ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ********************* NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội - 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL Chun ngành: Hóa Hữu Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TSKH Lƣu Văn Bôi Hà Nội - 2012 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC BẢNG ix MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4OXADIAZOL 1.1 Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol 1.1.1 Điều chế từ dẫn xuất semicacbazit thiosemicacbazit 1.1.2 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon bazơ azometin 1.1.3 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit axit cacboxylic 1.2.Tính chất dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 10 1.2.1 Cấu trúc vòng 1,3,4-oxadiazol [97] 10 1.2.2 Tính chất vật lý 12 1.2.3.Tính chất hóa học 1,3,4-oxadiazol 13 1.2.3.1.Tính chất hóa học 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol 13 1.2.3.2.Tính chất dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 16 1.3 Ứng dụng dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 24 1.3.1 Làm nguyên liệu tổng hợp hữu 24 1.3.2 Trong công nghiệp nông nghiệp 25 1.3.3 Ứng dụng y học 26 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30 i 2.1 Tổng hợp số tác nhân cần thiết 30 2.2 Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 38 2.2.1 Phƣơng pháp điều chế .38 2.2.2 Cấu trúc 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 40 2.3 Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol 52 2.3.1 Phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với αcloaxetanilit 52 2.3.2 Chứng minh cấu trúc sản phẩm phản ứng mục 2.3.1 phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc 58 2.3.3 Phản ứng muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiolat với -cloaxetanilit 68 2.3.4 Nghiên cứu chế phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit 71 2.3.5 Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 77 2.3.5.1.Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm 77 2.3.5.2 Khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ 78 2.3.5.3 Khảo sát ảnh hƣởng thời gian phản ứng 79 2.3.5.4 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng 79 2.3.5.5 Cấu trúc hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 87 2.4 Thử hoạt tính sinh học số chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc 107 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 115 3.1 Các hóa chất thiết bị 115 3.1.1 Hoá chất 115 ii 3.1.2 Các thiết bị phƣơng pháp sử dụng 115 3.1.3 Thử hoạt tính sinh học 116 3.2 Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học 117 3.2.1 Điều chế tác nhân -cloaxetanilit 117 3.2.2 Điều chế axit 4-amino-2-halogenobenzoic 117 3.2.3 Điều chế dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g) 118 3.2.4 Điều chế dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (IIa-g) 119 3.2.5 Điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g) 119 3.2.6 Điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 120 3.3 Phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) với tác nhân -cloaxetanilit 121 3.3.1 Quy trình chung 121 3.3.2 Chứng minh cấu trúc sản phẩm thu đƣợc mục 3.3 phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc .122 3.3.2.1 Điều chế phenyl isothioxianat 122 3.3.2.2 Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio semicacbazit 122 3.3.2.3 Oxy hóa đóng vịng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino thiosemicacbazit 122 3.3.3 Phản ứng muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với dẫn xuất -cloaxetanilit 125 3.3.4 Xác định chế phản ứng tạo thành dẫn xuất 2-arylamino-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol .127 3.3.4.1 Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol 127 iii 3.3.4.2 Phản ứng 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilin 128 3.3.4.3 Phản ứng 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilinua kali 128 3.3.5 Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 129 3.3.5.1 Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm 129 3.3.5.2 Khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ 129 3.3.5.3 Khảo sát ảnh hƣởng thời gian 130 3.3.5.4 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng 130 KẾT LUẬN 134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 135 PHỤ LỤC - - iv DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT  Độ chuyển dịch hoá học σ Hằng số xichma Hammett J Hằng số tƣơng tác (Trong phổ NMR) s Singlet dd Doublet of doublet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) Tnc Nhiệt độ nóng chảy (0C) CTPT Công thức phân tử KLPT Khối lƣợng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation COSY Correlation Spectrocopy MIC Minimum inhibition concentration TMTD