Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú

50 326 0
  • Loading ...
1/50 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 19/03/2015, 08:56

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN • • a • ********* Tên đề tàỉ: KHẢO SÁT KHẢ NĂNG ử c CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú Mà SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NGUYÊN HỬU THỌ ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN ********* Tên đề tài: KHẢO SÁT KH Ả NÃNG ức CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú Mà SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS. Nguyễn Hữu Thọ CÁC CÁN Bộ THAM GIA: GS.TSKH. Đặng ứng Vận TS. Nguyễn cẩm Hà ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI_ TRUNG TÂM THÒNG TIN T H Ơ VIẸN 000600000 VO HÀ NỘI. 2010 MỤC LỤC A MỞ ĐẦU 1 B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4 I CÁC KHẢI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 4 1. Protein 4 2. Phối tử 5 3. Tâm hoạt động 5 4. Sự gán kết 5 5. Tamoxifen 5 6. Estrogen 6 7. Cytochrome 7 n. Cơ SỞ LÝ THUYÉT 7 1. Phương trình Schrodinger 7 2. Các phưtmg pháp gần đúng giải phirơng trình Schrodinger 10 3. Phương pháp động lực phân tử bán hrọug tử 20 m. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u 26 IV. Độ TIN CẬY CỦA PHẦN MÈM 26 c KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28 1. Tun vị trí gắn kết của phối tử lẽn protein 28 2, Tỉnh toán năng lnrựng gắn kết cửa phổi tử lên protein 28 3. Nhận xét kết quả 31 D KẾT LUẬN 31 TÀI LIỆU THAM KHẲO 32 A. MỞ ĐẦU Khoảng hơn hai triệu người phụ nữ Mỹ đang được điều trị căn bệnh ung thu vú và hơn 40.000 phụ nữ được tin là chết vì bệnh này vào năm 2006, ở úc cũng có khoảng 10.000 người mang bệnh này hàng nằm. Tỉ lệ người chết vì bệnh giảm xuống phần lớn do chuẩn đoán sớm đỏ là nhờ những tiến bộ trong chữa bệnh hormon cho phụ nữ thời kỳ mãn kỉnh. Tamoxifen là loại thuốc điều trị đã được sản xuất từ những năm 1980, nay vẫn được dùng cho điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn sớm, hoạt động của nó thông qua việc ngăn chặn sự hình thành estrogen cái mà kích thích sự tăng trường của “thụ quan đương tính hocmon” ung thư vú. Estrogen là một danh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra estrogen nữa, nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra anđrostenedion và các mô mỡ và một số tổ chức khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy trì những chức năng ở người phụ Estrogen có vai trò trung tâm trong sự phát triển và tăng trưởng của khối u vú phụ thuộc vào hormon, mặc dù có tác động cao nhất của ung thư vú xảy ra ở phụ nữ mãn kinh vì tại thời điểm này sự sinh sản estrogen chính là ở buồng trứng đã ngừng. Tuy nhiên các enzym cần cho tổng hợp estrogen ngoại vi vẫn tồn tại ở các mô khác của cơ thể như ở chất béo hoặc các dạng dự trữ khác dưới dạng estron sulfatase. Trước đây có một vài cuộc tranh luận về việc có hay không hoạt động của các enzym này ở khối u vú dẫn tới sự sản xuất ra estrogen cho một tác dụng sinh học như kích thích sự tăng trưởng khối u, số lượng yếu tổ được xác định có thể tăng cường một cách rõ ràng tổng hợp estrogen trong các tế bào ung thư vú và những sợi nguyên bào bẳt nguồn từ mô vú bình thường và ác tính. Gần đây ý nghĩa về sự điều hoà tổng hợp estrogen trong lóp khối u của các enzym cần thiết được xem xét có những tiến bộ. Cystokine nảy sinh khi tồn tại sự điều hoà tổng hợp estrogen trong mô vú và dạng được đề xuất liên quan tới hệ thống miễn dịch và cystokine trong điều khiển tổng hợp estrogen ngoại vi. Nhiều khi nỏ được biết như là sự hình thành estrogen ngoại vi được tăng cường trong người béo phì hay người già và căng thẳng hay ức chế cỏ thể biến đổi nguy hiểm của sự phát triển ung thư vú. Từ mô hình 1 được đề xướng cbữ sự đỉều hoà tổng hợp estrogen bởi cystokine, việc này khả dĩ để gợi ý những cơ chế tỉnh toán cho hiệu ứng béo phì và não hoá dựa trên sự tổng hợp estrogen và cho những thay đổi nguy hiểm của ung thư vú mà liên quan tới căng thẳng và ức chế. Mục tiêu chính của đề tài này là khuyển khích nghiên cửu sâu hơn để chửng minh như vài ừò của cystokine trong điều khiển sự tổng hợp esừơgen ữong ung thu vú thông qua chất ức chế Tamoxifen. Đó chính là lý do chinh để chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài “Khảo sát khả năng ức chế của Tamoxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú". Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trình kết hợp và phân tách của những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại của sinh vật đó. DNA và protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng với sự sổng, thể hiện ở khả năng kết hợp với các phân từ khác cũng như khả năng phân tách của chúng. Quá trình gắn kết của các phối tử (lỉgand) ỉên đại phân tử DNA hay protein là một ừong những quá trình sinh hoá trong cơ thể sinh vật [11‘ l2\ đang được các nhà khoa học trên thế giới rất quan tâm. Quá trình gẳn kết ở mức độ cơ sở phân tử luôn được bắt đầu băng quá trình phối tử tiến lại gần đại phân tử và gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại phân tử. Trong phân tử protein tồn tại các hốc, khi mà kích thước phối tử phù hợp thì khả năng gắn kết phối tử lên vị trí đỏ ữở nên dễ dàng, các phản ứng tưởng chừng không thể xảy thì lại dễ dàng xảy ra tại các điểm gắn kết, giống như cơ chế hoạt động của các men. Xác định “vị trí thích hợp - pocket” ở đâu trên đại phân tử, cũng như các thông sổ về năng lượng gắn kểt tại vị trí đó chính là mục đích nghiên cứu của đề tài. Trong những thập kỷ gần đây đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy tỉnh, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của những bài toán lởn, phúc tạp mà trước đó không thể thực hiện được. Các phần mềm mờ như MM, Gamess, QMMM, Mopac, FHI mặc dù có ưu điểm là sự chủ động trong tính toán, tuy nhiên kết quả thu được rất hạn chể và thời gian cũng như công sức nghiên cứu rất tốn kém. Các phần mềm thương mại có ưu điểm hơn các phần mềm mở là dễ sử dụng, kết quả thu được cỏ thể chấp nhận được cho các nghiên cứu khảo sát, tuy vậy các phần mềm này phải được đăng ký bản quyền sử dụng mới khai thác hết các tính năng của nó. Trong đề tài này chúng tôi sử đụng phần mềm 2 Quantum3.3 được GS. Đặng ứng Vận mua về phục vụ cho các nghiên cửu của trung tâm ứng dụng tín học trong hóa học. Trong đề tài này, khảo sát quá trình gắn kết của Tamoxifen lên đại phân tử Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 - Cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6 ) được download tại ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm 4 chuồi tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua các liên kết peptide, tổng số nguyên tử ừong đại phân tử là 14231. ? B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u L CÁC KHÁI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIẺN c ứ u 1. Protein Protein ỉà các đại phân tử, chủ yếu bao gồm các L-axitamin kết hợp với nhau qua liên kết peptide. Đơn vị cẩu tạo của protein cơ bản là các axitamin (có trong tự nhiên, khoảng 20 loại khác nhau), các axit amin này cấu tạo chi khác nhau gốc -R. Mỗi axitamin đều bắt đầu bàng nhóm amin -NH2 và kết thúc bằng nhỏm cacboxylic COOH. Hai nhóm amin và cacboxylic của 2 phân tử amino axit khác nhau liên kết với nhau qua nguyên tử cacbon trung tâm. Protein là đặc thù không thể thiếu của tất cả các cơ thể sinh vật, có tính đặc thù cao cho từng loài, từng cá thể của một loài, từng cơ quan, mô của cùng một cá the. Protein rất đa dạng về cẩu trúcI6J và chửc năng, là nền tảng về cấu trúc và chức năng của cơ thể sống. o Cấu trúc bậc một: Các axit amin nối với nhau bởi liên kết peptide hình thành nên chuỗi polypepetide. Đầu mạch polypeptide là nhỏm amin của axit amin thứ nhất và cuối mạch là nhóm cacboxyl của axit amin cuối cùng, cẩu trúc bậc một của protein thực chất là trình tự sắp xếp của các axit amin trên chuỗi polypeptide, cấu trúc bậc một của protein có vai trò tối quan trọng vì trình tự các axit amin trên chuỗi polypeptide sẽ thể hiện tương tác giữa các phần trong chuỗi polypeptide, từ đỏ tạo nên hình dạng lập thể của protein và do đó quyết đinh tính chất cũng như vai ừò của protein. Sự sai lệch trong trình tự sắp xếp của các axit amin có thể dẫn đến sự biến đổi cấu trúc và tính chất của protein. o cấu trúc bậc hai: là s ự sắp xếp đều đặn các chuỗi polypeptide trong không gian. Chuỗi polypeptide thường không ở dạng thẳng mà xoắn lại tạo nên cấu trúc xoắn a và cấu trúc nếp gấp p, được cố định bởi các liên kết hyđro giữa những axit amin ở gần nhau. Các protein sợi như keratin, Collagen (có trong lông, tóc, mỏng, sừng) gồm nhiều xoăn a, ữong khi các protein cầu có nhiều nếp gấp ị3 hơn. o cấu trúc bậc ba: Các xoắn a và phiến gấp nếp p có thể cuộn lại với nhau thanh từng búi có hình dạng lập thê đặc trưng cho từng loại protein, cấu trúc 4 không gian này cỏ vai trò quyết định đối với hoạt tính và chức nãng của protein, cấu trúc này lại đặc biệt phụ thuộc vào tính chất của nhỏm -R trong các mạch polypeptide. Chẳng hạn nhóm -R của cystein có khả năng tạo cầu disulfur (-S-S-), nhóm -R của prolin cản trờ việc hình thành xoẳn, từ đó vị trí của chúng sẽ xác định điểm gấp, hay những nhóm -R ưa nước thì nằm phía ngoài phân tử, còn các nhóm kị nước thì chui vào bên trong phân tử Các liên kết yếu hơn như liên kết hiđro hay điện hóa trị có ở giữa các nhổm -R có điện tích trái dấu. o Cấu trúc bậc bốn: Khi protein có nhiều chuồi polypeptide phối hợp với nhau thì tạo nên cấu trúc bậc bốn của protein. Các chuỗi polypeptide liên kết với nhau nhờ cảc liên kết yếu như liên kểt hyđro. 2. Phổi tử Phối tử là các chất có khả năng tạo liên kết với protein để tạo thành phức chất cỏ thể liên kết ion, liên kết hiđro hoặc lực tương tác yếu van der Waals. 3. Tâm hoạt động Tâm hoạt động là các vị trí trên protein, thường là các hổc nhỏ mà các phối tử có thể tiến vào để tạo phức hay hình thành các liên kết hiđro tại đó. 4. Sự gắn kết Gắn kết là sự neo đậu, gắn các phối tử vào tâm hoạt động của các phân tử protein. 5. Tamoxifen Tamoxifen là một dược phẩm được dùng trong điều trị ung thư vú ừong 25 năm qua, hiện nay dược phẩm này được Viện Nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI) và Viện Nghiên cứu y tế quốc gia (NHỈ) xem là một dược phẩm dùng để phòng chống loại ung thư này sau một cuộc thử nghiệm kẻo đài 13 tháng. Công thức phân tử: C 26 H 29 NO. Công thức cẩu tạo vào cấu trúc không gian của Tamoxifen: 5 (Z)-2-[4-( 1,2-diphenylbut-1 ■ enyl)phenoxy]-AỰV- dimethyl-ethanamine 6. Estrogen Estrogen là một đanh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra esừogen nữa, nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra androstenedion và các mô mỡ và một sổ tổ chức khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy tri những chức năng ở người phụ nữ. Thông qua enzym (protein) cytochrome P450, quá trình chuyển hóa tạo ra estrogen: Testosterone Esữadiol 6 [...]... Estrogen D KÉT LUẬN Chúng tôi đã tiến hành khảo sát và thu được các giá trị số liệu lý thuyết đổi với quá trình gẳn kết các phối tử lên đại phân tử protein 1 Xác nhận được việc hĩnh thành Estrone từ Androstenedione thông qua enzym cytochrome Khẳng định được vai ứò của cytochrome trong quá trình chuyển hỏa đỏ 2 Chứng mình được vai trò ức chế của Tamoxifen đến quá trình tạo ra Entrogen bàng cách gắn kết... không quá lớn và năng lượng gắn kết Ebind không quá dương (phù hợp với thực nghiệm) Các kết quả nghiên cứu trước của GS Đặng ứng Vận chi ra ràng “không cỏ mối liên hệ nào giữa giá trị RMSD và Ebind” Hình 3 Lựa chọn tâm lưới là tâm hoạt động của protein Băng kinh nghiệm thì việc chọn tâm lưới thư ng được chọn là tâm hoạt động của protein (tâm của hổc) hoặc một nguyên tử nào đó, để khi tính toán giá trị năng. .. luợng gắn kết của Ebind(Tamoxifen) cao hơn hẳn của 2 phối tử còn lại (chủ yếu ta so sánh với Androstenedione) Điều này hoàn toàn đáp ứng yêu cầu của bài toán Khi đỏ Tamoxifen sẽ gắn kết lên cytochrome P450 (làm biến dạng cấu trúc phân tử protein) làm mất hoạt tính, vì năng lượng gắn kết lớn nên khả năng phân tách là khó khăn nên khi có mặt Tamoxifen thì enzym cytochrome bị vô hiệu hóa khả năng chuyển... b Hệ động lực phân tủ cổ điển Trong trường hợp tổng quát của mô phỏng động lực phân tử mở rộng, hệ động lực phân tử được điều khiển bởi một xilanh hoặc một xilanh nhiệt được biểu diễn bàng 22 phương trình Lagrange: d 㣠âe n d tã q ^ dqk ” (3* 6) dq Trong đó, q ' = -jZ , toán tử Lagrangian L(q,q’) được xác định dưới dạng các động năng và thế năng tương tác : (3.7) và được xem như là một hàm số của các... đối vói động năng: Itp [/?] = CFịp (r)5/3dr, CF= ^ ( 3 t 2)2,í =2.8712 (2.75) c x = ! < - r =0.7386 (2.76) và phiếm hàm Dừac KD = C x fp, 'J(r)dr W J 4 7T đối với năng lượng trao đổi Vì động năng Ts[p] đã được xử lý chính xác trong sơ đồ KS, nên ta có thể dùng công thức UEG riêng cho phần chưa biết của phần còn lại của phiếm hàm năng lượng Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đổi với năng lượng... Kết quả năng lượng gắn kết trên bảng 3 chi ra Ebind(E stronc) > Ebind(A ndrostenedione) là hoàn toàn phù hợp, vì quá trình gắn kết chất tham gia dễn dàng hơn gắn kết sản phẩm tạo thành, nên cytochrome P450 mới là enzym cho quá trình chuyển hóa đó Vị tri gắn kết của Tamoxifen trên protein không giống của 2 phổi tử trên cũng vì kích thư c và cấu trúc của chúng khác nhau khá nhiều bảng 1 Giá trị năng luợng... phân tử lớn (protein) Hoạt tính của phổi tử ờ vị trí hoạt động của nó là do sự sắp xếp không gian và điện tích của các nguyên tử cùng cách mà các nguyên tử này tương tác với các đổi tác sinh học Ngày nay việc ứng dụng hỏa tin để giải quyết các quá trinh hỏa sinh phức tạp đã trở nên rất phổ biển Các công cụ hóa tin cho phép chúng ta mô tả cấu trúc, động học và mức độ mạnh yếu của tương tác giữa phối... vai trò quan trọng trong nhiều quá trình hình thành và pháp vỡ liên két Bằng việc sử dụng phần mềm Quantum3.3, là phần mềm chuyên dụng cho khả năng tính toán, dự báo quá trình sinh hóa phức tạp Quantum3.3 là kết hợp cả cơ học phân tử và cơ học lượng tử có được vị trí và kiểu gắn kểt của phổi tử vào protein, ngoài ra còn thu được hằng sổ thụ động IC50 với IC50=10E bind/585 Ebind là năng lượng tự do gắn... nhưng KS khác HF về bản chất quá trình dẫn tới các phương trình (2.73) và (2.74) 18 Đẻ lầm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường m in h của Exc Tuy vậy, đây là một công việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý thuyếtphiểm hàm mật độ hiện đại Sau đây là một số phương pháp gần đúng GầnđủneLDA Tham khảo tài liệu [3] trong phần về mẫu TF và TFD, công thức khí electron đồng nhất UEG... ừọng nhất) Khi đó phương trình (3.6) có dạng: m â = ị Trong đó: (3.10) d2a q =^j-y và fj =Vn£ = - V ủ . nghiên cứu đề tài Khảo sát khả năng ức chế của Tamoxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú& quot;. Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trình kết hợp và phân tách của những phân. ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN • • a • ********* Tên đề tàỉ: KHẢO SÁT KHẢ NĂNG ử c CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú Mà SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NGUYÊN HỬU. TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN ********* Tên đề tài: KHẢO SÁT KH Ả NÃNG ức CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú Mà SỐ: QT - 09 - 30 CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS. Nguyễn
- Xem thêm -

Xem thêm: Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú, Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú, Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú, B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU, Các phương pháp gần đủng giải phương trình Schrodinger, Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử, Nhận xét kết quả tính toán

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn