Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1. Giới thiệu 1 2. Điểm mới của đề tài 2 3. Mục tiêu của đề tài 2 4. Nội dung nghiên cứu 3 5. Dự kiến kết quả thực hiện 4 6. Thời gian thực hiện: Từ 92011 đến 92012 4 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5 1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 5 2. Các tài liệu mới nhất liên quan đế chủ đề của nghiên cứu 7 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 9 1. Vật liệu nghiên cứu 9 2. Phương pháp thực hiện 9 3. Phương pháp xử lý số liệu 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO 11 ĐẶT VẤN ĐỀ Giới thiệu Sốt rét là một căn bệnh truyền nhiễm làm chết hàng triệu người mỗi năm. Bệnh chủ yếu tập trung ở một số nước kém phát triển, nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới. Việt Nam là một trong những nước có tình hình sốt rét rất nghiêm trọng. Điều nguy hiểm là ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum đã kháng với các loại thuốc đặc trị như: quinine, chloroquine, pyrimethamine. Ngày nay, artemisinin được xem là một loại thuốc hữu hiệu trong điều trị bệnh sốt rét. Artemisinin được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), họ Asteriaceae. Khác với các thuốc chống sốt rét hiện đang dùng có cấu trúc dị vòng chứa nitrogen, artemisinin là một sesquiterpene lactone có cầu nối endoperoxide. Cầu nối này rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc. Artemisinin có tác dụng mạnh diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoa trùng và thể giao tử. Artemisinin được dùng phối hợp với các thuốc điều tri bệnh sốt rét khác nhằm làm hạn chế sự kháng thuốc của ký sinh trùng. Tuy nhiên, artemisinin có nhược điểm là kém tan trong nước và trong dầu nên rất khó sử dụng. Một số dẫn xuất của artemisinin như: dihydroartemisinin, artesunate, artemether, artemotil, artelinic acid cũng có hiệu quả cao trong công cuộc đấu tranh chống lại căn bệnh truyền nhiễm này. Các dẫn xuất này có độ hòa tan tốt hơn artemisinin nhưng lại gây ra một số tác dụng không mong muốn như: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt,… Để khắc phục khả năng hòa tan của artemisinin, các nhà khoa học đã bán tổng hợp ra hàng trăm dẫn xuất ester và ether khác nhau của artemisinin. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất ester mới của 10dihydroartemisinin có thể hòa tan trong môi trường nước thuận tiện hơn cho việc sử dụng và ngăn chặn hiện tượng kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN BÍCH THÚY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ESTER CỦA 10-DIHYDROARTEMISININ TỪ ARTEMISININ Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Mã ngành: 604427 Hướng dẫn khoa học: Ts. ĐẶNG CHÍ HIỀN CẦN THƠ – 2011 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN BÍCH THÚY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ESTER CỦA 10-DIHYDROARTEMISININ TỪ ARTEMISININ Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Mã ngành: 604427 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học: Ts. ĐẶNG CHÍ HIỀN Học viên thực hiện Duyệt của Hội đồng Duyệt của GVHD Nguyễn Bích Thúy Ts. Đặng Chí Hiền CẦN THƠ – 2011 MỤC LỤC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ 1 Hướng dẫn khoa học: Ts. ĐẶNG CHÍ HIỀN 1 Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ 2 ĐẶT VẤN ĐỀ 4 Giới thiệu 4 Điểm mới của đề tài 5 Mục tiêu của đề tài 6 Nội dung nghiên cứu 6 Dự kiến kết quả thực hiện 7 Thời gian thực hiện: Từ 9/2011 đến 9/2012 7 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 8 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 8 Các tài liệu mới nhất liên quan đến chủ đề của nghiên cứu 10 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 Vật liệu nghiên cứu 12 Phương pháp thực hiện 12 Phương pháp xử lý số liệu 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO 14 ĐẶT VẤN ĐỀ Giới thiệu Sốt rét là một căn bệnh truyền nhiễm làm chết hàng triệu người mỗi năm. Bệnh chủ yếu tập trung ở một số nước kém phát triển, nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới. Việt Nam là một trong những nước có tình hình sốt rét rất nghiêm trọng. Điều nguy hiểm là ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum đã kháng với các loại thuốc đặc trị như: quinine, chloroquine, pyrimethamine. Ngày nay, artemisinin được xem là một loại thuốc hữu hiệu trong điều trị bệnh sốt rét. Artemisinin được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), họ Asteriaceae. Khác với các thuốc chống sốt rét hiện đang dùng có cấu trúc dị vòng chứa nitrogen, artemisinin là một sesquiterpene lactone có cầu nối endoperoxide. Cầu nối này rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc. Artemisinin có tác dụng mạnh diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoa trùng và thể giao tử. Artemisinin được dùng phối hợp với các thuốc điều tri bệnh sốt rét khác nhằm làm hạn chế sự kháng thuốc của ký sinh trùng. Tuy nhiên, artemisinin có nhược điểm là kém tan trong nước và trong dầu nên rất khó sử dụng. Một số dẫn xuất của artemisinin như: dihydroartemisinin, artesunate, artemether, artemotil, artelinic acid cũng có hiệu quả cao trong công cuộc đấu tranh chống lại căn bệnh truyền nhiễm này. Các dẫn xuất này có độ hòa tan tốt hơn artemisinin nhưng lại gây ra một số tác dụng không mong muốn như: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt,… Để khắc phục khả năng hòa tan của artemisinin, các nhà khoa học đã bán tổng hợp ra hàng trăm dẫn xuất ester và ether khác nhau của artemisinin. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất ester mới của 10- dihydroartemisinin có thể hòa tan trong môi trường nước thuận tiện hơn cho việc sử dụng và ngăn chặn hiện tượng kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét. Ở Việt Nam, có rất nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin như: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của artemisinin có hoạt tính kháng ký sinh trùng sốt rét cao, có khả năng tan tốt trong nước và trong dầu” của Trương Thị Thanh Nga hay “Tổng hợp các 10-deoxoartemisinin mới có khả năng tan trong nước” của Trần Khắc Vũ và Trương Bích Ngân, Đây là cơ sở khoa học để chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin”. Điểm mới của đề tài Lần đầu tiên tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin. Sơ đồ tổng hợp sử dụng các phương pháp và kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ như vi sóng, siêu âm nhằm nâng cao hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng. Mục tiêu của đề tài Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin sử dụng nguồn nguyên liệu ban đầu là artemisinin được sản xuất trong nước. Nội dung nghiên cứu Dihydroartemisinin được điều chế bằng phản ứng hoàn nguyên artemisinin với tác chất là NaBH 4 /MeOH trong điều kiện siêu âm. O O H 3 C OH H CH 3 H H CH 3 O O O O H 3 C O H CH 3 H H CH 3 O O NaBH 4 /MeOH Ultrasonic Sơ đồ 1 Tổng hợp dihydroartemisinin từ artemisinin Dihydroartemisinin đã được chuẩn bị từ artemisinin. Acid chlorides đã được chuẩn bị từ các carboxylic acids tương ứng bằng cách nung nóng với thionyl chloride ở 50-60ºC khoảng 2-3h và phản ứng với dihydroartemisinin trong sự hiện diện của triethylamine trong dichloromethane khan ở 0ºC khoảng 2h để cung cấp các dẫn xuất ester với năng suất 49-58%. COOH SOCl 2 50-60 0 C,2-3h COCl 2/Et 3 N CH 2 Cl 2 ,0 0 C,2h O O O O O H H O Sơ đồ 2 Tổng hợp dẫn xuất từ dihydroartemisinin với biphenyl–4–carboxylic acid COOH SOCl 2 50-60 0 C,2-3h COCl 2/Et 3 N CH 2 Cl 2 ,0 0 C,2h O O O O O H H O Sơ đồ 3 Tổng hợp dẫn xuất từ dihydroartemisinin với 9–fluorene carboxylic acid Đặc điểm của sơ đồ − Nguyên liệu đầu là biphenyl–4–carboxylic acid và 9–fluorene carboxylic acid được mua từ ĐỨC. − Sơ đồ tổng hợp đơn giản và hoàn toàn mới. − Ứng dụng kỹ thuật siêu âm và vi sóng trong sơ đồ tổng hợp. Dự kiến kết quả thực hiện Dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin được tạo thành có tiềm năng điều trị bệnh sốt rét, lại tan tốt hơn trong nước. Thời gian thực hiện: Từ 9/2011 đến 9/2012 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước − Công trình nghiên cứu của Bhakuni et al. (2007), đã cung cấp dữ liệu về phương pháp để thực hiện chỉ một phản ứng có thể tạo artelinic acid từ artemisinin bằng sodium borohydride, chlorotrimethylsilane, methyl p-(hydroxymethyl) benzoate với alcoholic. O O O O O Artemisinin Reduction 0-5 0 C O O O O OH DHA Alkylation O O O O OCH 2 COOCH 3 THREE MAL Hydrolysis O O O O OCH 2 COOH 4-5 days 43-53 % ONE POT PROCESS 12-18 hrs, 91-98% Artelinic acid POT PROCESS (RT) Sơ đồ 4 Tổng hợp artelinic acid từ artemisinin − Công trình nghiên cứu của Ai J. Lin et al. (1988), đã cung cấp dữ liệu và phương pháp để thực hiện phản ứng tạo ra các dẫn xuất của 10-dihydroartemisinin . O O CH 3 O O OH H 3 C H H H H CH 3 H BF 3 O O CH 3 O O H 3 C H H H CH 3 H H ROH O O CH 3 O O H 3 C H H H CH 3 H H O O CH 3 O O H 3 C H H H CH 3 H H OR ROH/BF 3 1.KOH 2.HOAc O O CH 3 O O H 3 C H H H CH 3 H H OR a: R=(R)-CH 2 CH(CH 3 )COOMe b: R=(S)-CH 2 CH(CH 3 )COOMe c: R=(S)-CH(CH 3 )CH 2 COOMe d: R=(R)-CH(CH 3 )CH 2 COOMe e. R=CH 2 - a: R=(R)-CH 2 CH(CH 3 )COOH b: R=(S)-CH 2 CH(CH 3 )COOH c: R=(S)-CH(CH 3 )CH 2 COOH d: R=(R)-CH(CH 3 )CH 2 COOH Art-OH + HO(CH 2 ) n R BF 3 .Et 2 O RT Art-O(CH 2 ) n R + Art-OR ' a:n=1,R=COOCH 2 CH 3 b:n=2,R=COOCH 3 c:n=3,R=COOCH 3 d:n=1,R=C 6 H 4 COOCH 3 a.R ' =CH 3 b.R ' =CH 2 CH 3 2.5%KOH/MeOH Art-O(CH 2 ) n R a:n=1,R=COOK b:n=2,R=COOK c:n=3,R=COOK d:n=1,R=C 6 H 4 COOK CH 3 COOH Art-O(CH 2 ) n R a:n=1,R=COOH b:n=2,R=COOH c:n=3,R=COOH d:n=1,R=C 6 H 4 COOH Art= O O CH 3 O O H 3 C H H H H CH 3 H Sơ đồ 5 Tổng hợp các dẫn xuất của 10-dihydroartemisinin − Công trình nghiên cứu của Thái Nguyễn Hùng Thu, Trần Bích Vân và Phan Đình Châu (1999), đã cung cấp dữ liệu và phương pháp để thực hiện phản ứng ester hóa tạo ra các dẫn xuất của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin . O O O O O O O O O OH Ar= COOC 2 H 5 COOCH 3 O O O O OCH 2 Ar xt KOH Ar= COOC 2 H 5 COOCH 3 O O O O OCH 2 Ar Ar= COOH COOH NaBH 4 Sơ đồ 6 Bán tổng hợp acid artelinic và acid metaartelinic từ artemisinin Các tài liệu mới nhất liên quan đến chủ đề của nghiên cứu - Công trình nghiên cứu của Dejan M. Opsenica và Bogdan A. Solaja (2009), đã cung cấp dữ liệu và phương pháp để thực hiện phản ứng tạo ra các dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin . O O O O H O H H NaBH 4 O O O O H H H OH ROH BF 3 /Et 2 O O O O O H H H O R SD 90 =6.20mg/kg SD 90 =3.65mg/kg R=CH 3 ,SD 90 =1.02mg/kg R=CH 3 CH 2 ,SD 90 =1.95mg/kg O O O O H H H O O O R ClCO 2 R/Py RCOCl/B or (RCO) 2 O/B B=Py,DMAP,Et 3 N O O O O H H H O O R R=CH 3 ,SD 90 =0.78mg/kg R=CH 3 CH 2 ,SD 90 =0.63mg/kg R=CH 3 ,SD 90 =1.20mg/kg R=CH 3 CH 2 ,SD 90 =0.66mg/kg [...]... (2008), Orally active esters of dihydroartemisinin: Synthesis and antimalarial activity against multidrug-resistant Plasmodium yoelii in mice, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, pp 1436–1441 (2) Bhakuni et al (2007), Process for one pot conversion of artemisinin into artelinic acid, U.S Cl, pp 354-549 (3) Ai J Lin et al (1988), Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives... JBC Papers in Press Published, 2008, pp 1-32 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Vật liệu nghiên cứu Artemisinin được mua từ Công ty DK Pharma, Hà Nội Biphenyl–4–carboxylic acid và 9–fluorene carboxylic acid mua từ ĐỨC Phương pháp thực hiện 2.1 Tổng hợp dihydroartemisinin Hỗn hợp của artemisinin trong MeOH được làm lạnh xuống 0-5ºC rồi thêm NaBH4 trong khoảng 5 phút và siêu âm trong 30 phút... dịch acetic acid:MeOH = 1:1 (v/v) Cô đuổi bớt MeOH dưới áp suất kém Chiết hỗn hợp phản ứng bằng EtOAc, làm khan dịch chiết rồi cô đuổi dung môi thu được dihydroartemisinin 2.2 Tổng hợp biphenyl–4–carboxylate dihydroartemisinin Dung dịch dihydroartemisinin (0.50g, 1.75 mmol) và biphenyl-4-carbonyl chloride (1.14g, 3 equiv, 5.25 mmol) được hòa tan trong dichloromethane khan (30ml) và thêm triethylamine...Sơ đồ 7 Tổng hợp các dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin - Nguyễn Thị Đức Hạnh (2009), Nghiên cứu chế tạo, tinh sạch glucosamine hydrochloride và một số dẫn xuất từ vỏ tôm, Luận văn Thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Cần Thơ - Võ Tấn... trên silica gel sử dụng ethyl acetate/hexane (1:25) như chất tách cho sản phẩm thu được tinh khiết (465 mg, 57%) như là một chất rắn màu trắng 2.3 Tổng hợp với 9–fluorene carboxylate dihydroartemisinin Dung dịch dihydroartemisinin (0.50g, 1.75 mmol) và 9–fluorene carbonyl chloride (1.14g, 3 equiv, 5.25 mmol) được hòa tan trong dichloromethane khan (30ml) và thêm triethylamine (0.73 ml, 3 equiv, 5.29 mmol)... Ether Side Chain, Division of Experimental Therapeutics, Walter Reed Army Institute of Research, Washington, pp 1249-1252 (4) Ai Jeng Lin et al (1986), Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives Division of Experimental Therapeutics, Walter Reed Army Institute of Research, Washington, D.C pp 21472150 (5) Thái Nguyễn Hùng Thu, Trần Bích Vân, Phan Đình Châu (1999), Nghiên . cứu tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin sử dụng nguồn nguyên liệu ban đầu là artemisinin được sản xuất trong nước. Nội dung nghiên cứu Dihydroartemisinin được điều. tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin . Điểm mới của đề tài Lần đầu tiên tổng hợp dẫn xuất ester của 10-dihydroartemisinin từ artemisinin. Sơ đồ tổng hợp sử dụng các. tổng hợp ra hàng trăm dẫn xuất ester và ether khác nhau của artemisinin. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất ester mới của 10- dihydroartemisinin có thể hòa tan trong