Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú

50 478 0
Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN • • a • ********* Tên đề tàỉ: KHẢO SÁT K H Ả N Ă N G c CHẾ CỦA TA M O X IFEN TRO NG QUÁ T R ÌN H H O Ạ T Đ Ộ N G CỦA BỆN H U N G TH Ư v ú MÃ SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NGUYÊN HỬU THỌ ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN ********* T ên đề tài: KHẢO SÁT K H Ả N Ã NG ức CHẾ CỦA TA M O X IFEN TRONG QUÁ T R ÌN H H O Ạ T ĐỘNG CỦA BỆN H UNG TH Ư v ú MÃ SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS Nguyễn Hữu Thọ CÁC CÁN Bộ THAM GIA: GS.TSKH Đặng ứng Vận TS Nguyễn cẩ m Hà ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI_ TRUNG TÂM THÒNG TIN T H Ơ VIẸN 000600000 VO HÀ N Ộ I 2010 MỤC LỤC A MỞ ĐẦU B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU I CÁC KHẢI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u Protein Phối tử Tâm hoạt động Sự gán kết 5 Tamoxifen Estrogen Cytochrome Cơ SỞ LÝ THUYÉT Phương trình Schrodinger n Các phưtmg pháp gần giải phirơng trình Schrodinger 10 Phương pháp động lực phân tử bán hrọug tử 20 m PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c u 26 IV Đ ộ TIN CẬY CỦA PHẦN MÈM 26 c KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28 Tun vị trí gắn kết phối tử lẽn protein 28 2, D Tỉnh toán lnrựng gắn kết cửa phổi tử lên protein 28 Nhận xét kết 31 KẾT LUẬN 31 TÀI LIỆU THAM KHẲO 32 A MỞ ĐẦU Khoảng hai triệu người phụ nữ Mỹ điều trị bệnh ung thu vú 40.000 phụ nữ tin chết bệnh vào năm 2006, ú c có khoảng 10.000 người mang bệnh hàng nằm Tỉ lệ người chết bệnh giảm xuống phần lớn chuẩn đoán sớm đỏ nhờ tiến chữa bệnh hormon cho phụ nữ thời kỳ mãn kỉnh Tamoxifen loại thuốc điều trị sản xuất từ năm 1980, dùng cho điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn sớm, hoạt động thơng qua việc ngăn chặn hình thành estrogen mà kích thích tăng trường “thụ quan đương tính hocmon” ung thư vú Estrogen danh từ chung cho chất estrone, estradiol estriol ký hiệu E l, E2, E3 Estrogen tế bào hạt buồng trứng tiết ra, gọi nội tiết tố nữ Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết estrogen nữa, tuyến thượng thận lại tiết anđrostenedion mô mỡ số tổ chức khác thể chuyển hóa thành estrogen để trì chức người phụ Estrogen có vai trị trung tâm phát triển tăng trưởng khối u vú phụ thuộc vào hormon, có tác động cao ung thư vú xảy phụ nữ mãn kinh thời điểm sinh sản estrogen buồng trứng ngừng Tuy nhiên enzym cần cho tổng hợp estrogen ngoại vi tồn mô khác thể chất béo dạng dự trữ khác dạng estron sulfatase Trước có vài tranh luận việc có hay khơng hoạt động enzym khối u vú dẫn tới sản xuất estrogen cho tác dụng sinh học kích thích tăng trưởng khối u, số lượng yếu tổ xác định tăng cường cách rõ ràng tổng hợp estrogen tế bào ung thư vú sợi nguyên bào bẳt nguồn từ mơ vú bình thường ác tính Gần ý nghĩa điều hồ tổng hợp estrogen lóp khối u enzym cần thiết xem xét có tiến Cystokine nảy sinh tồn điều hồ tổng hợp estrogen mơ vú dạng đề xuất liên quan tới hệ thống miễn dịch cystokine điều khiển tổng hợp estrogen ngoại vi Nhiều nỏ biết hình thành estrogen ngoại vi tăng cường người béo phì hay người già căng thẳng hay ức chế cỏ thể biến đổi nguy hiểm phát triển ung thư vú Từ mơ hình đề xướng cbữ đỉều hoà tổng hợp estrogen cystokine, việc để gợi ý chế tỉnh tốn cho hiệu ứng béo phì não hố dựa tổng hợp estrogen cho thay đổi nguy hiểm ung thư vú mà liên quan tới căng thẳng ức chế Mục tiêu đề tài khuyển khích nghiên cửu sâu để chửng minh vài ừò cystokine điều khiển tổng hợp esừơgen ữong ung thu vú thông qua chất ức chế Tamoxifen Đó lý chinh để chọn nghiên cứu đề tài “Khảo sát khả ức chế Tamoxifen trình hoạt động bệnh ung thư vú" Trong thể sinh vật ln ln xảy q trình kết hợp phân tách phân tử, trình sinh hố để trì tồn sinh vật DNA protein đại phân tử thể, có vai trị vơ quan trọng với sổng, thể khả kết hợp với phân từ khác khả phân tách chúng Quá trình gắn kết phối tử (lỉgand) ỉên đại phân tử DNA hay protein ừong q trình sinh hố thể sinh vật [11‘ l2\ nhà khoa học giới quan tâm Quá trình gẳn kết mức độ sở phân tử bắt đầu băng trình phối tử tiến lại gần đại phân tử gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) đại phân tử Trong phân tử protein tồn hốc, mà kích thước phối tử phù hợp khả gắn kết phối tử lên vị trí đỏ ữở nên dễ dàng, phản ứng tưởng chừng khơng thể xảy lại dễ dàng xảy điểm gắn kết, giống chế hoạt động men Xác định “vị trí thích hợp - pocket” đâu đại phân tử, thông sổ lượng gắn kểt vị trí mục đích nghiên cứu đề tài Trong thập kỷ gần đặc biệt năm gần đây, công nghệ máy tỉnh, tin học phát triển cách nhanh chóng kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu toán lởn, phúc tạp mà trước khơng thể thực Các phần mềm mờ MM, Gamess, QMMM, Mopac, FHI có ưu điểm chủ động tính tốn, nhiên kết thu hạn chể thời gian công sức nghiên cứu tốn Các phần mềm thương mại có ưu điểm phần mềm mở dễ sử dụng, kết thu cỏ thể chấp nhận cho nghiên cứu khảo sát, phần mềm phải đăng ký quyền sử dụng khai thác hết tính Trong đề tài sử đụng phần mềm Quantum3.3 GS Đặng ứng Vận mua phục vụ cho nghiên cửu trung tâm ứng dụng tín học hóa học Trong đề tài này, khảo sát trình gắn kết Tamoxifen lên đại phân tử Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 - Cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6) download ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm chuồi tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với thông qua liên kết peptide, tổng số nguyên tử ừong đại phân tử 14231 ? B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u L CÁC KHÁI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIẺN c ứ u Protein Protein ỉà đại phân tử, chủ yếu bao gồm L-axitamin kết hợp với qua liên kết peptide Đơn vị cẩu tạo protein axitamin (có tự nhiên, khoảng 20 loại khác nhau), axit amin cấu tạo chi khác gốc -R Mỗi axitamin bắt đầu bàng nhóm amin -NH2 kết thúc nhỏm cacboxylic COOH Hai nhóm amin cacboxylic phân tử amino axit khác liên kết với qua nguyên tử cacbon trung tâm Protein đặc thù thiếu tất thể sinh vật, có tính đặc thù cao cho loài, cá thể loài, quan, mô cá the Protein đa dạng cẩu trúcI6 chửc năng, tảng cấu trúc chức thể sống J o Cấu trúc bậc một: Các axit amin nối với liên kết peptide hình thành nên chuỗi polypepetide Đầu mạch polypeptide nhỏm amin axit amin thứ cuối mạch nhóm cacboxyl axit amin cuối cùng, cẩu trúc bậc protein thực chất trình tự xếp axit amin chuỗi polypeptide, cấu trúc bậc protein có vai trị tối quan trọng trình tự axit amin chuỗi polypeptide thể tương tác phần chuỗi polypeptide, từ đỏ tạo nên hình dạng lập thể protein đinh tính chất vai ừị protein Sự sai lệch trình tự xếp axit amin dẫn đến biến đổi cấu trúc tính chất protein o cấu trúc bậc hai: s ự xếp đặn chuỗi polypeptide không gian Chuỗi polypeptide thường không dạng thẳng mà xoắn lại tạo nên cấu trúc xoắn a cấu trúc nếp gấp p, cố định liên kết hyđro axit amin gần Các protein sợi keratin, Collagen (có lơng, tóc, mỏng, sừng) gồm nhiều xoăn a, ữong protein cầu có nhiều nếp gấp ị3 o c ấ u trúc bậc ba: Các xoắn a phiến gấp nếp p cuộn lại với búi có hình dạng lập thê đặc trưng cho loại protein, cấu trúc không gian cỏ vai trị định hoạt tính chức nãng protein, cấu trúc lại đặc biệt phụ thuộc vào tính chất nhỏm -R mạch polypeptide Chẳng hạn nhóm -R cystein có khả tạo cầu disulfur (-S-S-), nhóm -R prolin cản trờ việc hình thành xoẳn, từ vị trí chúng xác định điểm gấp, hay nhóm -R ưa nước nằm phía ngồi phân tử, cịn nhóm kị nước chui vào bên phân tử Các liên kết yếu liên kết hiđro hay điện hóa trị có nhổm -R có điện tích trái dấu o Cấu trúc bậc bốn: Khi protein có nhiều chuồi polypeptide phối hợp với tạo nên cấu trúc bậc bốn protein Các chuỗi polypeptide liên kết với nhờ cảc liên kết yếu liên kểt hyđro Phổi tử Phối tử chất có khả tạo liên kết với protein để tạo thành phức chất cỏ thể liên kết ion, liên kết hiđro lực tương tác yếu van der Waals Tâm hoạt động Tâm hoạt động vị trí protein, thường hổc nhỏ mà phối tử tiến vào để tạo phức hay hình thành liên kết hiđro Sự gắn kết Gắn kết neo đậu, gắn phối tử vào tâm hoạt động phân tử protein Tamoxifen Tamoxifen dược phẩm dùng điều trị ung thư vú ừong 25 năm qua, dược phẩm Viện Nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI) Viện Nghiên cứu y tế quốc gia (NHỈ) xem dược phẩm dùng để phòng chống loại ung thư sau thử nghiệm kẻo đài 13 tháng Công thức phân tử: C26H29NO Công thức cẩu tạo vào cấu trúc không gian Tamoxifen: (Z)-2-[4-( 1,2-diphenylbut-1■ enyl)phenoxy]-AỰVdimethyl-ethanamine Estrogen Estrogen đanh từ chung cho chất estrone, estradiol estriol ký hiệu E l, E2, E3 Estrogen tế bào hạt buồng trứng tiết ra, gọi nội tiết tố nữ Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết esừogen nữa, tuyến thượng thận lại tiết androstenedion mô mỡ sổ tổ chức khác thể chuyển hóa thành estrogen để tri chức người phụ nữ Thông qua enzym (protein) cytochrome P450, q trình chuyển hóa tạo estrogen: Testosterone Esữadiol of Species Based on Genomic DNA", International Journal o f Plant Genomics, Vol 2007, pp 1-8 15 Remo Rohs, Itai Bloch, Heinz Sklenar and Zippora Shakked (2005) "Molecular flexibility in ab initio drug docking to DNA: binding-site and binding-mode transitions in all-atom Monte Carlo simulations", Nucleic Acids Research, Vol 33(22), pp 7048-7057 16 Sutherland Betsy M., Bennett Paula V., Sidorkina Olga, and Laval Jacques (2000), "Clustered DNA damages induced in isolated DNA and in human cells by low doses of ionizing radiation", Proceeding o f the National Academy of Sciences o f the United State o f America, Vol 97, pp 103-108 17 Van Dijk A D., Boelens R and Bonvin A M J J (2005), "Data-driven docking for the study of biomolecular complexes”, FEBS, Vol 272, pp 293312 18 Van Dijk A D., De Vries s J., Dominguez c., Chen H., Zhou H X and Bonvin A M J J (2005), "Data-driven docking: HADDOCK’S adventures in CAPRI”, Proteins, Vol 60, pp 232-238 19 Zhang Da w , Xiang Yun, Gao Ai M., and Zhang John z H (2004), "Quantum mechanical map for protein-ligand binding with application to b-trypsin and benzamidine complex", Journal o f Chemical Physics, Vol 119, No 3, pp 1145-1148 20 Zhang J z H (1999), "The seimrigid vibrating rotor target model for quantum polyatomic reaction dynamics", Journal o f Chemical Physics, Vol I l l , No 9, pp 3929-3939 33 PHỤ LỤC CÁC SẢN PHẨM KHOA HỌC ĐÃ HOÀN THÀNH * Các báo báo cáo khoa học Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứ ig Vận (2009), “Khảo sát cẩu trúc đám hình thành gắn kết HCHO, C 6H 5CH 2NH lên bazơ nitơ chuồi DNA phương pháp hồi phục bán lượng tử”, Tạp Khoa học tự nhiên Công nghệ, tập 25, sổ 2S, Trang 361-368, 2009 * Hướng dẫn khố luận tốt nghiệp TĨM TẤT CÁC CƠNG TRÌNH NCKH CỦA CÁ NHÂN ĐĨNG TRONG BÁO CÁO CỦA ĐỂ TÀI * Các báo báo cáo khoa học Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứ ig Vận (2009), “Khảo sát cấu trúc đám hình thành gắn kết HCHO, C6H 5CH 2NH lên baza nitơ ữong chuỗi DNA phương pháp hồi phục bán lượng tử”, ”, Tạp chí Khoa học tự nhiên Cơng nghệ, tập 25, sổ 2S, Trang 361-368,2009 Tóm Tất Những kết nghiên cứu gắn kết trước đừng bến đỗ cục không gian khảo sát giới hạn vùng lân cận nhóm bazơ nitơ chọn Để mờ rộng khơng gian khảo sát tồn hộp mơ chứa phân tử DNA, chủng sử dụng kỹ thuật lưới (grid) chia hộp mô thành phần tử nhỏ (element), đặt tâm khối phối tử vào hộp nhỏ sử dụng hàm ngẫu nhiên để định hướng phối hộp việc tối ưu lượng thực với tất hộp nhỏ Để cẩu trúc đám (cluster) mà phối tử gắn kết lên phù hợp với thực tế sử dụng nguyên tử H thay (cascadeur) cho nguyên tử c liên kết nhóm bazơ nitơ axit riboz Việc khảo sát lượng cấu trúc đám hình thành vị trí cân “Ligand - DNA” cho ta thông tin để kết luận khả chất gắn kết phối tử lên phân tử DNA Nguyen Huu Tho, Dang Ưng Van (2009), “Study on the ability of docking HCHO and C 6H5CH 2NH2 on the nitrogen base groups of DNA using semi-quantum relaxation method”, Journal o f science, printing Abstract The paper deals with upgrading semi-quantum relaxation method to study the ability of docking ligand on nitrogen base groups of DNA Taking into the whole simulated box covering DNA, die priority places where ligand molecular docked on could be defined The structures of the clusters created by ligand docking on DNA have also been investigated The energy change of the cluster formation lays between physical and chemical adsorption one which could not be studied successfully by cluster approximation on Gaussian or Gamess software i ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI vrérNAM NATIONAL UNIVERSITY, HANOI ISSN 0866 ‘ 8612 I -y; -V b KHO JOURNAL Tập 25, So 2S, 2009 Tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội, Khoa học Tự nhiên Công nghệ 25 No 2S (2009) 361-368 Khảo sát cấu trúc đám hình thành gắn kết HCHO QH5CH2NH2 lên baza nitơ ữong chuỗi DNA phương pháp hồi phục bán lượng từ Đặng ứng Vận, Nguyễn Hữu Thọ* Khoa Hỏa học, Trưởng Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội Việt Nam Nhận ngày tháng 10 năm 2009 Tỏm tắt Trong báo nghiên cứu khả gán kết cùa phổi tù (HCHO CíHsCHiNHO gản kết lên nhóm bazơ nitơ phân từ A D N bàng phương pháp hồi phục bán lượng tử Trạng thái “phổi tử - đại phân từ” xác định dựa tiêu chuẩn cực tiểu lượng hệ Từ đó, cấu trúc đám xác định, vị trí bazơ mà phối tử gắn lên khoảng cách phổi tử đến phân tử A D N xác đinh M đầu sử đụng phương pháp hồi phục bán lượng tử, kết luận rút nghiên cứu Trong cơng trình trư c[l] chúng tơi trình bày kết thu việc cấu trúc đám, khoảng cách nguyên tử đám HCHO CeHjCHzNHz gấn kết lên nhóm bazơ nitơ khảo sát Khi tiếp cận nhóm baza, phối tử (ligand) tiến đến từ vị trí ừong khơng gian, trình gắn kết xảy ra, lượng hệ tính, c ấ u trúc đám gẳn kết xác định lượng hệ tính cực tiểu, từ kết luận chất gẳn kết phổi tử lên phân tử khảo sát bến đỗ (docking) cho phân tử nhò (CO, H ) ên DNA sử dụng thuật giải di truyền vả phương pháp hồi phục động lực phân tử bán lượng tử Trong báo này, kết quả[l] phát triển để nghiên cứu đối tượng có kích thước lớn hơn, gần gũi với sống người: anđehit fom ic benzylamin Anđehit fomic ong nước gọi dung DNA dịch focmôn, đùng nhiều y học để bảo quản mẫu thể nghiên cứu Benzylamin chất sinh trình C sờ lý th u y ế t trao đổi chất thể, có m ặt mạt, ữong nước tiểu động vật sống Vì thế, việc Phép gần SQM D trình bày chi tiết ừong cóng trình trước tác giả[2] Cơ sở lý thuyết phép gần SQMD[3] dựa việc ta c ó thê viêt lại Hamilton cùa hệ nhiều phân từ dạng: nghiên cứu H CHO CsH CH N H gắn kết chuỗi DNA cỏ tầm quan trọng đặc biệt Chúng ' Tác giả liên hệ ĐT: 84-4-39331898 E-mail: thochemist@ gmail.com 361 362 Đ Vận, N.H Thọ / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 25 No 2S (2009) 361 a(Qq,p,p)q)+2V4(Qq)+^ (Q q ) í1) dó q = {qit} lả tập toạ độ tâm khối nguyên tử, p = {pv} tập m om ent tâm khối nguyên từ, Q = {Qi} p = {Pj} toạ độ moment tâm khối phân từ, K, V phần động ning vả nãng cùa Hamilton H V one !à hệ lượng tử nguyên tử V “ tưcmg quan trao đổi hệ lượng tử phân tử Theo định luật Hellm ann-Feynm an: obitan m ột trạng thái riêng cùa Hamilton đạo hàm rỉẽng !ượng tồng theo toạ độ ỉon lực tá c dụng lênion đó[4] Tức là: F" = ÔEX C ~ (2) dqk L M i=l N j= l N j= l j- M + l trọng đỏ L+M lả kích thước đám chọn cố định ữong q trình tính tốn Khi xác định lực tác dụng lên nguyên tử ch ú ng ta c ó thể áp dụng phương trình giảm Newton để tính tốn q ừình hồi phục K '+ = K + h ( K ' ì }) (5) R toạ độ nguyên từ k, F lực tác dụng lên k, rij bước tính tốn thứ i, rii - bước trước n, + bước sau đỏ \ n ià tham sô phụ thuộc vào loại nguvên tử k T h u ậ t toán Áp dụng gẩn tương tác cặp biều thức tính tồng lực F|( tác đụng lên nguyên tử k hệ viết dạng[4]: F , = i r + F “ = £ f u + £ f ll+ L+M n » ir+ ir-Ị> + 04) Ẽ f „ u o> j=M +I L sé nguyên từ phân tử nhò Mlà số lân cận lượng từ k Trong trường hợp sử đụng gần đủng đám phân tủ[5] (3) có thề viết lại thành: Phẩn mềm SQMD trình bày trong[l], code “kỹ thuật lưới” code “nguyên tử H thay thế” trình bày trong[l] Trong nghiên cứu này, chúng tỏi mờ rộng cách tiếp cận phoi tử lên nhóm bazơ nitơ từ phía khơng gian, vi cẩu trúc dám hình thành hồn tồn thực tế xét theo giá trị cực tiểu lượng Thêm đoạn code sau vào subroutine QstepProt tính giá trị nãng lượng phối từ gắn kết lên bazơ nitơ: DO DCGRID = ixgrid 1,21 XCENTER = XO + (IXGRID -1) * DIX DO 101 IY G R ID = 1,21 YCENTER = YO + (IY G R ID -1) * DIY DO 100 IZGRID = 1,31 ZCEN TER = z o + (IZGRID - ) * DIZ W R IT E (V ) IX G R ID ,IYG R ID ,IZGRJD W RITE(N LU O N G ,'(A 5,3I6)')'*',IX G RID ,IY G RID ,IZG RID W R ITE(N LƯ O N G ,'(3F]2.5)')X C EN TER,Y C EN TER ,ZC EN TER C ALL R A N Q (Q P) IC O U N T O D O I = 1,NSITS(1) IC O U N T=IC O U N T+1 p Vận, N.H Thọ / Tạp chi Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 25, No 2s (2009) 361 -368 RXI = R(IS1,1) RY I = R (IS 1,2) RZI = R a S l,3 ) C ALL R O TATEM D(QP,RXI,RYI,RZI) SX(ICOUNT) = RXI+X CEN TER SY(ICOUNT) = RYI+Y CEN TER SZ(ICOUNT) = RZI+ZCENTER END DO DR 2M IN =1000.0 DO IS1 = l , N S S ( l ) DO IS2 = NSITS( 1)+1 ,NSITS( 1)+NSITS(2) DX = SX(IS 1) - SX(IS2) DY = S Y (IS l) - SY(IS2) DZ = SZ(IS1) - SZ(IS2) DR2 = DX*DX + DY*DY + DZ*DZ IF (DR2.LT.DR2M IN) D R2M IN = DR2 END DO END DO IF (D R2M IN LT.RM IN 2.0R D R 2M IN G T.R M A X 2) GOTO 100 W RITE(IW ,*) D íG R ID ,rY G RID ,I2G R ID END DO END DO END DO K ết q u ả tính tốn Chuỗi DNA đật hộp mơ có tính chất tuần hồn Kích thước hộp: x(-9.7600, 9.7600), y(-10.1980, 10.1980), z ( -l7.6324, 17.6324) (Hình 1), nhóm hoạt động bazơ nitơ cỏ sổ nguyên tử xác định (Adenin: A 14 nguyên từ; Thym in: T 14 nguyên c từ; Guanin: G 15 nguyên tử; Cytosin: 12 nguyên tử) cộng thêm nguyên tử H thay tạo đám Hình Chuỗi DNA hộp mơ phịng 04 Đ.ư Vận, N.H Thọ / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Cơng nghệ 25 No 2s (2009) Ì61-368 RQ (khoảng cách lượng tử) chọn 2.0Ả (với HCHO); 3.0Ả (với QHsCHaNHa), efctham sổ phương trình (5) chọn k=0.7 v khối lượng nghịch đảo ịi=2 Khi phối tử tiếp cfo đám (Rrán < Rq) tham số ■ cbọn 0.1 0.3, lực tính theo lượng tử vói ngun tử đám ứng với đám khảo sát, trình hỏi phục giá trị lượng tính, giá trị lượng úng với cấu trúc đám cấu trúc bền có giá trị lượng cực tiêu Hình dáng cùa đồ thị lượng giảm dần phụ thuộc vào so bước phục có dạng nhu Hình 2a, Khi lượng sáp xếp theo thứ tự giảm dân, độ dài liên kết đuợc chọn để khảo sát, phối tử phụ thuộc theo số bước hồi phục có hình dáng nhu Hình 2b R (b ) l i l í Bịh* tv vcổp I 101 2Ữ 301 401 501 Hình Biển thiên lượng theo sổ bước hồi phục (a) Biển thiên độ dài liên kết chọn phối tử theo sổ bước hồi phục (b) Khi lượng giảm dần, đạt đến giá trị không đổi (Hỉnh 2a) ta thấy dao động nội phân tử phối tử thể m ột cách rõ (Hình 2b), phối tử gắn lên DNA, khoảng cách liên tót khảo sát đần đến giá trị ổn định, chứng lỏ trạng thái “phối tử - D N A ” dần đạt đến cân (•) (b) Khi tiến hành qt ữong tồn không gian hộp mô chứa phân từ DNA, ta thu nhiều thông tin xét đến cấu trúc đám hình thành phối tử gắn kết lên DNA (Hình với phối từ HCHO; Hình với phối từ C 6H CH 2N H ) (Chuỗi DNA nghiên cứu gồm bazơ nitơ nối kết với qua ribozơ theo thứ tự: A ]T |G iC iA G T C A G ) (c) (d) l Đ.