bệnh viện trên toàn quốc từ năm 1996 đến 2000 của Bộ Y Tế: Bảng 1.1: Số bệnh nhân ngộ độc cấp và tử vong do thuốc BVTV 1996 1997 1998 1999 2000 Bệnh nhân 9524 10372 8110 8339 8916 Tử vong 273 335 305 252 244 Tỉ lệ % 2,68 3,23 3,76 3,02 2,74 Tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai, theo nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Xuân, Nguyễn Thị Dụ trong hơn 3 năm từ tháng 1/2004 đến tháng 1/2007 có 16 bệnh nhân ngộ độc paraquat tỷ lệ tử vong là (72,5%) do suy đa tạng [16]. Ở một số tỉnh phía Nam: theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà - Bệnh viện Chợ Rẫy. Phân tích tình hình ngộ độc ngộ độc paraquat được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 - 1997) cho thấy: số bệnh nhân ngộ độc paraquat ngày càng gia tăng. Trong 42 bệnh nhân được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy 3 năm qua thì 95% là do tự tử. Tỷ lệ tử vong là (85%). Tỉnh gửi bệnh nhân đến nhiều nhất là Đồng Nai (27 bệnh nhân), chiếm (62,8%), rồi tới Bà Rịa - Vũng Tàu, Bình Thuận, Tiền Giang, Lâm Đồng [8]. Theo nhóm nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa, Hoàng Trọng Kim bệnh viện Nhi đồng I - TP Hồ Chí Minh từ tháng 1/1997 đến tháng 3/2002 có 12 trẻ em bị ngộ độc paraquat. Tỷ lệ tử vong là 58,3% [10] Tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa còn báo cáo một trường hợp ngộ độc paraquat sơ sinh do mẹ tự tử [11]. 6 MỘT SỐ SẢN PHẨM THƯƠNG MẠI CỦA PARAQUAT TRÊN THỊ TRƯỜNG 7 1.4. Paraquat và Diquat Paraquat và diquat là các hợp chất bipyridylium (BHs), chất diệt cỏ qua tiếp xúc trực tiếp và không diệt riêng loại cỏ nào; hai hợp chất nầy trước tiên được các cơ quan chính phủ và ngành công nghiệp đưa vào xử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, nhằm diệt trừ cỏ dại. Vì paraquat là một thuốc diệt cỏ dùng không hạn chế, dưới hầu hết các dạng, để đáp ứng hầu hết các yêu cầu xử dụng ở Hoa Kỳ, thì chính việc xử dụng rộng rãi thuốc như vậy đã dẫn tới hậu quả là việc dùng thuốc không đúng cách,và gây ra các trường hợp ngộ độc ngẫu nhiên và cố ý. Paraquat và diquat là các hợp chất có độc tính rất cao, và việc chăm sóc các bệnh nhân bị ngộ độc bởi hai chất này yêu cầu người thầy thuốc phải có kỹ năng và kiến thức về các biện pháp điều trị thật đúng đắn. 1.4.1. Paraquat 1.4.1.1. Công thức hoá học Công thức cấu trúc: Công thức phân tử: C 12 H 14 N 2 Cl 2 Trọng lượng phân tử: 257,2 1.4.1.2. Dược động học Các dữ liệu về dược động học của paraquat trên người hiếm có, vì các nghiên cứu hệ thống về chất này là khó thực hiện ở người. Paraquat được hấp thụ kém ở đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột, chỉ có khoảng từ 1% đến 5% liều đã uống được hấp thụ vào trong cơ thể người, chuột cống và chó [20], 8 [31], [58]. Hầu hết lượng paraquat sau khi uống thì nhanh chóng tới ruột non, đặc biệt là khi được uống lúc đói (dạ dày rỗng). Nồng độ paraquat trong huyết tương đạt tới đỉnh điểm sau từ 0,5 đến 2 giê. Sau khi được hấp thụ ở đường tiêu hoá, paraquat sẽ được phân bố tới hầu hết các cơ quan của cơ thể. Nồng độ cao nhất đầu tiên thấy ở thận, và sau đó là phổi [31]. Thận là cơ quan chủ yếu giữ vai trò chính trong việc bài xuất paraquat ra khỏi cơ thể. Trong máu, paraquat không gắn kết với protein của huyết tương. Chất độc này được phân bố chủ yếu vào các cơ quan bao gồm phổi và cơ paraquat lại tái phân bố chậm vào dòng máu. Điều này, phần nào giải thích cho việc paraquat được bài xuất liên tục vào trong nước tiểu vào nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống chất độc này . Trong vòng 24 giờ đầu tiên sau khi uống, paraquat được bài xuất một cách đều đặn vào trong nước tiểu [47], [58], ngay cả ở những bệnh nhân xảy ra suy thận. Trước khi suy thận xảy ra, tốc độ thanh thải của thận đối với paraquat là lớn hơn, so với tốc độ thanh thải creatinin, vì có thêm sự chế tiết của các ống thận [58]. Cùng với chức năng thận bị suy giảm dần, thì tốc độ thanh thải paraquat của thận cũng giảm theo, vì vậy vào giai đoạn cuối thì thời gian bán huỷ trong huyết tương của paraquat đã tăng lên; điều này giải thích lý do tại sao vẫn có thể phát hiện thấy paraquat trong nước tiểu của bệnh nhân trong nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống [58]. Paraquat không chuyển hoá đáng kể, và được bài xuất ra ngoài cơ thể qua lọc ở tiểu cầu thận, và bởi chế tiết ở các ống thận [55]. Các ống thận chỉ tái hấp thu một lượng tối thiểu paraquat. Một số lượng paraquat đã được hấp thu lại được bài xuất qua mật vào đường tiêu hoá. Phân tử paraquat có đường kính tương đối nhỏ (0,702nm) và không gắn kết với protein của huyết tương. Paraquat tù do qua lọc ở tiểu cầu thận, và không bị chuyển hoá bởi thận hoặc bất kỳ cơ quan nào [25]. Trước khi suy 9 thận cấp khởi phát, thì tốc độ thanh thải paraquat vượt quá tốc độ lọc ở tiểu cầu thận, điều này cho phép nghĩ rằng, paraquat còn được bài xuất tích cực bởi một hệ thống chuyển tải ở trong các ống thận [25], [44]. 1.4.1.3. Độc chất học: * Hấp thu: - Tốc độ hấp thu của parquat và diquat giống nhau. ở đường tiêu hoá paraquat được hấp thu rất nhanh nhưng Ýt (5 - 10%). Hấp thu chủ yếu ở ruột non. Khi dạ dày ruột bị tổn thương lan rộng, số lượng chất độc được hấp thu sẽ tăng lên. Paraquat không gắn với protein huyết tương. Nồng độ đỉnh của paraquat trong huyết tương đạt được trong vòng 2 giê sau uống. - TiÕp xóc qua da, hấp thu vào cơ thể nói chung chỉ xảy ra khi tiếp xóc kéo dài hoặc da bị tổn thương. - Trong hoàn cảnh nghề nghiệp hoặc nông nghiệp, tiếp xúc với paraquat qua đường hô hấp không làm cho lượng paraquat được hấp thu đến mức đủ để gây nhiễm độc. Bởi vì kích thước các hạt chứa paraquat trong không khí lớn (hầu hết trên 5µm) làm cho paraquat không đi sâu được xuống đường hô hấp để cho hoạt động hấp thu xảy ra. - Người ta đã thông báo một trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat qua đường âm đạo. Mắt tiếp xúc với paraquat sẽ bị tổn thương nhưng nếu đơn thuần thì không đủ để gây nhiễm độc toàn thân. * Phân bố - Ngoài mật, paraquat phân bố nhanh chóng nhất tới phổi, thận, gan, và cơ. Thể tích phân bố của paraquat là 1,2 - 1,6L/kg. Cũng ngoài mật, diquat phân bố chủ yếu tới thận, và với số lượng Ýt hơn tới lách, phổi, gan và cơ. - Paraquat đạt được nồng độ cao hơn và tồn tại lâu hơn trong phổi, nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 50 lần. Sau 10 [...]... ngộ độc cấp hoá chất diệt cỏ paraquat, điều trị nội trú tại TTCĐ bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2004 đến tháng 8/ 2008 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 1 Có bằng chứng bệnh nhân uống paraquat Hỏi bệnh trực tiếp bệnh nhân nếu bệnh nhân còn tỉnh hoặc người nhà bệnh nhân về loại hoá chất bệnh nhân uống để có thể khẳng định bệnh nhân đã uống hoá chất diệt cỏ paraquat hoặc các chất có thành phần hoá học paraquat. .. bệnh án hồi cứu Khám và làm bệnh án bệnh nhân mới vào viện theo mẫu thống nhất Bệnh nhân nghiên cứu được thu thập thông tin về: a) Hành chính - Họ tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ - Lý do vào viện - Hoàn cảnh xảy ra ngộ độc (tự tử, nhầm lẫn, bị đầu độc) - Số lượng hoá chất diệt cỏ paraquat bệnh nhân đã uống - Triệu chứng xuất hiện đầu tiên - Thời gian từ khi uống đến khi vào viện - Điều trị của tuyến... điện giải máu giúp đánh giá mức độ nặng và tiến triển của tổn thương ống thận Sự có mặt của hoại tử ống thận cấp là một dấu hiệu xấu trong bệnh cảnh ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl Cần chụp phim xquang phổi ban đầu cho tất cả các bệnh nhân ngộ độc paraquat để giúp đánh giá, theo dõi sau này * Các phương pháp xét nghiệm paraquat - Xét nghiệm độc chất nhanh: sự có mặt của cả paraquat và diquat... mức độ • Không ngộ độc (0): có bị nhiễm, nhưng không có triệu chứng ngộ độc • Nhẹ (1): nhẹ, thoáng qua, có triệu chứng có thể tự hồi phục 26 • Trung bình (2): triệu chứng rõ hoặc kéo dài • Nặng (3): triệu chứng nặng, đe doạ tính mạng • Tử vong (4): tử vong Bước 2: Đánh giá độ nặng ngộ độc: là mức độ nặng nhất trong số các triệu chứng hoặc cơ quan theo đánh giá trên 1.4.8 Điều trị - Ngộ độc các thuốc... Mặc dù chi tiết đầy đủ về độc chất học của các gốc tự do do paraquat sinh ra vẫn chưa được biết nhưng những gì người ta đã biết về cơ sở để ngộ độc là sự tương tác giữa paraquat, NADPH và oxy Sau đó, ở mức độ tế bào, oxy là yếu tố tối cần thiết cho việc hình thành bệnh lý do paraquat Đây là cơ 13 sở cho việc hạn chế cung cấp oxy trong việc điều trị ban đầu bệnh nhân ngộ độc paraquat - Bipyridyls có... cung cấp ôxy một cách thường quy - Với ngộ độc paraquat mức độ gây tử vong, việc điều trị với mục đích giảm nhẹ là cách tốt nhất Điều trị hỗ trợ tốt, bao gồm giảm đau và chống lo lắng là rất quan trọng bởi vì điều trị nội khoa lại thất bại một cách tồi tệ trong việc làm cho bệnh nhân từ mức độ ngộ độc các thuốc trừ cỏ đây chính là biện pháp tiếp cận cực kú khéo léo trước một cái chết đang đến gần Trung. .. thận, bao gồm đánh giá các tổn thương với miệng, da hoặc các niêm mạc Đánh giá màu sắc của chất nôn, màu xanh hay có máu và cần lưu lại để xét nghiệm - Các dấu hiệu tại chỗ sau khi tiếp xúc với paraquat 12 - 24 giờ có thể vẫn chưa đạt đỉnh điểm - Cách tiếp cận lâm sàng bệnh nhân là trẻ em bị ngộ độc paraquat và diquat tương tự như với người lớn Ngộ độc paraquat có thể được chia thành 3 bệnh cảnh lâm... mức độ nặng và khả năng tử vong + Chỉ số phổi: người ta đã đưa ra chỉ số phổi (RI) để đánh giá diễn biến chức năng phổi trong ngộ độ paraquat Điều này có thể có giá trị hơn ở những bệnh nhân đến viện sau uống hơn 36 giê Trong một nghiên cứu 51 bệnh nhân, tất cả 43 bệnh nhân có chỉ số phổi ≥ 1,5 đều tử vong, tất cả 8 bệnh nhân có RI < 1,5 đã sống sót (p < 0,0001) RI được tính dựa trên thông số khí máu... , lọc máu hấp phụ, hạn chế cung cấp oxy ở mức chấp nhận được và dùng corticoid kết hợp với cyclophosphamide chống xơ phổi - Nhiều biện pháp điều trị cho ngộ độc toàn thân các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl dựa trên bệnh sinh của các tác nhân này nhưng không may là hầu hết các biện pháp này đều không cho thấy có hiệu quả Ở thời điểm bệnh nhân đến gặp thầy thuốc thì kết quả cuối cùng đã được xác định bởi... nhiên, các biện pháp điều trị hỗ trợ có thể cần thiết ở các bệnh nhân có tiên lượng tốt và vẫn nên được áp dụng cho các bệnh nhân có tiên lượng tồi 1.4.8.1 Loại bỏ chất độc - Mặc dù loại bỏ chất độc qua đường tiêu hoá chưa bao giờ được chứng minh là thay đổi được kết quả cuối cùng của ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl nhưng nếu thực hiện sớm có lẽ là một biện pháp có giá trị nhất hiện nay trong . sàng và cận lâm sàng của ngộ độc paraquat. 2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai. 2 Chương 1 TổNG QUAN 1.1. Khái niệm hóa chất. hợp ngộ độc paraquat nhằm định hướng cho việc điều trị có hiệu quả hơn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc paraquat. 2 năm tại Pháp, và tại Nhật khoảng 1000 trường hợp mỗi năm. Tỉ lệ tử vong theo các tác giả là 70 - 80% [17], [18]. Ở Việt Nam: Tại Trung tâm chống độc (TTCĐ) bệnh viện Bạch Mai theo nghiên cứu