Tetrametylthiuram disunfua DMF N,N-dimetylfocmamit HIV Human Immunodeficiency Virus TLTK Tài liệu tham khảo v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các trạng thái cộng hƣởng hợp chất 1,3,4-oxadiazol 11 Hình 1.2 Độ dài, gốc liên kết phân bố electron vòng 1,3,4oxadiazol 11 Hình 1.3 Trạng thái hỗ biến thiol-thion 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 12 Hình 1.4 Mật độ điện tích 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat etylthiolat 16 Hình 1.5 Cấu trúc phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Cu2+ 21 Hình 1.6 Cấu trúc phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với ion Hg2+,Cd2+; Zn2+… ……………………………………………… 21 Hình 1.7 Sơ đồ phân mảnh 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol 24 Hình 2.1 Sự liên hợp dẫn xuất IIa IIb 32 Hình 2.2 Phổ IR hợp chất IIIe 34 Hình 2.3 Phổ 1H-NMR hợp chất IIIe 35 Hình 2.4 Phổ hồng ngoại hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) 41 Hình 2.5 Hiệu ứng octo- liên kết hidro nội phân tử IVf IVg 44 Hình 2.6 Tƣơng tác spin-spin proton nhân phenyl: 46 Hình 2.7 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVb 46 Hình 2.8 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVe 47 Hình 2.9 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVg 47 Hình 2.10 Phổ 13C-NMR hợp chất IVg 49 Hình 2.11 Phổ MS dẫn xuất IVf 50 Hình 2.12 Sơ đồ phân mảnh dẫn xuất IVf 50 vi Hình 2.13 Phổ IR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 54 Hình 2.14 Phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 55 Hình 2.15 Phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 55 Hình 2.16 Phổ MS sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 56 Hình 2.17 Phổ HMQC sản phẩm phản ứng 5-(3’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 57 Hình 2.18 Phổ HMBC sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit 57 Hình 2.19 Phổ IR hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 69 Hình 2.20 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metyl thio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 70 Hình 2.21 Phổ 13C-NMR hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 70 Hình 2.22 Phổ MS hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 71 Hình 2.23 Sơ đồ giải toả điện tích nguyên tử N với R = NO 76 Hình 2.24 Phổ IR hợp chất 2-(N-4”-metoxiarylcacboxamido metylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol 87 Hình 2.25 Phổ IR hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol 88 Hình 2.26 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b) 90 vii Hình 2.27 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f) 90 Hình 2.28 Một số hƣớng phân mảnh chung dãy V.5 100 Hình 2.29 Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học hợp chất V 109 viii TRÍCH YẾU LUẬN ÁN TIẾN SỸ I.Tóm tắt mở đầu - Tên tác giả: Nguyễn Thị Sơn - Tên luận án: “Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4oxadiazol-2-thiol” - Chuyên ngành: Hóa học hữu - Mã số: 62 44 27 01 - Đơn vị đào tạo: Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội II Nội dung trích yếu Mục tiêu nội dung nghiên cứu luận án:  Mục tiêu - Nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, đơn giản, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng để điều chế dẫn xuất axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol2-thiol Trên sở phản ứng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol thu đƣơ ̣c với N-α-cloaxetanilit tiến hành tổng hợp có định hƣớng hợp chất dị vịng chứa lƣu huỳnh có khả có hoạt tính sinh học, có chế phẩm thay thuốc ức chế HIV-I chứa gốc nucleozit  Nội dung nghiên cứu luận án Nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; Nghiên cứu phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol với tác nhân N-α-cloaxetanilit để điều chế hợp chất 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(4-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; Nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp đƣợc phƣơng pháp Hóa – Lý đại (phổ IR, MNR MS…); Nghiên cứu xây dựng chế phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol N-α-cloaxetanilit; Nghiên cứu tìm điều kiện tối ƣu để hƣớng phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với N-α-cloaxetanilit theo chiều mong muốn; Thử hoạt tính sinh học số sản phẩm tổng hợp đƣợc  Các phƣơng pháp nghiên cứu sử dụng: - Phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ; - Phƣơng pháp tổng hợp hữu sử dụng kỹ thuật vi sóng; - Phƣơng pháp sắc ký mỏng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm; - Phƣơng pháp Vật lý Hóa lý xác định cấu trúc; - Phƣơng pháp thử hoạt tính sinh học Các kết - Đã nghiên cứu sử dụng lị vi sóng để điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazit từ este axit cacboxylic tƣơng ứng, có chất So với phƣơng pháp kinh điển, hiệu suất sản phẩm đạt tƣơng đƣơng, nhƣng thời gian phản ứng đƣợc rút ngắn khoảng 9-10 giờ; - Đã nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hydrazit tác nhân tetrametylthiuram disunfua (TMTD) tổng hợp đƣợc dẫn xuấ t 5- (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có hợp chất mới; - Đã tiến hành phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol với tác nhân N-α-cloaxetanilit để điều chế dẫn xuất 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Kết thu đƣợc cho thấy, môi trƣờng kiềm nhiệt độ  600C, phản ứng cho sản phẩm chuyển hố tiếp tục, trừ N-α-cloaxetanilit chứa nhóm NO2 nhân benzen Trên cở sở phƣơng pháp hoá lý vật lý đại chứng minh đƣợc sản phẩm chuyển hoá tiếp tục 5-(axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol; - Đã nghiên cứu tìm đƣợc chế chuyển hóa 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Đó công nucleophin nội phân tử anion amiđua sinh môi trƣờng kiề m THE SUMMARY OF DOCTORAL THESIS - Author: Nguyen Thi Son - Subject: Synthesis and properties of some acetamidoaryl-1,3,4oxadiazole-2-thiol - Profession: Chemistry - Speciality: Organic chemistry - Code: 62 44 27 01 - Training unit: VNU University of Science - CONTENT:  Objective of the thesis: - Development of the new and more environmentally friendly method for synthesis of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives; Based on the reaction of the last with N--chloacetanilides will carry out oriented synthesis of new bioactive compounds  Research Content: - Research on using the new and more environmentally friendly method for synthesis of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiols derivatives by thiocarbamoylation of acetamidobenzoyl hydrazides with tetramethylthiuram disulphide; - Carry out oriented synthesis of new bioactive compounds base on reaction of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with Nα-chloacetanilides; - Determine the structure of the obtained compounds by physicochemical methods (IR, NMR and MS); - Research on mechanism of the reaction between 5-(acetamidoaryl)1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with N-α-chloacetanilides; - Research on optimizing the conditions to direct the reaction between 5(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with N-α-chloacetanilides into desire direction; - Test on the biological activities of some obtained compounds  Implemented researchs method: - Methods of organic synthesis; - Method of organic synthesis using the microwave-assisted method; - Method thin layer chromatography for testing pure of obtained compounds; - Physico-chemical methods (IR-, NMR- MS-spectroscopy…) for structural indentification of the obtained substances; - Retrosynthesis method for investigation of the reaction mechanism; - Methods for testing on biological activity of the synthesized compounds  Main results and conclusions: - Have been synthesized acetamidobenzoyl hydrazide derivatives from este of cacboxylic acid by microwave-assisted method The experimental results showed that the yields were the same while reaction time was 9-10 h shorter compared with the conventional methods; - Have been succesfully applied the new, effective and more environmentally friendly method - thiocacbamoylation of acetamidobenzoyl hydrazides by tetramethylthiuram disulphide for synthesis of new 5(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiols; - Have been carried out the reaction between obtained 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiols with N-α-chloacetanilide The experimental results showed that in alkaline medium and with temperature of above 600C reaction transformed further to form 5-(acetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4oxadiazole, exception is for N-α-chloacetanilide containing NO2 group in benzen ring; - Have been determined the mechanism of transformation of 2-(N-4-Rcacboxamidoarylmethylthio)-5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole; there is internal molecular attack of generated in alkaline medium amide anion on carbon atom C-2 of oxadiazole ring to form 5-(acetamidoaryl)-2-arylamino1,3,4-oxadiazole and thioglycolic acid; ... Kết tổng hợp, số số vật lý phổ IR hợp chất IVa-g 42 Bảng 2.4 Phổ 1H-NMR hợp chất IVa-g 48 Bảng 2.5 Phổ MS hợp chất IV 51 Bảng 2.6 Kết tổng hợp, số số vật lý phổ IR hợp chất. .. (VI.1) 60 Bảng 2.7 Kết tổng hợp, số số vật lý phổ IR hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) 61 Bảng 2.8 Kết tổng hợp, số số vật lý phổ IR hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol... tổng hợp số số vật lý phổ IR hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl) 1,3,4-oxadiazol (V.5a-i)………………………………………………85 Bảng 2.19 Kết tổng hợp, số số vật lý phổ IR hợp chất