ĐẶT VẤN ĐỀ Cao huyết áp là một trong những bệnh phổ biến hiện nay ở nước ta. Bệnh có xu hướng ngày càng tăng cùng với sự phát triển của xã hội. Để điều trị bệnh cao huyết áp, bệnh nhân phải dùng thuốc liên tục trong một thời gian dài, có khi phải dùng suốt đời. Đối với các bệnh nhân này, chế độ liều có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều trị. Do vậy, đối với thuốc tim mạch, giảm số lần dùng thuốc trong ngày là mối quan tâm hàng đầu không chỉ của các nhà bào chế mà cả của các thầy thuốc. Chế độ liều đơn giản, thuận tiện, dễ nhớ không những giảm phiền hà cho người bệnh mà còn phát huy tối đa hiệu quả điều trị của thuốc. Captopril là thuốc điều trị cao huyết áp thuộc nhóm ức chế men chuyển Angiotensin II. Hiện nay, captopril rất được ưa dùng do thuốc có hiệu quả điều trị cao và độc tính thấp. Tuy nhiên, thuốc có thời gian bán thải ngắn nên nếu bào chế theo dạng quy ước, cần phải dùng nhiều lần trong ngày. Vì vậy, việc bào chế captopril dưới dạng thuốc TDKD là rất cần thiết và cấp bách. Hệ nổi là một dạng bào chế tương đối mới có nhiều ưu điểm vượt trội. Hệ nổi giúp cho việc hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa triệt để, đều đặn hơn. Điều này đặc biệt có ý nghĩa khi thuốc bị phân hủy bởi môi trường pH của ruột non. Xuất phát từ thực tế trên, trong khoá luận này chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế hạt nổi captopril TDKD” với những mục tiêu sau: - Khảo sát để lựa chọn phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD. - Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới sự giải phóng dược chất từ hệ nổi. - Bào chế được hạt captopril có khả năng nổi và kéo dài giải phóng. 1 Phần I : tổng quan 1.1. VÀI NÉT VỀ CAPTOPRIL 1.1.1. Công thức cấu tạo [8] O H HS COOH H CH 3 N Công thức phân tử: C 9 H 15 NO 3 S. Khối lượng phân tử: 217,3. Tên khoa học: (2S) 1 [(2S) 3 mercapto 2 methyl propanoyl] ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ pyrrolidine 2 carboxylic acid.‐ ‐ 1.1.2. TÝnh chất lý hoá [8], [15], [21] Là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan tù do trong nước, methylen chlorid, methanol, cloroform, trong dung dịch kiềm loãng. Captopril ổn định trong dung dịch pH = 1, 2 và không bền khi pH tăng. 1.1.3. Đặc điểm dược động học [2], [15] * Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống. SKD khoảng 75%. Tác dụng xuất hiện sau uống khoảng 1 h . Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc tới 25 ‐ 30%, do vậy cần uống xa bữa ăn. * Phân bè: Khi vào cơ thể, thuốc phân bố nhanh đến hầu hết các mô, có khoảng 30% thuốc liên kết với protein huyết tương. * Chuyển hoá: Thuốc bị chuyển hoá qua gan, các chất chuyển hoá là: disulfide dimer captopril, captopril cysteine disulfide và hỗn hợp disulfides với‐ chất lưu huỳnh nội sinh. 2 * Thải trừ: Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cả ở dạng chuyển hoá và không chuyển hoá. Thời gian bán thải: T 1/2 = 1 3 h, thời gian tác dụng kéo dài từ 6 8‐ ‐ h . 1.1.4. Tác dụng dược lý [2], [3], [15] * Trên mạch: - Giãn mạch: do ức chế ECA nên angiotensin II bị giảm và làm giảm vasopressin huyết tương nên làm giảm sức cản tuần hoàn ngoại biên. - Giãn mạch chọn lọc ở các tổ chức quan trọng (tim, thận, não, thượng thận…) nên tái phân phối lưu lượng tuần hoàn tại các khu vực khác nhau làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh. * Trên tim: - Không có tác dụng trực tiếp trên nút xoang và không làm thay đổi nhịp tim, tuy có làm hạ huyết áp do kích thích phó giao cảm trực tiếp hoặc gián tiếp qua prostaglandin, hoặc làm mất tác dụng phản xạ giao cảm của angiotensin II trên cung phản xạ áp lực. - Làm giảm sự phì đại và xơ hoá tâm thất, vách động mạch. * Trên thận: - Tăng thải Na + , tăng thải acid uric, giữ K + . - Tăng tuần hoàn thận nên tăng sức lọc cầu thận. - Trên ống thận: làm giảm tác dụng của aldosteron vì vậy tăng thải Na + làm hạ huyết áp. * Trên chuyển hoá: tăng nhạy cảm với insulin và tăng hấp thu glucose. 1.1.5. Chỉ định [2], [3] - Điều trị cao huyết áp. Thuốc dùng được trong cao huyết áp do tổn thương thận, do tiểu đường, song dùng liều thấp hơn và phải theo dõi chức năng thận. 3 - Điều trị suy tim sung huyết do thuốc làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh. Thuốc còn được dùng sau nhồi máu cơ tim. 1.1.6. Chống chỉ định [2], [3] - Mẫn cảm với thuốc. - Hẹp động mạch thận hoặc các tổn thương gây hẹp động mạch thận. - Hẹp động mạch chủ nặng. - Tiền sử hạ huyết áp. - Phụ nữ có thai. - Trẻ em dưới 15 tuổi. 1.1.7. Tác dụng không mong muốn [2], [3] - Hạ huyết áp: thường gặp ở liều đầu tiên. - Ho (5 – 20%): ho khan, thường không liên quan đến liều, nữ có tỷ lệ lớn hơn nam. Có thể do tích lũy Bradykinin, chất P và prostaglandin trong phổi. - Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính, thay đổi vị giác. 1.1.8. Tương tác thuốc [2], [3] - Thuốc tê, thuốc mê, các thuốc hạ huyết áp khác làm tăng tác dụng hạ huyết áp của captopril. - Các thuốc lợi tiểu giữ K + có thể làm tăng nồng độ K + trong máu nên làm tăng tác dụng phụ của captopril. - Các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) như: Indomethacin, aspirin làm giảm tác dụng hạ huyết áp của captopril. 1.1.9. Thận trọng [2], [3] - Suy tim có kiêng ăn muối, có thể gây suy thận. Trường hợp suy thận điều chỉnh liều lượng tuỳ theo độ thanh thải creatinin. 4 - Bệnh collagen mạch máu, điều trị ức chế miễn dịch (giảm bạch cầu đa nhân trung tính). 1.1.10. Liều dùng [2], [3] - Cao huyết áp: 25 ữ 50 mg x 2 lần/ngày. - Suy tim xung huyết: 50 ữ 100 mg x 3lần/ngày. - Sau nhồi máu cơ tim: Liều khởi đầu: 12,5 ữ 25 mg x 3 lần/ngày. Liều duy trì: 75 ữ 150 mg/ngày chia 2 ữ 3 lần. - Giai đoạn cấp nhồi máu cơ tim: 25 ữ 50 mg x 2 lần/ngày. Điều trị càng sớm càng tốt. 1.1.11. Một số chế phẩm có chứa captopril có trên thị trường: Caporil 25 (Cty dược Traphaco) viên nén 25 mg Captopril Denk 25 viên nén 25 mg Capoten viên nén 25 mg Lopril viên nén 25 mg Ropril viên nén 25 mg Apo – capto (Canada) viên nén 25 mg Captensin viên nén 25 mg 1.2. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ CAPTOPRIL TDKD 1.2.1. Dạng viên bao Màng bao đóng vai trò làm hàng rào kiểm soát sự giải phóng của thuốc, kiểu bao và thành phần của màng bao quyết định thời gian giải phóng thuốc. Năm 1988, Drost và cộng sự [15] đã dùng màng bao kép để bào chế viên bao captopril TDKD 12 h , trong đó: 5 - Lõi viên gồm: captopril 14%, lactose và HPMC 37%. Trộn đều. Hỗn hợp này được xát hạt ướt với dung dịch PVP, sấy khô và thêm hydroxy propyl cellulose 18,5%. Thêm tá dược trơn rồi dập viên. Sau đó, viên được bao bằng 2 lớp màng. Năm 1992, Abramowitz và cộng sự [15] cũng dùng màng bao kép để bào chế viên bao captopril TDKD, trong đó: - Tác giả đã ổn định viên bằng hỗn hợp gồm: acid ascorbic 47%, natri ascorbat 9% và dinatri edetat 8%. Hệ đệm và chất chống oxyhoá này sẽ bảo vệ thuốc cho tới khi thuốc được giải phóng ở ruột non. - Captopril 9,5% trộn đều với hỗn hợp trên, cellulose vi tinh thể, tinh bột ngô và acid stearic, xát hạt và dập viên. - Viên được bao với hỗn hợp methacrylic acid copolyme, acetyltri-n-butyl citrat (chất làm dẻo) . - Sau khi bao kiểm soát, viên được bao tiếp với dược chất để có liều giải phóng ban đầu với màng bao gồm : captopril (62,5% khối lượng màng bao) và dung dịch polyme (HPC 37,5%). Viên kéo dài giải phóng 12 h . Năm 1993, Guittard và cộng sự [15] đã thiết kế công thức bao captopril TDKD như sau: - Lõi viên gồm: captopril trộn với HPMC, cellulose vi tinh thể, PVP và magnesi stearat, xát hạt ướt bằng ethanol, sau đó sấy khô và dập viên. - Viên được bao với các tá dược gồm: cellulose acetat, PVP và tri- propyl citrate. Năm 2003, Bộ môn Bào chế (Đại học Dược Hà Nội), đã nghiên cứu bào chế viên nén captopril TDKD 12 h với hỗn hợp tá dược gồm: EC, AC, lactose, talc, acid stearic, aerosil. [6] 6 1.2.2. Dạng hạt Joshi và cộng sự (1988) [15] đã tiến hành tạo hạt từ captopril và nhiều polyme khác nhau, sau đó bao và đóng vào nang cứng. Dạng bào chế có thể kéo dài giải phóng dược chất 8 h . 1.2.3. Viên sơ nước Thakur và Jain (1988) [15] cho rằng việc kết hợp các chất sơ nước ở trong viên chứa dược chất tan trong nước có thể kéo dài sự giải phóng thuốc ở trong đường tiêu hoá. Tác giả đã trộn captopril 47% với chitosan 47%, lactose, magnesi stearat, sau đó dập viên. Viên kéo dài giải phóng dược chất 8 h . 1.2.4. Vi nang Đây là một trong số nhiều phương pháp đã được sử dụng để kiểm soát sự giải phóng của thuốc. Độ nhớt và nồng độ polyme tạo vi nang sẽ quyết định tốc độ giải phóng dược chất. Singh và Robinson (1988) [15] đã bào chế vi nang captopril với bốn loại EC có độ nhớt khác nhau bằng phương pháp đông tụ do thay đổi nhiệt độ với dung môi cyclohexane. Vi nang sau khi sấy khô đem dập thẳng. Viên kéo dài giải phóng dược chất 12 h . 1.2.5. Hệ cốt bán rắn Theo Seta và cộng sự (1988a) [15], captopril được đun nóng với hỗn hợp dầu đậu nành và glyceryl monostearat, rồi đóng vào nang cứng gelatin, cho thấy cốt dầu ngoài tác dụng kéo dài giải phóng thuốc còn làm hàng rào bảo vệ dược chất tránh sự tác động của thức ăn. Tuy nhiên, nồng độ của captopril trong huyết tương của hệ chỉ bằng nửa dạng quy ước trong cùng điều kiện thử. Seta và cộng sự (1988b) [15] tiếp tục phối hợp thêm acid ascorbic (chất chống oxyhóa), thì nang có khả năng duy trì nồng độ điều trị của captopril tới 8,5 h . 7 1.2.6. Hệ kết dính niêm mạc Hệ kết dính niêm mạc được bào chế dựa trên khả năng kết dính của một vài polyme với các glycoprotein của các tế bào biểu mô trên bề mặt của đường tiêu hoá. Trong số các polyme có khả năng kết dính được sử dụng, các polyme loại anion có khả năng kết dính mạnh nhất. Mục đích của kỹ thuật này là kéo dài thời gian lưu của thuốc ở trong đường tiêu hoá tạo sự hấp thu tối ưu, tăng hiệu quả điều trị. DeCrosta và cộng sự (1987) [15] đã sử dụng phương pháp tạo hạt khô để bào chế viên nén captopril dạng kết dính niêm mạc, trong đó: Carbopol 934P từ 55 ữ 75% được trộn với captopril từ 25 ữ 35%, acid stearic (tá dược trơn) sau đó dập viên. Viên kéo dài giải phóng dược chất tới 16 h . Matharu và Singhavi (1992) [15] cũng mô tả một kỹ thuật tương tự như sau: captopril 25% được trộn đều với lactose, sau đó xát hạt ướt với dung dịch EC hoặc dung dịch Eudragit RS trong isopropyl alcohol để kéo dài giải phóng, thêm acid polyacrylic 43ữ 47% và magnesi stearat rồi dập viên. Các tác giả cũng sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô hỗn hợp gồm: captopril 25%, Carbopol 934P 57%, lactose và magnesi stearat, sau đó dập viên. 1.2.7. Hệ nổi Matharu và Singhavi (1992) [15] đã mô tả viên nang nổi captopril có khả năng kéo dài sự giải phóng như sau: Một hỗn hợp gồm: + 2 loại HPMC (HPMC 4K và HPMC 15K) mỗi loại chiếm 7ữ 28%. + Cellulose vi tinh thể (MCC) chiếm 20,8 ữ 31,4%. + Captopril chiếm 28%. 8 Trộn đều sau đó đóng vào nang cứng gelatin. Dạng nang nổi này có thể kéo dài sự giải phóng của captopril tới 8 h . Ngoài ra, tốc độ giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào nồng độ và độ nhớt của polyme sử dụng. Trong thời gian gần đây, M. A. Dabbagh và M. Moin [10] đã tiến hành một nghiên cứu độc lập về sự ổn định của dung dịch captopril ở nhiều nồng độ khác nhau và chỉ ra rằng: các dung dịch này ổn định trong điều kiện thử (HCl 0,1N; 37 ± 0,5ºC) bất kể ánh sáng và không khí, do đó không cần phải thêm chất chống oxyhoá vào môi trường hoà tan. Tác giả đã bào chế viên nổi captopril chứa: 19% captopril, 30% sáp ong, 30% HPMC, 16% Carbopol và 5% magnesi stearat. 1.3. Vài nét về hệ nổi Hệ nổi được Sheth và Tossounian [12], [15] bào chế đầu tiên vào năm 1975. Trong những năm gần đây, hệ nổi đã trở thành chủ đề quan tâm của rất nhiều nghiên cứu khoa học. Người ta đã bào chế nhiÒu dạng khác nhau như: vi hạt nổi ketoprofen, nang nổi calcium carbonat, isradipin, captopril, nang nổi hai líp misoprostol, vi cầu nổi aspirin… Tuy nhiên, các dạng này thường rất khó bào chế vì phải đảm bảo cả 2 tiêu chí: kiểm soát được sự giải phóng dược chất và duy trì được khả năng nổi trong khoảng thời gian quy định. Hệ có thể được chia thành 2 loại: hệ đơn liều và hệ đa liều. Ở dạng này, hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch dạ dày nên luôn luôn nổi trên bề mặt chất lỏng dạ dày, giải phóng từ từ dược chất xuống ruột. Hệ có hiệu quả đối với: - Các thuốc được hấp thu trong một vùng tương đối hẹp ở phần đầu của đường tiêu hoá. Thực chất khi thuốc đã qua vùng này thì sự giải phóng thêm dược chất là lãng phí. Ví dụ: furosemid, cyclosporin, allopurinol và ciprofloxacin.[12] 9 - Các thuốc dễ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở trong môi trường của ruột non do pH ở đây cao hơn pH của dịch dạ dày. Ví dụ: các thuốc có bản chất là các base yếu như clordiazepoxid và cinnarizin. [12] - Các thuốc bị phân hủy bởi môi trường pH của ruột non. Ví dụ: captopril.[15] - Các thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày. Ví dụ: albuterol, riboflavin, sắt sunfat. [5], [16] - Các thuốc có tác dụng tại dạ dày và đoạn đầu của ruột non. Ví dụ: levodopa, các antacids, misoprostil và các kháng sinh được sử dụng để điều trị nhiễm Helicobacter pylori (Amoxicillin, clarythromycin). [12], [16] Đặc tính nổi của hệ giúp hệ lưu lại ở dạ dày trong một khoảng thời gian dài hơn so với các dạng thuốc dùng qua đường uống khác, vì vậy lượng dược chất có mặt tại bề mặt hấp thu chính (ruột non) kéo dài hơn, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc và giảm sự hao phí thuốc. * Các yếu tố chính ảnh hưởng đến khả năng nổi của hệ: - Tỷ trọng của hệ: Dịch dạ dày có tỷ trọng từ 1,004 ÷ 1,010, hệ sẽ nổi trên dịch dạ dày khi tỷ trọng của hệ < 1. [11] Sangekar và cộng sự [12] đã bào chế hệ nổi chứa chất tạo khí. Khí sinh ra được giữ lại ở bên trong để làm giảm tỷ trọng của hệ. Các chất sinh khí thường dùng là carbonat hoặc bicarbonat, khi phản ứng với acid của dịch dạ dày hoặc acid khác có trong công thức sẽ sinh ra khí CO 2 . Watanabe và cộng sự [16] đã sử dụng polyme như polystyren để bào chế hệ có dạng hình cầu rỗng có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng của dịch dạ dày. Tuy nhiên, việc phối hợp dược chất vào tá dược gặp nhiều khó khăn. 10 [...]... Bo ch ht ni captopril TDKD bng phng phỏp xỏt ht t: 15 - Ngõm EC trong cn tuyt i, trng n trong 15 phút - Thờm DBP, trn u - Phõn tỏn captopril vo hn hp trờn - Thờm cỏc tỏ dc cũn li, lm thnh khi bột ẩm xỏt ht - Xỏt ht qua rõy 1,0 mm - Sy ht 45C n ẩm 1- 2% - Chn cỏc ht cú kớch thc t 0,6 ữ1,0 mm To ht ni captopril TDKD bng mỏy ựn- to cu: - Cõn dc cht v cỏc tỏ dc theo cụng thc - Trn u captopril vi... quang bc súng 212 nm Da vo ng chun ca captopril trong mụi trng nc ct xỏc nh hm lng dc cht 2.2 KT QU THC NGHIM V NHN XẫT 2.2.1 S tng quan gia nng captopril v mt quang 2.2.1.1 ng chun captopril trong mụi trng nc ct Biu th mi quan h gia nng dc cht vi mt quang trong mụi trng ho tan, dựng xỏc nh hm lng captopril trong cỏc mu ht * Tin hnh: - Cõn chớnh xỏc 50 mg captopril ho tan trong nc ct, cho vo bỡnh... ca captopril trong mụi trng nc ct C(g/ml) 5 10 15 18 20 25 30 D 0,148 0,308 0,461 0,598 0,733 0,868 1 0.8 D 0.6 0.4 y = 0.0286x + 0.0181 0.2 2 R = 0.9986 0 0 10 20 30 40 C(mcg/ml) Hỡnh 1: ng chun captopril trong mụi trng nc ct 2.2.1.2 ng chun captopril trong mụi trng HCl 0,1N Dựng ỏnh giỏ t l captopril gii phúng t cỏc mu ht em th sau nhng khong thi gian xỏc nh * Tin hnh: - Cõn chớnh xỏc 50 mg captopril. .. quang vo nng captopril trong mụi trng nc ct v HCl 0,1N l ỏng tin cy Nh vy, ta cú th dựng hai ng chun ny xỏc nh phn trm dc cht gii phúng t cỏc mu ht nghiờn cu 2.2.2 Kho sỏt s b nh hng ca tỏ dc v phng phỏp bo ch n kh nng ni v kộo di gii phúng ca ht ni captopril TDKD 20 Xut phỏt t mc tiờu bo ch c ht ni captopril cú kh nng ni v kộo di gii phúng Tham kho mt s ti liu chuyờn mụn v thuc TDKD, chúng tụi... ht ni captopril TDKD bo ch bng phng phỏp ựn- to cu Captopril EC DBP AS Avicel HPMC (mg) (mg) (30%EC) (mg) (mg) (mg) B1 50 25 7,5 200 0 0 B2 50 25 7,5 200 50 0 B3 50 25 7,5 200 0 2,5 B4 50 25 0 200 0 0 CT * Cỏc CT ht trờn c bo ch theo phng phỏp ựn- to cu ghi mc 2.1.2.1 * Kho sỏt s gii phúng captopril t cỏc CT ht bng phng phỏp ó trỡnh by mc 2.1.2.2 Kt qu c trỡnh by bng 7, hỡnh 4 Bng 7: Phn trm captopril. .. tin hnh bo ch ht ni captopril TDKD bng phng phỏp xỏt ht t, chỳng tụi gp mt s khú khn sau: - Lng EC dựng nhiu nhng vn cha kộo di c tc gii phúng dc cht nh mong mun - Khú xỏt ht do EC cú nht cao to khi ẩm quỏnh, ht thu c khụng u, xp, b mt khụng nhn Nu tng thờm tỏ dc kộo di l rt khú thc hin - Tc gii phúng khụng n nh khc phc nhng khú khn trờn, chỳng tụi ó tin hnh bo ch ht ni captopril TDKD bng mỏy ựn-... Phng phỏp nh lng captopril trong ht ni: Trong dc in cỏc nc nh Anh, M ó s dng phng phỏp o iod, sc ký lng nh lng captopril Tuy nhiờn, trong iu kin thc hin thớ nghim chỳng tụi chn phng phỏp o mt quang nh lng captopril 17 - Nghin mn ht ni captopril, cõn chớnh xỏc khi lng ca ht tng ng vi 50 mg captopril - Ho tan trong nc, khuy, gn, lc nhiu ln Tp trung dch lc vo bỡnh nh mc 100 ml, thờm nc va ti vch, lc... chun v gii phúng dc cht cho ht ni captopril TDKD nh sau: Thi gian Lng dc cht ho tan(%) Sau 1h 20 ữ 30% Sau 4h 40 ữ 60% Sau 8h 75% ( t liu iu tr ban u) ( duy trỡ tỏc dng) ( gii phúng ht thuc) Khi c bo ch di dng ht ni ri úng nang cú u im hn dng viờn ni: hn ch nguy c bựng liu trong trng hp cú sai sút v mt k thut, viờn khụng ni trờn b mt cht lng d dy m i thng xung rut non Captopril l dc cht rt d tan trong... ht ni captopril TDKD vi cỏc tỏ dc sau: - Ethyl cellulose (EC): l polyme khụng tan trong nc, gii phúng dc cht theo c ch khuch tỏn (hay dựng trong ct tr khuch tỏn) - HPMC: l polyme tan trong nc, gii phúng dc cht theo c ch ho tan (hay dựng trong ct thõn nc) - Acid stearic (AS): l tỏ dc to ct s nc n mũn, trong cỏc cụng thc ht AS cũn l tỏc nhõn ni ca ht - Avicel: l tỏ dc n 21 Bng 4: Cỏc cụng thc ht captopril. .. Avicel: l tỏ dc n 21 Bng 4: Cỏc cụng thc ht captopril TDKD bo ch bng phng phỏp xỏt ht t Captopril EC AS Avicel DBP (mg) (mg - %) (mg) (mg) (mg) A1 50 200 (50%) 75 50 25 A2 50 150 (43%) 125 0 25 A3 50 200 (50%) 125 0 25 A4 50 250 (56%) 125 0 25 A5 50 200 (42%) 200 0 25 CT * Cỏc CT ht trờn c bo ch bng phng phỏp xỏt ht t ghi mc 2.1.2.1 * Kho sỏt s gii phúng captopril t cỏc CT ht ó bo ch bng phng phỏp trỡnh . nhanh Sartorius MA30. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu: 2.1.2.1. Phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD:  Bào chế hạt nổi captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt: 15 - Ngâm EC trong cồn tuyệt. luận này chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế hạt nổi captopril TDKD với những mục tiêu sau: - Khảo sát để lựa chọn phương pháp bào chế hạt nổi captopril TDKD. - Khảo sát ảnh hưởng của. trăm hạt nổi được tính như sau: %hạt nổi = (số hạt nổi/ số hạt nổi ban đầu) x 100. - Lặp lại thí nghiệm 3 lần, lấy kết quả trung bình. 2.1.2.4. Phương pháp định lượng captopril trong hạt nổi: Trong