ư Vận, N.H Thọ/Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 25, No 2S (2009) 361-368 (í) 365 (g) Hình Cấu trúc đám hình thành HCHO gắn kết lên bazơ nitơ (a), (b), (c) ứng vói nhóm Adenin thứ 1, 2, (d), (e) ứng với nhổm Cytosin thứ ,2 (f), (g) ứng vói nhóm Thymin thứ 1, Phổi tử HCHO có nguyên từ o có độ âm điện lởn nên có khả tạo liên kết hiđro, kích thước phân tử khơng lớn N theo cấu trúc đám (hình 3), H CHO khơng có khả tạo liên kết hiđro với nhóm bazơ nitơ chuỗi DNA Thậm chí, với nhóm Guanin vị trí khác nhau, chí gần so với nguyên tử H thay thể (gần mạch ribozơ), nhiên chúng bị cản trở bời nguyên từ H khác nhóm CH ữong bazơ nitơ, tạo gắn kểt lực van der Waals thơng thường (Hình 3), mà khơng thể tạo liên kết hiđro bền chặt Khoảng cách phổi tử đến nhóm bazơ n ita mà tạo đảm trình bày B ảng HCHO khơng thể gấn kết tạo cấu trúc đám Điều chứng tị khả gắn kết HCHO lên DNA khơng cao T a nhận thấy, HCHO tiến lại gần đám bazơ, tiếp cận từ Bảng Khoảng cách HCHO đến nguyên từ gần nhỏm mà gàn kết Bazo N itơ A deninl Adenin2 Adenin3 Cytosinl Cytosin2 Thym inl Thym iiứ Đ ộ dài (Â) Khoảng cách 1,99989 *^HCHO H Aj ' H ‘H hcho 1,99987 hcho „ 1,94351 O c, "^HCHO‘ 1,92705 H c2 ‘ H H o CH 1,99782 ■^T, ‘ ^HCHO 1,99720 ^Tj " H hch0 1,99917 Tương tự xét cấu trúc đám benzylam in gấn lên nhóm bazơ nitơ DNA: JỂ Đ.ư Vện, N.H Thọ / Tạp chi Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 25 No 2S (2009) 361-368 (h) (i) Hình Cấu trúc đám hình thành CsH sCH jNH j Ẽ^n kết lèn bazơ nitơ (a), (b), (c) ửng với nhỏra Adenin thứ 1, 2, (đ), (e) ứng với nhóm Cytosin thứ 1, (f), (g), (h) ứng với nhỏm Guanỉn thứ 1, 2, (i), (j) ứng với nhóm Thymin ứiứ ], Phổi tử benzỵlam in có kích tìiuớc lớn (17 Igun tử) gần băng kích thước nhóm bazơ N ừong phân tử chứa nhóm -N H có khả to, g tạo liên kết hiđro Tuy nhiên, liên kết T không đặc trưng ừong cấu ú c đám ) £ hình tìiành (hình 4) Khi phân từ benzylamin tiếp cận nhóm bazơ nitơ, bị càn ƯỜ bợ1 nhom CH nguyên từ H, không tiến sâu vả không tạo liên kết hiđro, chi gấn kêt băng lực van der W aals thông ứiường Đ.ư Vận, N.H Thọ / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ25 Bàng Khoảng cách C sH jCH2N H đến nguyên tử gần nhóm mà gắn kết Bazơ Nitơ Khoảng Cách Adeninl Adenin2 Aị ” ^ BeittyUmin H Aj - N Độ dài (A) 2,43003 Benzylamin 2,54031 Benzylamin 2,49781 Cytosinl H Cl- H Benzylim jn 2,49943 Cytosứứ H Cj “ ^ B en z y la m in 2,49948 Guaninl ^G | ” ^BenzyUmin 2,49956 Guanũứ ^G j Benzylamin 2,49774 Guanin3 H Gj ^Benzylamin 2,35107 Thyminl o Benzylamin 2,28325 Thymiiứ ^T j ^ B c rư y la m in 2,45158 Adenin3 TJT U Aj T| ^ H Cấu trúc đám hình thành cùa benzylamin với bazơ nitơ có khoảng cách lớn hon so với cấu trúc hinh thành từ anđehit fomic Điều giải thích kích thước phân tử benzylamin lớn, khơng thể tiến sâu vào mạch cùa chuỗi DNA Cả hai trường hợp tạo cẩu trúc đảm từ lực van der W aals thông thường, khả tạo liên kết hiđro gần khơng có Khoảng cách phối tử đến đám khảo sát phụ thuộc vào kích thước phối tử No s (2009) 361-368 67 tử bán lượng từ, thu kết bước đầu Cả hai phối tử gắn kết lên chuôi DNA, nhiên khả nâng gắn kết cùa HCHO tốt Khi tiếp cận nhóm bazơ nitơ, phơi tử ln tiên từ phía khơng gian thuận lợi Trong đám gắn kết hình thành, chi đám HCHO có tồn liên kết hiđro, với đám CfrHjCHjNHj liên kểt vật lý thông thường Kết cùa báo trinh bày cấu trúc đám hình thành độ dài liên kết ừong đám tính tốn phù hợp với thực nghiệm Đ ề xuất phương pháp nghiên cứu khả gắn phân tư nhỏ ien phân tử lớn, nãng lượng q trình gẳn kết khơng lớn nằm gắn kết hoá học vả gắn kết vật lý Đ ây vùng khảo sát gần đám nguyên tù với phần mềm Gaussian Gamess T ài liệu th a m khảo [1] N guyễn Hữu Thọ, Đ ặng ứ n g Vận, Khảo sát gàn kết c o cùa bazơ nitơ ưong chuỗi DNA phương pháp hồi phục bán iượng từ, Tạp chí Họả học, T45(5) (2007) 614 [2] Đặng ứ n g Vận, Động lực học phản ứng hố học, >ÍXB Giáo dục, 2003 [3] Lyubartsev A.P., Laaksonen A,, J Biomol K ết luận Struc.Dyn 16 (1998) 579 [4] Taylor R and others Computer-Aided Mol Khảo sát gắn kểt hai phối từ HCHO CsHiCHjNHj lẽn bazơ nitơ DNA phương pháp tính hồi phục động lực phân Design 16(2002) 151-166 [5J Luo H., Lin M c Chem Phys Letters 343 (2001)219-224 V L ị i cảm o n Cơng trinh hoàn thành nhờ tài trợ, giúp đỡ đề tài nghiên cứu khoa học mã số QT-09-30 Đại học Quôc gia H nội I 358 Đ Vện, N.H Thọ / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 25, No 25 (2009) 361-368 Study on structural clusters created by formaldehyde or benzylamine docking on the nitrogen base groups of DNA using semi-quantum relaxation method < Dang Urtg Van, Nguyen Huu Tho Faculty o f Chemistry, College o f Science VNƯ, 19 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam The paper deals with studying on the ability o f docking ligands (form aldehyde or benzylamine) on nitrogen base groups o f D N A by Sem i-Q uantum Relaxation method The structural clusters were defined, the distances o f ligand and specifying groups were calculated The relationship o f ligand size and distance o f ligand and specifying groups w ere pointed out when die equilibrium state o f “ligand DNA” was set up W e are introducing the new method for studying about macromolecules The clusters, which were created w hen ligand docked on m acrom olecule, were defined and surveyed The clusters could not be studied successfully by cluster approxim ation on Gaussian or Gamess software 27 Hoa Huu Thu, T ruong Dinh Due, D ang Van Long, L e Nguyen Giap, Nguyên T hi T h an h H u y e n , N guyen T h ỉ T h u y K hue, Synthesis and structural characterization o f oranoclays and pillared clays organophile (Part I) 305 Nguyen Thi M inh T hu, Tran Thi Nhu M Ngo Thi Thuan, Preparation o f Au/M CM -41 catalysts for selective oxidation o f glucose Lam Ngoc Thu, L am N goc T h iem , Vi Anh Tuan, Study on ion-association formation o f tungstate w ith brilliant cresol blue in acetone-aqueous m edium by solvent extraction-spectrophotom etry m ethod and apply in analysis 318 Ngo Thi T h u a n , P h a m D in h T ro n g , Synthesis and catalytic activity o f Cu-SBA16 in total oxidation reaction o f phenol red 325 Tran M anh Tri, N guyen D ue Hue, Nguyen M D uag, Tran Thi N hư M ai, Solid-phase dynam ic m icroextraction using an internal coated needle 332 32 Nguyen Xuan T rung, Le T hi H ong Hao, Tran Cao Son, Vu Thi Trang, Pham Thi Nhai, D eterm ination o f Clenbuterol (CLB) in m eat o f pig and chicken by high -perform ance liquid chrom atography (HPLC) 341 28 29 30 31 33 Do Q uang T ru n g , N guyen T ro n g U yen, B ui T hi H ieu, Investigation o f making up an adsorption m aterial for the treatm ent o f A rsen ic and p hosp hate in w ater by immobilizing Ti(IV ) on activated charcoal 34 35 349 Ngo Thi T h an h V an , R elationship betw een processing factors and polystyren foam structures w hen using C O j supercritical fluid in autoclave 355 Dang Ung V an, N g uyen H u u Tho, Study on structural clusters created by formaldehyde or benzylam ine docking on the nitrogen base groups o f DNA using semi-quantum relaxation m ethod 361 PHIẾU Đ Ă N G KÝ K ÉT Q U Ả NGHIÊN c ứ u K H O A HỌC - CÔNG NGHỆ Tên đề tài: Khảo sát khả ức chế Tamoxifen trình hoạt động bệnh ung thư vú Chủ trì đề tài: TS Nguyễn Hữu Thọ Mã số: QT-09-30 Cơ quan chủ trì đề tài: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Địa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Cơ quan quản lý đề tài: Đại học Quốc gia Hà Nội Địa chỉ: 144 Xuân Thủy, cầ u Giấy, Hà Nội Tổng kinh p h í thực chi: 25.000.000 đồng Trong đó: - Từ ngân sách Nhà nước: 25.000.000 đồng - Kinh phí trường: - Vay tín dụng: - Vốn tự có: Thời gian nghiên cứu: năm Thời gian bắt đầu: 4/2009 Thời gian kết thúc: 4/2010 Tên cán phối hợp nghiên cứu: GS.TSKH Đặng ứ ng Vận, TS Nguyễn Thị cẩm Hà Số đăng ký đề tài: Sô chứng nhận đăng ký kêt nghiên cứu: Bảo mật: a Phổ biến rộng rã i: b Phổ biến hạn chế Ngày: c Bao mật 36 X Tóm tắt k ế t nghiến cứu: Chúng tiến bảnh khảo sát thu giá trị số liệu lý thuyết trinh gắn kết phối tử lên đại phân tử protein Xác nhận việc hình thành Estrone từ Androstenedione thơng qua enzym cytochrome Khắng định vai trị cytochrome q trình chuyển hóa Chứng vai trị ức chế Tamoxifen đến q trình tạo Enừogen băng each gan ket len phan tử protein vơ hiệu hóa kiến enzym khong the xuc tác cho q trình chun hóa tạo Esừogen, giúp ngăn ngừa sư phát triên bệnh ung thư vú Xác đinh vị trí mà phơi tử khác có kích thước khác gắn kết lền phân tử protein Mô cấu trúc đám hình thành phổi tử gắn lên protein Kiên nghị qui mô đối tượng áp dụng nghiên cứu : Đề nghị tiếp tục cung cấp kinh phí cho nghiên cứu m rộng tương lai Chủ nhiệm đề tài Họ tên Học hàm Học vị Thủ trưởng quan chủ trì đề tài Nguyễn Hữu Thọ A ì(ịC / TS Cì S ' Ký tên đóng dấu Chủ tịch hội đồng đánh giá thức Thủ trường quan quản lý dề tài f)« M b ì d l y ( t y T niÁM ĩ ) Ố n I K TƯ N rB NK O H C - C N N iH ĩ R Ỏ G A H A Ọ Ó G C Ệ ítm ự Ở N G đan : X ■ / ữ life *K - vi ' y yr ' // ■o p s.tsn %Ẩé 3ằùiẢ ... chinh để chọn nghiên cứu đề tài ? ?Khảo sát khả ức chế Tamoxifen trình hoạt động bệnh ung thư vú" Trong thể sinh vật ln ln xảy q trình kết hợp phân tách phân tử, q trình sinh hố để trì tồn sinh vật... N G KÝ K ÉT Q U Ả NGHIÊN c ứ u K H O A HỌC - CÔNG NGHỆ Tên đề tài: Khảo sát khả ức chế Tamoxifen trình hoạt động bệnh ung thư vú Chủ trì đề tài: TS Nguyễn Hữu Thọ Mã số: QT-09-30 Cơ quan chủ trì... TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN ********* T ên đề tài: KHẢO SÁT K H Ả N Ã NG ức CHẾ CỦA TA M O X IFEN TRONG QUÁ T R ÌN H H O Ạ T ĐỘNG CỦA BỆN H UNG TH Ư v ú MÃ SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS

Ngày đăng: 19/03/2015, 08:56

Từ khóa liên quan

Mục lục

  • MỤC LỤC

  • A. MỞ ĐẦU

  • B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

  • L CÁC KHÁI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

  • 1. Protein

  • 2. Phổi tử

  • 3. Tâm hoạt động

  • 4. Sự gắn kết

  • 5. Tamoxifen

  • 6. Estrogen

  • 7. Cytochrome P450 2D6

  • II. CƠ SỞ LÝ THUYẾT12,31

  • 1. Phương trình Schrodinger

  • 2. Các phương pháp gần đủng giải phương trình Schrodinger

    • 3. Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử

  • III. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

  • IV. Độ TIN CẬY CỦA PHẦN MỀM

  • c. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

  • 1. Tìm vị trí gắn kết của các phổi tử trên phân tử protein

  • 2. Tính toán năng lượng gắn kết của các phối tử lên phân tử protein

  • 3. Nhận xét kết quả tính toán

  • D. KÉT LUẬN

  • TÀI LIỆU THAM KHẢO

  • PHỤ LỤC

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan