Đại học quốc gia Hà nội Viện khoa học và công nghệ Việt Nm Trƣờng Đại học Viện hóa học khoa học tự nhiên NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Hà Nội – 2013 Đại học quốc gia Hà nội Vviện khoa học và công nghệ Việt nam Trƣờng Đại học Vviện hóa học Khoa học tự nhiên NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 60. 44. 27 Ngƣời hƣớng dẫn:TS. Nguyễn Thanh Tùng Hà Nội - 2013 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dược. 3 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược. 3 1.1.2 Độc tính của tá dược. 4 1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược 4 1.1.3.1 Tá dược độn. 6 1.1.3.2 Tá dược dính 8 1.1.3.3. Tá dược trơn 9 1.1.3.4. Tá dược bao 10 1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược 11 1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp. 19 1.2.1. Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp. 19 1.2.2. Trùng hợp khối 22 1.2.3. Trùng hợp dung dịch 22 1.2.4. Trùng hợp huyền phù 23 1.2.5. Trùng hợp nhũ tương. 24 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp. 25 1.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ 25 1.3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. 26 1.3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome. 26 1.3.4. Ảnh hưởng của dung môi. 26 1.4. Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat. 27 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 30 2.1 Hóa chất, dụng cụ 30 2.1.1 Hóa chất. 30 2.1.2. Dụng cụ. 30 2.2. Phương pháp tiến hành thí nghiệm. 31 2.3. Các phương pháp phân tích, đánh giá. 31 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 38 3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng. 38 3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản ứng. 38 3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng. 39 3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng. 41 3.2. Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r 1 , r 2 42 3.2.1 Xác định thành phần monome trong copolyme. 42 3.2.2 Xác định các hằng số đồng trùng hợp r MMA , r MAA. 43 3.3 Xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC). 45 3.4 Đặc trưng lý hóa của copolyme (MAA-MMA) 47 3.4.1 Phổ hồng ngoại . 47 3.4.2 Phân tích nhiệt DSC 50 3.4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA) 52 3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) 55 3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm 55 3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA). 56 KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 1 MỞ ĐẦU Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày càng tăng của xã hội. Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1]. Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc. Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [2]. Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng. Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử dụng khá phổ biến trong những năm gần đây. Sự có mặt của tá dược loại này giúp làm tăng độ ổn định và an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều 2 lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về đêm) [3-5]. Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu từ nước ngoài. Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất mới mẻ ở nước ta. Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với số lượng không nhỏ. Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên cứu toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm là một hướng đầy triển vọng. Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng” 3 C C H H Ư Ư Ơ Ơ N N G G 1 1 . . T T Ổ Ổ N N G G Q Q U U A A N N 1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dƣợc. Vật liệu polyme với nhiều tính chất ưu việt như: độ bền cao, khả năng uốn dẻo tốt, có một số polyme với có những tính chất đặc biệt như nhạy nhiệt, nhạy pH… Vì vậy nó được ứng dụng hầu như trong mọi ngành, mọi lĩnh vực của đời sống con người như ngành công nghiệp, mỹ thuật,… Đặc biệt là ứng dụng trong ngành Hóa dược. Đối với polyme dùng trong ngành hóa dược nó phải có những tiêu chuẩn và yêu cầu chặt chẽ. 