“ “ Một mô Một mô hình tốt hình tốt nên đủ nên đủ đơn giản đơn giản để tiến tới để tiến tới hiểu rõ hiểu rõ ràng hơn, ràng hơn, nhưng…” nhưng…” Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Aristotle, Hippocrates, Celsius và Galen Aristotle, Hippocrates, Celsius và Galen đã giả thuyết máu đông là bởi khí lạnh đã giả thuyết máu đông là bởi khí lạnh (cooling). (cooling).  Trong những năm 1790, John Hunter đã Trong những năm 1790, John Hunter đã giả thuyết máu đông là bởi tiếp xúc với giả thuyết máu đông là bởi tiếp xúc với không khí (air), khí lạnh (cooling), dừng không khí (air), khí lạnh (cooling), dừng chảy máu. chảy máu.  Năm 1828, Friedrich Hopff nhận thấy Năm 1828, Friedrich Hopff nhận thấy một xu hướng chảy máu có tính chất một xu hướng chảy máu có tính chất gia đình ở nam giới (ngày nay được gia đình ở nam giới (ngày nay được nhận biết như bệnh hemophilia). nhận biết như bệnh hemophilia).  Những năm 1830, Johannes Muller đã Những năm 1830, Johannes Muller đã đặt tên Fibrin protein đông máu, đặt tên Fibrin protein đông máu,  Rudolf Virchow đã đặt tên và giả thuyết Rudolf Virchow đã đặt tên và giả thuyết về yếu tố nguyên thuỷ hoà tan của về yếu tố nguyên thuỷ hoà tan của fibrin là fibrinogen. fibrin là fibrinogen. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Sau những năm 1800, fibrinogen được Sau những năm 1800, fibrinogen được tách chiết thành công. tách chiết thành công.  Alexander Schmidt phát hiện chuyển Alexander Schmidt phát hiện chuyển fibrinogen thành fibrin là một quá trình fibrinogen thành fibrin là một quá trình mang tính enzym. mang tính enzym.  Ông đặt tên thrombin enzym, có Ông đặt tên thrombin enzym, có prothrombin là nguyên thuỷ của prothrombin là nguyên thuỷ của thrombin. thrombin. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Năm 1904, Paul Morawitz đề xuất MHĐM đầu tiên. Năm 1904, Paul Morawitz đề xuất MHĐM đầu tiên.  Ông đã tập hợp 4 YTĐM vào SĐ của mình, với sự Ông đã tập hợp 4 YTĐM vào SĐ của mình, với sự hiện diện của calcium và thromboplastin, hiện diện của calcium và thromboplastin, prothrombin chuyển thành thrombin, sau đó prothrombin chuyển thành thrombin, sau đó thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin và tạo thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin và tạo thành cục đông fibrin. thành cục đông fibrin.  Morawitz thừa nhận toàn bộ các TP của ĐM xuất Morawitz thừa nhận toàn bộ các TP của ĐM xuất hiện trong tuần hoàn, bình thường chúng không hiện trong tuần hoàn, bình thường chúng không đông đông là bởi thiếu bề mặt wettable là bởi thiếu bề mặt wettable trong mạch trong mạch máu. LT cổ điển này tồn tại trong 40 năm. máu. LT cổ điển này tồn tại trong 40 năm. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu Mô hình đông máu đầu tiên Mô hình đông máu đầu tiên (mô tả bởi Morawitz năm 1904) (mô tả bởi Morawitz năm 1904) 1. Phase 1 1. Phase 1 Thrombokinase Thrombokinase Calcium Calcium Prothrombin Prothrombin Thrombin Thrombin 2. Phase 2 2. Phase 2 Thrombin Thrombin Fibrinogen Fibrinogen Fibrin Fibrin  Trước đó, Zahn đã quan sát máu Trước đó, Zahn đã quan sát máu chảy từ chỗ mạch tổn thương bị chảy từ chỗ mạch tổn thương bị chặn không phải do fibrin mà do chặn không phải do fibrin mà do “cục huyết khối màu trắng”. “cục huyết khối màu trắng”.  Một số nhà nghiên cứu đã quan sát Một số nhà nghiên cứu đã quan sát được tế bào không màu trong máu, được tế bào không màu trong máu, có KT nhỏ hơn hồng cầu và bạch có KT nhỏ hơn hồng cầu và bạch cầu. cầu. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Bizzozero & Hayem chỉ ra: Bizzozero & Hayem chỉ ra:  Fibrin có liên quan tới những tế bào này. Fibrin có liên quan tới những tế bào này.  Tiểu cầu cung cấp yếu tố cần thiết cho đông máu. Tiểu cầu cung cấp yếu tố cần thiết cho đông máu.  Tỷ lệ đông và tiêu thụ prothrombin thấp trong Tỷ lệ đông và tiêu thụ prothrombin thấp trong huyết tương nghèo tiểu cầu. huyết tương nghèo tiểu cầu.  Những quan sát ban đầu này đã thiết lập được Những quan sát ban đầu này đã thiết lập được tầm quan trọng của TC và các protein huyết tầm quan trọng của TC và các protein huyết tương trong đông máu. tương trong đông máu.  Tiểu cầu tạo đinh cầm máu nguyên phát. Tiểu cầu tạo đinh cầm máu nguyên phát.  Fibrin ổn định đinh cầm máu tiểu cầu. Fibrin ổn định đinh cầm máu tiểu cầu. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Năm 1954 Bell & Alton viết “chuẩn bị dịch treo Năm 1954 Bell & Alton viết “chuẩn bị dịch treo tiểu cầu thích hợp là một vấn đề…” & gợi ý lipid tiểu cầu thích hợp là một vấn đề…” & gợi ý lipid lấy từ não người được dùng trong xét nghiệm lấy từ não người được dùng trong xét nghiệm đông máu thay vì dùng tiểu cầu. đông máu thay vì dùng tiểu cầu.  Nhiều nhà NC đông máu và các nhà thí nghiệm Nhiều nhà NC đông máu và các nhà thí nghiệm đã bắt đầu dùng các hạt phospholipid như mô đã bắt đầu dùng các hạt phospholipid như mô hình cho vai trò của tế bào trong quá trình đông hình cho vai trò của tế bào trong quá trình đông máu máu Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu  Hiểu biết hiện đại về quá trình sinh hoá của ĐM Hiểu biết hiện đại về quá trình sinh hoá của ĐM đã bắt đầu vào những năm 1940, khi Paul đã bắt đầu vào những năm 1940, khi Paul Owren (1947) nhận ra chảy máu tạng trên BN Owren (1947) nhận ra chảy máu tạng trên BN nam giới trẻ tuổi không thể giải thích được nam giới trẻ tuổi không thể giải thích được bằng 4 yếu tố, thừa nhận BN có thiếu hụt yếu bằng 4 yếu tố, thừa nhận BN có thiếu hụt yếu tố thứ 5 trong huyết tương. tố thứ 5 trong huyết tương.  Trong suốt những năm 1940 đến năm 1950, Trong suốt những năm 1940 đến năm 1950, nhiều yếu tố ĐM đã được phát hiện dựa vào sự nhiều yếu tố ĐM đã được phát hiện dựa vào sự thiếu hụt xảy ra tự nhiên, các YTĐM được đánh thiếu hụt xảy ra tự nhiên, các YTĐM được đánh bằng số la mã. bằng số la mã. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu [...]... xuất mô hình thác (waterfall model) trên tạp chí Science (journal Science, 1964) Các bước đông máu như một khuếch đại sinh học Theo Davie EW và CS, Science 1964, 145, 1310-1312  Đây là mô hình hiện đại của thác đông máu Mô hình này vẫn còn phù hơp trong phân tích kết quả XN aPTT & PT Tuy nhiên, nó không cung cấp sự hiểu biết sâu sắc là tại sao những bệnh nhân có các bất thường đông máu chảy máu Thác... lượng FIIa gia tăng và tiếp theo hình thành fibrin Thrombin được sinh sau hình thành cục đông có vai trò trong việc ổn định đinh cầm máu  Thrombin được sinh từ tiểu cầu có nhiều hoạt động trong việc bổ xung fibrinogen đông máu Nó cũng ổn định cục đông bởi: (1) hoạt hoá FXIII, (2) hoạt hoá TAFI, (3) cắt receptor PAR-4 tiểu cầu, & (4) hoà trong cấu trúc cục động Sơ đồ đông máu dựa trên tế bào (A cell-based... trong con đường nội sinh hoặc con đường trên bề mặt tiểu cầu  Các XN đông máu được sử dụng trong lâm sàng chỉ phản ánh đầy đủ nồng độ các yếu tố đông máu trong con đường nó khảo xát  Mỗi XN chỉ định lượng một phần của các thành phần yêu cầu đủ cho đông máu  Mô hình dựa trên tế bào có thể giải thích tại sao bệnh nhân hemophilia chảy máu?  Tại sao không thể hoạt hoá yếu tố X bằng con đường ngoại sinh... tố XI (Rosenthal, Dreskinoff, 1953)  2 nhóm mô tả thiếu hụt yếu tố X (Hougie, Barrow & Graham, 1957; Telfer, Denson & Wright, 1956) Lịch sử nghiên cứu  Những năm 1960, 2 nhóm các nhà sinh hoá độc lập giới thiệu một mô hình đông máu mà mỗi yếu tố được hoạt hoá lại hoạt hoá một yếu tố khác và cứ như vậy tạo ra một lượng lớn thrombin  Macfarlane đề xuất mô hình thác (cascade model) trên tạp chí Nature... hoặc YT IX trong bệnh hemophilia?  Tại sao BN hemophilia lại chảy máu?  Cuối những năm 1980 các nhà khoa học của Khoa Bệnh học Trường Đại học Duke và Đại học North Carolina đã tiến hành NC mô hình ĐM dựa trên TB Họ hy vọng rằng họ sử dụng mô hình thực nghiệm này để phân loại các vai trò của các thành phần khác nhau trong quá trình đông máu 1 Initiation TFPI Xa TF II X VIIa TF VIIa Xa Va IIa Tế bào... sâu sắc là tại sao những bệnh nhân có các bất thường đông máu chảy máu Thác đông máu không giải thích được đông máu trong cơ thể xảy ra như thể nào! Con đường nội sinh Con đường ngoại sinh aPTT PT YT XII/HMWK/PK YT XI YT XIa YT IX Chỉ kéo dài aPTT aPTT kéo dài và chảy máu thay đổi YT IXa YT VIIIa YT X aPTT kéo dài và chảy máu nặng YT VIIa YT tổ chức YT Xa YT Va Prothrombin Fibrinogen YT X Thrombin... Tiểu cầu hoạt hoá IIa  Mô hình hoạt hoá YT VIIa khi vắng phức hợp yếu tố IXa/VIIIa trên bề mặt TC  TB mang YTTC: TB nội mô, nhiều loại TB khác giải phóng YTTC, phức hợp YT VIIa/TF hoạt hoá YT X hoạt hoá TC, các đồng YT, rFVIIa liều cao gắn yếu với TC hoạt hoá, trên bề mặt TC hoạt hoá nó chuyển X thành Xa  Trên bề mặt TC: Xa gắn với YT Va và sản sinh lượng thrombin đủ cho đông máu ... VIIIa + Free vWF XI IIa V Tế bào mang yếu tố tổ chức Va Tiểu cầu V XIa TF VIIa XIa  VIIIa Va Tiểu cầu hoạt hoá Kết thúc của pha khuếch đại, giai đoạn để cho sản sinh lượng lớn thrombin đủ cho hình thành cục đông ổn định VIII/vWF 3 Propagation TFPI Xa TF VIIa TF VIIa VIIIa + Free vWF XI Xa IIa Va V Tế bào mang yếu tố tổ chức TF VIIa IX XIa V XIa II X IXa Va Tiểu cầu VIIIa Xa Va Tiểu cầu hoạt hoá IIa... IXa/VIIIa được yêu cầu để cung cấp yếu tố Xa bề mặt tiểu cầu      Để sửa chữa cho hemophilia, phải có cơ chế tạo ra yếu tố Xa, tăng cường thrombin trên bề mặt TC RFVIIa liều cao tăng cường cho đông máu như thế nào? Giả thuyết rFVIIa gắn vào các TC đã hoạt hoá và hoạt hoá yếu tố X trên bề mặt TC Giả thuyết trên hoá ra là sự thật-ít nhất là trong phòng thí nghiệm RFVIIa cần liều cao cho sản sinh... thường & thực tế có thể bị ức chế bởi AT Tín hiệu trở lên khuếch đại khi thrombin gắn với tiểu cầu và khởi đầu một số feedback dương tính Thrombin “nguyên phát” hoạt hoá TC và khuếch đại hoạt tính đông máu trên bề mặt TC 1 2 3 4 Thrombin hoạt hoá FV thành FVa, là cofactor cho phức hợp prothrombinase Thrombin tách FVIII từ phức hợp vWF/VIII dẫn tới FVIIIa, là cofactor trong phức hợp TENASE FIIa trực . bất thường đông máu chảy máu. các bất thường đông máu chảy máu. Thác đông máu không giải thích được đông Thác đông máu không giải thích được đông máu trong cơ thể xảy ra như thể nào! máu trong. trong 40 năm. Lịch sử nghiên cứu Lịch sử nghiên cứu Mô hình đông máu đầu tiên Mô hình đông máu đầu tiên (mô tả bởi Morawitz năm 1904) (mô tả bởi Morawitz năm 1904) 1. Phase 1 1. Phase 1 Thrombokinase Thrombokinase Calcium Calcium Prothrombin Prothrombin . bước đông máu như một Các bước đông máu như một khuếch đại sinh học khuếch đại sinh học Theo Davie EW và CS, Science 1964, 145, 1310-1312.  Đây là mô hình hiện đại của thác đông Đây là mô hình