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược [6]. Ngành dược phẩm hiện nay đang đòi hỏi phải đặt ra các yêu cầu cơ bản cho tá dược khi được sử dụng trong các sản phẩm thương mại. Hiện nay đã có ba yêu cầu thiết yếu về tính chất tá dược được đưa ra so sánh với những tác dụng của tá dược được thể hiện trong hình 1.1. Hai vấn đề cơ bản đáng chú ý là chất lượng và độ an toàn của tá dược khi sử dụng. Yêu cầu cơ bản về hiệu quả điều trị của các loại thuốc nay được thay thế bằng yêu cầu về chức năng của tá dược, được xem như là yêu cầu về “tính chất lý hóa và tính chất sinh học cho dược phẩm” của cùng một loại tá dược. Độ an toàn luôn luôn là yêu cầu quan trọng nhất và được nghiên cứu nhiều nhất khi được sử dụng trong các loại dược phẩm. Trước đây, độc tính của dược phẩm gần như rất ít được quan tâm vì thông thường khi sử dụng chúng thì hầu như các tá dược là trơ và không độc. Tuy nhiên, những nghiên cứu được thực hiện trong các giai đoạn trước đã đưa đến những lưu ý đáng quan tâm và cùng với sự phát triển liên tục của công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày càng tăng các loại tá dược cho phù hợp hơn đã đưa đến một cái nhìn mới về độc tính của tá 4 dược khi được sử dụng trong dược phẩm. Ba vấn đề có thể ảnh hưởng đến độ an toàn của dược phẩm đó là: (a) sản xuất, phân phối và sử dụng; (b) sự tương tác giữa tá dược - dược phẩm, và (c) độc tính, đó có thể là những nguyên nhân thường xuyên gây ra ảnh hưởng có hại cho cơ thể. Hình 1.1: Yêu cầu chính của tá dược, dược chất 1.1.2 Độc tính của tá dược. Việc xác định độc tính của tá dược trong dược phẩm là một điều khó khăn và phức tạp. Để đơn giản hóa vấn đề, việc đánh giá sẽ được thực hiện như sau: - Đánh giá các ảnh hưởng độc hại gặp phải trong toàn bộ mẫu - Đánh giá các ảnh hưởng độc hại chỉ gặp trong các mẫu cụ thể. Mục đánh giá đầu tiên phụ thuộc vào tất cả ảnh hưởng của tác dụng phụ bởi các hóa chất, là các chất tự nhiên hoặc chất tổng hợp khi vượt quá liều lượng quy định. Nhưng mục đánh giá thứ hai lại là những điều kiện độc lập hoặc chỉ phụ thuộc nhẹ vào liều lượng. Nghĩa là, việc đánh giá có sự liên quan hoặc là với các đặc điểm cụ thể của các đối tượng, chẳng hạn như các bệnh lí di truyền (bệnh 5 biến chất, trong đó phenylketonuria và lactose không được tiếp nhận) hoặc yếu tố di truyền (như bệnh tiểu đường và dị ứng). Về nguyên tắc, các tá dược là các đối tượng bắt buộc cho các nghiên cứu độc tính tương tự như những yêu cầu đã đặt ra, để đảm bảo cho người sử dụng tránh được các tác dụng phụ không mong muốn. Tuy nhiên, đối với nhiều hợp chất khác được sử dụng làm tá dược đã được sử dụng trong nhiều thập kỉ thì chúng có thể được coi là an toàn trong sử dụng và đồng nghĩa với việc sẽ không có tác dụng phụ đối với con người. Các tá dược đã được cho phép được sử dụng như các chất phụ gia thực phẩm đã được đánh giá như là chất độc bởi tổ chức JECFA, một ủy ban quản lý về độc tính từ các chất phụ gia hoặc các chất gây ô nhiễm với thực phẩm. Trong trường hợp của các chất phụ gia, việc sử dụng của chúng là hiển nhiên và là một khâu trong công nghệ. Nhưng trong trường hợp của tá dược, các chất gây ô nhiễm lại là những chất có thể được dùng như là chất dẫn thuốc trong lĩnh vực y sinh, và phân tán gây ô nhiễm trong môi trường. Theo kết luận của JECFA, việc xem xét cụ thể các kết quả của các nghiên cứu độc hại lâu dài, JECFA thường kết thúc các đánh giá độc hại với việc công bố của của một lượng chấp nhận được hàng ngày (ADI), đặc trưng cho liều lượng mà không gây ra các rủi ro cho người dùng nếu được thực hiện hàng ngày trong một thời gian dùng. Liều này được thể hiện bằng mili gram hoặc micro gram cho mỗi kg trọng lượng sản phẩm mỗi ngày. Để xác định tổng liều lượng hàng ngày, chúng ta nên nhân con số này với trọng lượng cơ thể (thường được làm tròn bằng 60kg). Giá trị của ADI được ngoại suy từ những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm động vật, phân chia liều lượng cao nhất mà không có tác dụng độc hại bởi một yếu tố an toàn (thường là 100). [...]... hằng số đồng trùng hợp Khi đồng trùng hợp hai monome, có thể có các tỉ lệ hằng số đồng trùng hợp sau: • • r1 < 1, r2 > 1, tức là K12 > K11 và K22 > K21, gốc R1 và R2 phản ứng với M2 dễ hơn với M1 21 • • r1 > 1 và r2 < 1, tức là K12 < K11 và K22 < K21, gốc R1 và R2 phản ứng với M1 dễ hơn với M2 • r1 < 1 và r2 < 1, tức là K12 > K11 và K22 < K21, gốc R1 dễ phản ứng với M2, • còn gốc R2 dễ phản ứng với... tham gia phản ứng Việc xác định khả năng phản ứng của các monome trong quá trình đồng trùng hợp có ý nghĩa thực tế hàng đầu Khi biết được điều này có thể xác định và tính toán được diễn biến của toàn bộ quá trình đồng trùng hợp Trước hết, chúng ta xét tới các hằng số đồng trùng hợp và các phương pháp xác định giá trị số học của chúng Khả năng phản ứng của các monome và các hằng số đồng trùng hợp [23, 24,... pháp trùng hợp và đồng trùng hợp 1.2.1 Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp Quá trình đồng trùng hợp là quá trình trùng hợp hai hay nhiều monome mà sản phẩm polyme sinh ra có các mắt xích monome sắp xếp ngẫu nhiên (copolyme ngẫu nhiên), sắp xếp luân phiên đều đặn, hoặc các mắt xích monome khác nhau tạo thành các đoạn mạch khác nhau trên polyme Đại phân tử nhận được từ quá trình đồng trùng hợp được... quá trình đồng trùng hợp 1.3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ Nói chung tất cả các phản ứng đồng trùng hợp đều là phản ứng toả nhiệt, khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng tăng và phụ thuộc vào hiệu ứng nhiệt Khi nhiệt độ tăng thì làm tăng vận tốc của tất cả các phản ứng hoá học kể cả các phản ứng cơ sở trong quá trình đồng trùng hợp Việc tăng vận tốc quá trình làm hình thành các trung tâm hoạt động và vận tốc... Phản ứng đồng trùng hợp thường được sử dụng để chế tạo các vật liệu polyme có các tính chất lý hoá cần thiết mà phản ứng trùng hợp không thể có 19 được Để đạt được sản phẩm theo yêu cầu, cẩn phải nghiên cứu, lựa chọn nguyên liệu ban đầu, phương pháp trùng hợp thích hợp [23; 24] Tỷ lệ các cấu tử ban đầu có mặt trong sản phẩm nhận được từ quá trình đồng trùng hợp thay đổi trong giới hạn rộng tuỳ thuộc vào... hỗn hợp được xác định bằng phương pháp chuẩn độ cực phổ và các phép đo phóng xạ Navolokina và cộng sự [35] đã tiến hành nghiên cứu đồng trùng hợp của metacrylic acid và metyl metacrylat ở độ chuyển hóa cao Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA được thực hiện bằng phương pháp ống [62], với tỷ lệ monome cố định và nồng độ 18,6 – 20,8 %, sử dụng chất khơi mào benzoyl peoxit (0,5% khối lượng monome), phản ứng. .. Polowilqski [34] đã tiến hành nghiên cứu đồng trùng hợp axit metacrylic với metyl metacrylat trong hỗn hợp polyetilen glycol Quá trình đồng trùng hợp được thực hiện trong benzen ở 700 C dưới khí quyển N2, sử dụng chất khơi mào là AIBN Hỗn hợp các monome và PEG được đun nóng và khuấy đều trong bình phản ứng theo các giai đoạn khác nhau Kết tủa sản phẩm trong benzene, loại bỏ các monome dư và PEG trong n-heptan... Độ nhớt của môi trường nhỏ nên sự khuấy trộn tốt hơn Song so với trùng hợp khối, trùng hợp dung dịch ít được sử dụng trong công nghiệp hơn vì cần phải có dung môi có độ tinh khiết cao và thêm công đoạn tách dung môi ra khỏi polyme Trùng hợp dung dịch được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu quy luật của trùng hợp gốc Độ trùng hợp 22 trung bình tỷ lệ thuận với nồng độ monome Do vậy khi pha loãng... ở trong ruột Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các công thức khác nhau Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp chụp ảnh SEM Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiên cứu và kết quả được đánh... Brokhina-Roskin Georgi S Georgiev [38] và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2 của quá trình đồng trùng hợp copolyme (MAA-MMA) trong các dung môi khác nhau Phản ứng đồng trùng hợp được thực hiện trong bình thủy tinh, với các dung môi khác nhau là: Isopropyl ancol, Axeton (A), Toluen (T) và Axetonitril (AN), (hàm lượng tổng hai monome chiếm 10%) Sử dụng chất khơi mào là AIBN ( . 1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược 11 1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp. 19 1.2.1. Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp. 19 1.2.2. Trùng hợp. học và công nghệ Việt nam Trƣờng Đại học Vviện hóa học Khoa học tự nhiên NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG. học và công nghệ Việt Nm Trƣờng Đại học Viện hóa học khoa học tự nhiên NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG