1 ĐẶT VẤN ĐỀ Một trong các quy trình quan trọng của thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là khâu kích thích buồng trứng (KTBT). Dưới tác động của thuốc KTBT, khoảng 80% các chu kỳ có đáp ứng buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hướng quá kích buồng trứng, nhưng có khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng. Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON xảy ra vào khoảng 9 – 24%. Hậu quả làm giảm số noãn thu được, giảm số phôi chuyển, giảm tỷ lệ thành công và làm tăng chi phí điều trị. Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng chứng tỏ vai trò của LH trong sự phát triển nang noãn tối ưu, trưởng thành hoàn toàn nang noãn và gây phóng noãn.Các nghiên cứu (NC) cũng chỉ ra rằng bổ sung LH cho nhóm buồng trứng đáp ứng kém làm tăng tỷ lệ thành công của các chu kỳ TTTON trên nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên các NC khác nhau đưa ra những kết quả khác nhau do cách lựa chọn đối tượng NC, thiết kế NC và cỡ mẫu khác nhau nên vẫn chưa thống nhất được phương pháp nào thực sự hiệu quả. Trung tâm Hỗ trợ sinh sản (HTSS) - Bệnh viện Phụ Sản Trung ương (BVPSTƯ) là một trung tâm TTTON lớn nhất miền Bắc. Tỷ lệ đáp ứng kém ở bệnh nhân dùng phác đồ dài là 21%. Phác đồ ngắn agonist kết hợp với FSH đơn thuần hoặc bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay với nhóm bệnh nhân có tiền sử hoặc có nguy cơ đáp ứng kém. LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG (human Menopausal Gonadotropin). Trên thị trường hiện nay không có chế phẩm LH tái tổ hợp đơn thuần mà chỉ có chế phẩm FSH kết hợp với LH tái tổ hợp theo tỷ lệ 2:1 có giá thành cao. Vì vậy LH có trong hMG là một lựa chọn khi cần phải bổ sung LH. Tuy nhiên việc sử dụng LH có trong hMG cũng còn nhiều tranh cãi và còn phụ thuộc vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ. Hiệu quả của LH với nhóm đáp ứng kém sẽ ra sao? Bổ sung LH có làm tăng nguy gây hoàng thể hoá sớm không? LH có ảnh hưởng đến NMTC và tỷ lệ có thai như thế nào? Để trả lời những câu hỏi trên, nhằm tìm ra phác đồ KTBT có hiệu quả đối với nhóm có buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiêm chúng tôi tiến hành NC: “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON” với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm tại BVPSTƯ. 2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả KTBT - TTTON của hai phác đồ này. 2 Ý NGHĨA THỰC TIẾN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON. Phác đồ ngắn/hMG cho kết quả tốt hơn so với phác đồ ngắn/rFSH về số noãn trung bình, chất lượng phôi độ 3, số phôi đông, số chu kỳ có phôi đông. Kết quả này giúp tăng cơ hội thành công của nhóm có buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON. Phác đồ ngắn/hMG là phác đồ hướng tới bệnh nhân với mục đích an toàn, hiệu quả và kinh tế. 2. Nghiên cứu chứng minh việc sử dụng phác đồ ngắn bổ sung LH có trong hMG với liều 75IU/ngày không làm ảnh hưởng đến chất lượng noãn, độ dày và hình dạng niêm mạc tử cung, không gây hiện tượng hoàng thể hoá sớm. 3. Nghiên cứu đã cho thấy độ dày niêm mạc tử cung, nồng độ P4 ngày hCG và chất lượng phôi là các yếu tố liên quan đến cả tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng. CẤU TRÚC LUẬN ÁN Ngoài phần đặt vấn đề và kết luận, luận án gồm 4 chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu, 36 trang; Chương 2: Đối tượng và phương pháp NC, 17 trang; Chương 3: Kết quả NC, 16 trang; Chương 4: Bàn luận, 34 trang. Luận án có 12 hình, 26 bảng, 8 biểu đồ, 3 sơ đồ, 133 tài liệu tham khảo (28 tài liệu tiếng Việt, 105 tài liệu tiếng Anh). Chương I. TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm về “cửa sổ LH” trong KTBT 1.1.1.Vai trò của LH trong một chu kỳ phát triển nang noãn tự nhiên LH được tổng hợp bởi các tế bào hướng sinh dục ở thùy trước tuyến yên. Sự tiết LH bình thường phụ thuộc vào nhịp điệu chế tiết sinh học của GnRH, được cân bằng bởi cơ chế feedback âm và dương. Nồng độ estrogen cao ở pha nang noãn sẽ tạo feedback dương và nồng độ progesterone cao ở pha hoàng thể sẽ tạo feedback âm lên sự chế tiết LH. Như vậy, nếu nồng độ LH dưới mức tối thiểu cần thiết, thì nồng độ estrogen tổng hợp sẽ không đầy đủ cho sự phát triển của nang noãn và của NMTC. Sự phóng noãn: Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các sự kiện dẫn đến sự phóng noãn: Đỉnh LH kích thích tiếp tục phân chia giảm nhiễm của noãn, sự hoàng thể hoá của các tế bào hạt, sự tổng hợp progesteron và prostaglandin trong nang. Progesteron làm tăng hoạt động của các men ly giải cùng với prostagladin làm vỡ nang. Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ làm cho noãn được tự do khỏi nang noãn, chuyển plasminogen thành enzym ly giải protein, plasmin. LH kích thích sự tổng hợp androgen ở tế bào vỏ, được vận chuyển qua tế bào hạt, là tiền chất tổng hợp estrogen ở tế bào hạt; làm buồng trứng tăng nhạy 3 cảm với FSH; trưởng thành nang noãn; phóng noãn; gia tăng khả năng hoàng thể hoá của nang noãn khi tiếp xúc với hCG; thụ thể LH còn được tìm thấy trên NMTC, do đó LH có vai trò trong quá trình làm tổ của phôi. 1.1.2. Khái niệm về cửa sổ LH trong KTBT Các phác đồ KTBT trong TTTON đều ức chế LH nội sinh, do đó về mặt lý thuyết một số trường hợp cần bổ sung LH. Thực tế có khoảng 10-20% bệnh nhân đáp ứng không phù hợp với các phác đồ KTBT hiện sử dụng được cho là thiếu LH. Tuy nhiên đối tượng nào có lợi ích từ bổ sung LH và bổ sung LH như thế nào vẫn còn được tranh luận nhiều. Các NC nhận thấy: ● LH thấp <1,2 mIU/ml: Sự phát triển nang noãn bị giảm, giảm tổng hợp hormone steroid, không có sự trưởng thành noãn hoàn toàn, tỷ lệ có thai thấp . ● LH cao >5mIU/ml: Thụ thể LH mất đi do quá trình điều hoà giảm thụ thể, ức chế sự tăng trưởng của tế bào hạt, làm ảnh hưởng đến kết quả của TTTON, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ làm tổ kém và tỷ lệ có thai kém. ● 1,2mIU/ml < LH < 5mUI/ml: Sự phát triển nang noãn tối ưu và trưởng thành noãn hoàn toàn. 1.1.3. Các đối tượng cần bổ sung LH: ● Suy buồng trứng trung tâm (nhóm 1 theo phân loại không phóng noãn của Tổ chức y tế Thế giới) ● Tiền sử buồng trứng đáp ứng kém (<4 noãn với KTBT với phác đồ chuẩn, liều FSH tối thiểu 300IU/ngày) ● Đáp ứng buồng trứng không tối ưu trong chu kỳ đang điều trị: ngày 6 FSH (không có nang >10mm, E2 < 200pg/ml, NMTC < 6mm) ● Tuổi ≥ 35 1.2. Các phác đồ KTBT trong TTTON 1.2.1. Phác đồ gonadotropins đơn thuần Phác đồ này hiện ít dùng do không kiểm soát được sự xuất hiện của đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến kết quả KTBT và tỷ lệ thành công. 1.2.2. Phác đồ GnRH agonist + gonadotropins Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn. Sử dụng GnRH agonist để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao. Có hai phác đồ KTBT phổ biến, đó là phác đồ dài và phác đồ ngắn. 1.2.3. Phác đồ GnRH antagonist + gonadotropins GnRH antagonist được sử dụng để KTBT trong HTSS giúp ngăn ngừa được đỉnh LH. Phác đồ này có thời gian KTBT ngắn hơn, lượng thuốc sử dụng ít hơn so với phác đồ dài. 1.3. BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM 1.3.1. Khái niệm: Buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON là tình trạng số nang noãn vượt trội vào ngày tiêm hCG và số noãn chọc hút được thấp. Hiện nay vẫn chưa có sự 4 thống nhất trong y văn về tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng kém (low responder, poor responder). Tuy nhiên nhiều tác giả đã sử dụng một số ngưỡng sau để đánh giá buồng trứng đáp ứng kém:  Có < 4 nang noãn vào ngày tiêm hCG.  hoặc hàm lượng E2 <500 pg/ml vào ngày tiêm hCG.  hoặc chọc hút được < 4 noãn. Buồng trứng đáp ứng kém thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 35 tuổi), hàm lượng FSH cơ bản cao và số nang thứ cấp ít, những người có phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm thể tích mô lành của buồng trứng, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc NMTC nặng. 1.3.2. Nguyên nhân Tất cả những nguyên nhân gây nên giảm dự trữ buồng trứng như: tuổi, tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng hoặc tiểu khung, lạc NMTC, u xơ tử cung là những nguyên nhân dẫn đến buồng trứng đáp ứng kém.Tuy nhiên có một nhóm bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường nhưng buồng trứng vẫn kém đáp ứng. 1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán Chẩn đoán buồng trứng đáp ứng kém dựa vào sự hiện diện của 1 trong 2 dấu hiệu sau: • Số lượng nang noãn trên siêu âm ngày tiêm hCG hay số noãn chọc hút được dưới 4 nang. • Nồng độ E2 ngày 6 của KTBT < 200pg/ml hoặc nồng độ E2 ngày tiêm hCG < 500pg/ml. 1.3.4. Phân loại đáp ứng kém: Bệnh nhân đáp ứng kém thường ở một trong ba nhóm sau:  Bệnh nhân có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém mà nồng độ FSH cơ bản trong giới hạn bình thường  Bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nồng độ FSH cơ bản cao kéo dài  Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường Trong ba nhóm trên chỉ có 2 nhóm đầu khi thay đổi phác đồ điều trị mới có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công. Với nhóm thứ 3 thì phương án điều trị hiệu quả nhất cho những trường họp này là kỹ thuật TTTON xin noãn. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Bao gồm những bệnh nhân làm TTTON tại Trung tâm HTSS, BVPSTƯ trong thời gian từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 6 năm 2013. * Tiêu chuẩn lựa chọn: - Nhóm có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON: ( số nang trên siêu âm ngày tiêm hCG ≤ 4 nang, chọc hút ≤ 4 noãn) 5 - Nhóm có nguy cơ đáp ứng kém khi có 1 trong các dấu hiệu sau: • Tuổi ≥ 35 • AFC (Antral Follicle Count- Siêu âm đếm nang thứ cấp) < 5 nang • FSH cơ bản >10mIU/ml * Tiêu chuẩn loại trừ: - Tuổi > 40 - Có tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng - Lạc NMTC ở buồng trứng và tử cung - Có bất thường ở tử cung: u xơ tử cung, tử cung xơ hoá, dính buồng tử cung - Tinh dịch đồ của chồng bất thường - Số lần làm TTON ≥ 3 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai phác đồ 2.2.2. Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho NC can thiệp của WHO [92]           2 P 1 P 2 P1 2 P 1 P1 1 P z 1 P1P2 Z 2/1 2 2 N       - N = số lượng đối tượng cho mỗi nhóm - Mức ý nghĩa: α = 5%, Z 1-α/2 = 1,96 - Độ mạnh: 1-=80%, Z 1- = 0,84 - P1= 42,3%: tỷ lệ thai lâm sàng phác đồ agonist/hMG theo NC của Kolibianakis (2007 tại Bilbao- Spain) [93]. - P2= 30% tỷ lệ thai lâm sàng của phác đồ agonist/rFSH theo NC của Marr R, Scholcaraft (2004 tại Colorado – USA) [94]. - P= (P1 + p2) 2 /2 = (0,42+ 0,3) 2 /2 ~ 0,26 Thay số ta có N= 93 Dự kiến tỷ lệ huỷ bỏ điều trị là 15%. Như vậy, NC sẽ lấy cỡ mẫu là 110 BN cho mỗi phác đồ. 2.2.3.Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu 2.2.3.1. Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu  GnRH agonist: GnRH agonist được sử dụng trong NC này là triptorelin. Biệt dược của triptorelin là Diphereline® do công ty Beaufour Ipsen của Pháp sản xuất và phân phối. Thuốc được tiêm dưới da với liều 0,1 mg vào ngày 2 của vòng kinh, 0,5mg/ngày từ ngày 3 của vòng kinh.  FSH tái tổ hợp (rFSH): rFSH được sử dụng là Gonal- F® (sản xuất bởi Laboratoires Serono S.A., Thụy Sĩ, phân phối tại Việt Nam bởi Merk- Serono) hàm lượng 75IU, 300IU, 450IU hoặc Puregon® (sản xuất bởi Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi MSD) hàm lượng 50IU, 6 100IU, 300IU, 600IU. Sử dụng rFSH bằng đường tiêm dưới da.  hMG (Human Menopausal Gonadotropins -hMG): hMG được sử dụng trong NC là Menogon (Hãng sản xuất và phân phối - Ferring), hàm lượng 75 IU (FSH:LH = 1:1) [47]. Sử dụng đường tiêm bắp.  hCG :hCG có biệt dược là Pregnyl® hàm lượng 5000 IU (sản xuất bởi công ty Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi công ty MSD). Liều dùng 5000 IU-10000 IU. Sử dụng hCG bằng đường tiêm bắp.  Progesterone (P4): được sử dụng để hỗ trợ pha hoàng thể là Utrogestan® do công ty Tedis của Pháp sản xuất có hàm lượng là 100mg, 200 mg. Sử dụng Utrogestan bằng đường đặt trong âm đạo với liều dùng là 600 mg mỗi ngày. 2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu: 2.2.4.1. Khám lâm sàng và xét nghiệm Trước khi bắt đầu thực hiện các quy trình TTTON, mỗi cặp vợ chồng đều được khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cơ bản 2.2.4.2. Các phác đồ KTBT ● Nhóm hMG (Phác đồ ngắn/hMG) - Bệnh nhân có kinh ngày 2 xét nghiệm LH, E2, P4 và siêu âm. -Tiêm dưới da Diphereline 0,1mg vào ngày 2 của chu kỳ kinh. - Từ ngày 3 của chu kỳ kinh, tiêm dưới da ½ ống Diphereline 0,1mg và hMG. Liều khởi đầu FSH 300IU/ngày (225IU rFSH + 75IU hMG). ●Nhóm rFSH: Phác đồ ngắn/rFSH - Bệnh nhân có kinh ngày 2 xét nghiệm LH, E2, P4 và siêu âm. - Tiêm dưới da Diphereline 0,1mg vào ngày 2 của chu kỳ kinh. - Từ ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, tiêm dưới da ½ ống Diphereline 0,1mg và rFSH. Liều khởi đầu của rFSH là 300IU/ngày. 2.2.4.3.Theo dõi sự phát triển của nang noãn Theo dõi sự phát triển của nang noãn bằng siêu âm đường âm đạo và các xét nghiệm nội tiết.  Siêu âm nang noãn vào các thời điểm: ngày 8, ngày 10 hoặc ngày 11 sau khi tiêm rFSH. Khi có ít nhất một nang noãn có đường kính ≥ 18 mm trên siêu âm thì tiêm bắp hCG 10000 IU để trưởng thành noãn.  Xét nghiệm các chỉ số nội tiết E2, LH, P4 vào các thời điểm: ngày 2, ngày 7, ngày 10 sau khi tiêm FSH và ngày tiêm hCG. 2.2.4.4. Hút noãn Hút noãn được tiến hành sau khi tiêm hCG 34-36 giờ. 2.2.4.5. Chuẩn bị tinh trùng 7 Người chồng kiêng xuất tinh 3 - 5 ngày và lấy tinh trùng vào ngày người vợ chọc hút noãn, tinh trùng được lọc rửa theo phương pháp thang nồng độ sau đó sẽ thụ tinh với noãn. 2.2.4.6. Phương pháp thụ tinh: ICSI: Phương pháp thụ tinh bằng cách tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn 2.2.4.7. Chuyển phôi vào buồng tử cung: Chuyển phôi vào buồng tử cung ngày 3 sau khi hút noãn dưới sự hướng dẫn của siêu âm đường bụng. 2.2.4.8. Hỗ trợ pha hoàng thể Hỗ trợ pha hoàng thể bằng Utrogestan đặt âm đạo với liều mỗi ngày 600 mg, bắt đầu ngay sau hút noãn. 2.2.4.9. Xác định có thai Định lượng βhCG 14 ngày sau chuyển phôi. Nếu có thai thì siêu âm xác định túi thai 4 tuần sau chuyển phôi. Xác định số túi thai và sự hoạt động của tim thai. 2.2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu  Đánh giá BMI: BMI = cân nặng(kg)/chiều cao 2 (m): (1) BMI: < 18,5: thấp cân; (2) BMI: 18,5-22,9: bình thường; (3)BMI: ≥ 23: dư cân.  Tiêu chuẩn về tinh dịch đồ bình thường: WHO 1999  Tiêu chuẩn xác định độ dày NMTC:Siêu âm đầu dò âm đạo để xác định NMTC ở mặt cắt dọc giữa của tử cung và đo độ dày NMTC ở khoảng cách lớn nhất tính từ ranh giới giữa NMTC và cơ tử cung.  Đánh giá sự thụ tinh:16-18 giờ sau khi ICSI. Noãn đã thụ tinh là khi có 2 tiền nhân quan sát dưới kính hiển vi đảo ngược.  Xác định tỷ lệ thụ tinh = số noãn thụ tinh/ tổng số noãn ICSI.  Đánh giá chất lượng phôi: Tiêu chuẩn Ariff Bongso [98] ● Xác định tỷ lệ làm tổ = tổng số túi ối/tổng số phôi chuyển.  Xác định có thai sinh hóa: Định lượng hCG trong máu 2 tuần sau chuyển phôi. Nếu  hCG < 25 IU/l là không có thai. Thai sinh hóa là khi có thai xác định bằng  hCG ≥ 25 IU/l nhưng không phát triển thành thai lâm sàng.  Xác định có thai lâm sàng:Thai lâm sàng được xác định khi có hình ảnh túi ối trên siêu âm đường âm đạo sau chuyển phôi 3 tuần.  Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi = số trường hợp có thai lâm sàng/số trường hợp chuyển phôi.  Buồng trứng đáp ứng kém: khi có ≤ 4 nang noãn có kích thước ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG hoặc có ≤ 4 noãn sau khi chọc hút.  Đáp ứng bình thường với KTBT: là các trường hợp không có các dấu hiệu của hội chứng quá kích buồng trứng và không bao gồm các trường hợp đáp ứng kém. 8 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. TÍNH ĐỒNG NHẤT CỦA HAI PHÁC ĐỒ Bảng 3.1. Tính đồng nhất của hai phác đồ về đặc điểm đối tượng NC Đặc điểm chung Nhóm hMG Nhóm rFSH p n (%) n (%) Tuổi trung bình (năm) 34,2 ± 4,3 35,1 ± 5,7 0,9 FSH cơ bản (IU/L) 8,3 ± 4,9 8,0 ± 2,7 0,4 BMI 20,6 ± 2,1 20,1 ± 1,9 0,9 AFC (nang) 6,4 ± 2,0 5,8 ± 1,9 0,7 Bảng 3.2. Tính đồng nhất của hai phác đồ về đặc điểm NC Đặc điểm chung Nhóm hMG Nhóm rFSH p n (%) n (%) Nguyên nhân Lớn tuổi Giảm DTBT Phối hợp 21 32 43 19,1 29,1 39, 1 23 27 44 20,9 24,5 40,0 0,8 Tiền sử đáp ứng kém Không Có 34 76 30,9 69,1 33 77 30 70 0,9 3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ Bảng 3.3. Đánh giá kết quả KTBT Đặc điểm chu kỳ KTBT-TTON Nhóm hMG Nhóm rFSH p n (%) n (%) Tỷ lệ thai lâm sàng 18 16,4 15 13,6 0,72 Tỷ lệ huỷ chu kỳ 6 5,5 5 4,6 0,63 Tỷ lệ đáp ứng kém 35 31,18 41 37,27 0,58 Tỷ lệ thụ tinh trung bình Bảng 3.4. Đánh giá kết quả KTBT Đ ặ c đi ể m chu k ỳ KTBT - TTON Nhóm hMG Nhóm rFSH p n (%) n (%) Số ngày tiêm FSH (IU/L) 9,11 ±0,69 9,41±0,93 0,34 T ổ ng li ề u FSH (IU/L) 3063,75±387,04 3586,36±462,02 0,05 NMTC trung bình (mm) 10,79±2,2 11,65±3,4 0,15 Số noãn trung bình 5,44±2,59 4,77±2,35 0,32 số noãn thụ tinh TB 81,04±20,20 76,45± 27,63 0,61 9 3.3. THEO DÕI SỰ BIẾN ĐỔI NỘI TIẾT TRONG QUÁ TRÌNH KTBT E2 (pg/ml) Biểu đồ 3.1. Sự thay đổi nồng độ E2 LH (IU/L) Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi nồng độ LH 10 ng/m Biểu đồ 3.4. Đánh giá sự thay đổi nồng độ P4 Số noãn 2,5 1,9 1,3 1,5 1,7 1,2 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Biểu đồ 3.5. Đánh giá chất lượng noãn của hai phác đồ 11 Số phôi Biểu đồ 3.5. Chất lượng phôi của hai nhóm Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi 12 3.3. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ TTTON CỦA HAI PHÁC ĐỒ 3.3.1. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với KTBT Bảng 3.5. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến buồng trứng đáp ứng kém Các yếu tố liên quan (các biến độc lập) Đáp ứng kém (biến phụ thuộc) OR Khoảng tin cậy 95% (CI) Tuổi ≥ 35 2,23 1.1 – 4.8 (*) < 35 BMI ≥ 23 1,39 0,5 – 4,1 <23 FSH cơ bản (IU/l) ≥ 10 2,31 1,1 – 4,7 (*) < 10 AFC (nang) ≤ 5 2,9 1.1 – 8,3 (*) < 5 E2 ngày 7 (pg/ml) ≤ 300 12,9 5.6 – 67,8 (*) > 300 E2 ngày hCG (pg/ml) ≤ 1000 1,2 0,7 – 2,2 > 1000 LH ngày 7 (IU/l) ≤ 1,2 2,55 1,1 – 5,68 (*) > 1,2 LH ngày hCG (IU/l) ≤ 1,2 0,77 0.3 - 1.8 > 1,2 P4 ngày 7 (nmol/l) > 1 0,34 0.3 - 1.5 ≤ 1 P4 ngày hCG (nmol/l) > 1,5 1,75 0.9 – 3,9 ≤ 1,5 (*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Khi tuổi trên 35, nguy có buồng trứng đáp ứng kém cao gấp 2,23 lần so với nhóm có tuổi dưới 35. Nhóm có số nang thứ cấp AFC dưới 5 nang có nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 2,9 lần so với nhóm có số nang thứ cấp AFC trên 5 nang. Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml có nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày 7 > 300 pg/ml. 13 3.3.2. Các yếu tố liên quan đến số noãn Bảng 3.6. Mô hình hồi quy đa biến của tuổi, FSH ngày 3, số nang ≥ 14 mm và hàm lượng E2 ngày hCG đối với số lượng noãn Số noãn (Y) Coefficient Std Err p 95% CI Tuổi -0,062 0,021 0,004 -0,104 ; -0,020 FSH ngày 3 -0,047 0,038 0,002 -0.121 ; 0,027 Số nang ≥ 14 0,891 0,049 < 0,001 0,795 ; 0,987 E2 ngày hCG 0,00008 0,00007 0,0001 -0,00006 ; 0,0002 Constant 2.511 Constant: hằng số. Coefficient: hệ số. Std Err: sai số chuẩn. R 2 = 60% Phương trình hồi quy đa biến về tác động cộng đồng của các biến độc lập như tuổi, FSH ngày 3, số nang ≥ 14 mm, và E2 ngày hCG đối với biến phụ thuộc (số noãn): Y (số noãn) = a + b. (tuổi) + c. (FSH ngày 3) + d. (số nang ≥ 14 mm) + e. (E2 ngày hCG) Với a = 2,511; b = – 0,062; c = – 0,047; d = 0,891; e = 0,00008 Phương trình Y (số noãn) tương quan nghịch biến với số tuổi, nồng độ FSH ngày 2 và tương quan đồng biến với số noãn ≥ 14mm và nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG. Do đó, tuổi càng cao, FSH ngày 3 càng cao thì số noãn hút được càng ít. Số nang ≥ 14 mm, nồng độ E2 ngày hCG càng cao thì số noãn thu được càng nhiều. p < 0,05 và R 2 = 60% cho thấy phương trình này có ý nghĩa rất cao để đánh giá số noãn theo các yếu tố nêu trên. 3.3.3. Liên quan giữa nồng độ E2 và số noãn Bảng 3.7. Liên quan giữa nồng độ E2 và số noãn E2 ngày hCG (pg/ml) Số noãn của nhóm hMG Số noãn của nhóm rFSH p n X ± SD n X ± SD ≤ 1000 3 6,00 ± 3,61 9 1,56 ± 0,88 0,01 1001 - ≤ 2500 29 4,69 ± 1,95 35 3,66 ± 1,98 0,72 2501 - ≤ 3500 41 5,61 ± 2,51 26 5,15 ± 1,41 0,56 3501 - ≤ 4500 21 6,71 ± 2,47 18 6,17 ± 2,26 0,23 > 4500 16 8,13 ± 1,89 22 6,64 ± 2,65 0,18 Tổng số 110 P=0,001 110 P=0,001 Đối với cả hai nhóm hMGvà rFSH, số noãn trung bình tăng lên theo nồng độ E2 ngày hCG. Nồng độ E2 ngày hCG càng cao thì số noãn càng nhiều. Sự tăng lên khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 14 3.3.4. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ Bảng 3.8. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ Các yếu tố OR 95% CI NMTC (mm) > 8 1,39 0,4 – 5,1 ≤ 8 P4 ngày hCG (nmol/l) ≤ 1,5 1,47 0,6 -3,5 > 1,5 Số phôi độ 3 ≥ 1 7,66 1,1-15,6 (*) <1 <5 (*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ được xem xét là NMTC, nồng độ P4, số phôi độ 3. Tỷ lệ làm tổ ở nhóm có ít nhất 1 phôi độ 3 cao hơn 7,66 so với nhóm không có phôi độ 3, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. 3.3.5. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng Bảng 3.9. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng Các yếu tố liên quan Biến độc lập Tỉ lệ có thai lâm sàng OR Khoảng tin cậy 95% CI Tuổi < 35 2,48 1,2 – 5,3 ≥ 35 BMI (kg/m2) < 23 4,8 0.6 – 99,3 ≥ 23 FSH cơ bản (IU/l) < 10 2,6 1,1 – 5,8 ≥ 10 Độ dày NMTC (mm) > 8 3,0 1.1 - 8.7 (*) ≤ 8 Số noãn > 4 1,1 0.3 - 4 ≤ 4 E2 ngày hCG (pg/ml) > 1000 0,4 0.1 - 1.2 ≤ 1000 LH ngày hCG (IU/l) > 1,2 1,3 0.5 – 3,3 ≤ 1,2 P4 ngày hCG (nmol/l) < 1,5 1,8 1.1 - 3.2 (*) ≥ 1,5 Số phôi chuyển > 3 3,1 0.9 - 10.1 ≤ 3 Số phôi độ 3 ≥ 1 3,2 1.5 - 7.2 (*) <1 (*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 15 Khả năng có thai ở những bệnh nhân có độ dày NMTC > 8 mm cao gấp 3 lần so với người có NMTC ≤ 8 mm. Khả năng có thai ở những bệnh nhân có P4 ngày hCG ≤ 1,5ng/ml cao gấp 1,8 lần so với người có P4 ngày hCG > 1,5ng/ml Khả năng có thai ở những bệnh nhân có ít nhất 1 phôi độ 3 cao gấp 3,2 lần so với người không có phôi độ 3 nào. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ KTBT CỦA HAI PHÁC ĐỒ Kết quả KTBT của hai phác đồ được đánh giá và bàn luận bao gồm: Đáp ứng của buồng trứng, số noãn thu được sau chọc hút, tỷ lệ huỷ chu kỳ. 4.1.1. Bàn luận về đáp ứng của buồng trứng Đáp ứng của buồng trứng tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân, các khảo sát đánh giá dự trữ buồng trứng, phác đồ KTBT và liều FSH ban đầu. Việc lựa chọn phác đồ và liều FSH phù hợp dựa trên các đặc điểm của bệnh nhân sẽ giúp bệnh nhân có được đáp ứng phù hợp. Ngoài ra việc theo dõi sự phát triển của nang noãn, theo dõi sự biến đổi nội tiết trong quá trình KTBT giúp các nhà lâm sàng có những điều chỉnh hợp lý để có được đáp ứng buồng trứng tối ưu, thu được noãn có chất lượng tốt. Tiêu chuẩn buồng trứng đáp ứng kém trong NC được tính khi có dưới 4 nang noãn thu được sau chọc hút noãn. Tỷ lệ đáp ứng bình thường của nhóm hMG là 63,6%, của nhóm FSH là 58,2%, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Tỷ lệ đáp ứng kém trong NC này cao hơn so với các NC khác ở Việt Nam. Tác giả Vương Thị Ngọc Lan NC tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ năm 2002, tỷ lệ đáp ứng kém là 22,7%. Tác giả Vũ Minh Ngọc NC tại BVPSTƯ năm 2006 thấy tỷ lệ đáp ứng kém của phác đồ dài là 22,6%. Sự khác biệt này là do đối tượng NC là nhóm có tiền sử hoặc nguy cơ đáp ứng kém chứ không phải là nhóm có tiên lượng đáp ứng buồng trứng bình thường. Cũng do đặc điểm này mà cả hai nhóm NC đều không có trường hợp nào bị quá kích buồng trứng. Tuy nhiên khi lựa chọn đối tượng vào NC thì số bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém từ chu kỳ TTTON trước chiếm 69,1% ở nhóm hMG và 70% ở nhóm rFSH. Sau khi sử dụng hai phác đồ này thì tỷ lệ đáp ứng kém giảm xuống chỉ còn là 36,4% ở nhóm hMG và 41,8% ở nhóm rFSH. Đây là kết quả có giá trị nhất của NC khi sử dụng hai phác đồ này nói chung và sử dụng hMG trong KTBT nói riêng. Ngoài ra kết quả này còn mang tính nhân văn cao cả, giúp tăng cơ hội có thai bằng chính noãn của mình cho những phụ nữ hiếm muộn trước khi đi đến giải pháp cuối cùng là TTTON xin noãn. 4.1.2. Bàn luận về số noãn thu được của hai phác đồ Một trong những mục đích của KTBT là tăng số noãn thu được. Chỉ định tiêm thuốc hCG gây trưởng thành noãn khi có ít nhất 1 nang kích thước ≥ 18mm hoặc có 2 nang ≥ 17mm. Kết quả NC cho thấy mặc dù số nang kích thước ≥14mm ngày tiêm hCG không khác biệt giữa hai nhóm nhưng số noãn trung bình thu được 16 của nhóm hMG cao hơn so với nhóm rFSH (6,0 ± 2,5 so với 4,7 ± 2,4), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,02. Kết quả của NC thấp hơn so với NC của Vũ Minh Ngọc (2006) có số noãn thu được là 8,3 ± 4,7. Sở dĩ có kết quả này có thể do sự lựa chọn đối tượng NC khác nhau. Tuy nhiên đây cũng là kết quả khả quan của NC khi sử dụng hMG trong KTBT với nhóm đáp ứng kém. 4.13. Bàn luận về tỷ lệ hủy chu kỳ của hai phác đồ Bảng 3.9 cho thấy tỷ lệ chu kỳ có phôi chuyển ở nhóm hMG là 94,6%, nhóm rFSH là 95,5%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nhóm hMG có 4 trường hợp không được chuyển phôi vì lý do noãn không thụ tinh, 2 trường hợp chọc hút không có noãn. Nhóm rFSH, có 5 trường hợp chọc hút có noãn nhưng noãn không thụ tinh nên không có phôi chuyển. Như vậy nhóm hMG chỉ còn 104 bệnh nhân và nhóm rFSH còn 105 bênh nhân được chuyển phôi. Tỷ lệ hủy chu kỳ của hai nhóm tương ứng là 5,4% và 4,5%, không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tỷ lệ huỷ chu kỳ trong NC của chúng tôi cao hơn so với NC của Nguyễn Xuân Hợi (2011) là 1,4%, của Vũ Minh Ngọc là 2,6. Sự khác biệt này là do sự lựa chọn đối tượng NC khác nhau giữa các NC. 4.2. BÀN LUẬN VỀ SỰ THAY ĐỔI CỦA CÁC HORMON TRONG QUÁ TRÌNH KTBT CỦA HAI PHÁC ĐỒ 4.2.1. Bàn luận về sự thay đổi hàm lượng E2 Xét nghiệm đánh giá nồng độ E2 trong máu là xét nghiệm thường quy và rất cần thiết trong quá trình theo dõi sự phát triển của nang noãn khi KTBT, có giá trị trong việc đánh giá tốc độ phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn. E2 cơ bản tăng có thể tiên lượng buồng trứng đáp ứng kém. Ngay cả khi FSH còn trong giới hạn bình thường, nếu E2 vượt quá 75 hoặc 80 pg/ml khả năng có thai giảm rõ rệt. Dự trữ buồng trứng được coi là giảm khi nồng độ E2 cơ bản >75pg/ml . Nồng độ E2 cơ bản của chu kỳ tương đương giữa hai nhóm sau đó tăng lên trong quá trình KTBT. Nồng độ E2 ngày 7 FSH tăng nhanh, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p<0,05. Tuy nhiên ở ngày tiêm hCG nồng độ E2 của hai nhóm hMG và rFSH tương đương là 2855,3 ± 1561,4 và 2708,4 ± 1490,3 khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Đây là một kết quả rất khả quan của NC vì nồng độ E2 sẽ tương ứng với số noãn và chất lượng noãn. Kết quả này sẽ xin được bàn luận thêm ở phần các yếu tố liên quan. 4.2.2. Bàn luận về sự thay đổi nồng độ LH Sử dụng LH có trong hMG khiến các nhà lâm sàng luôn đặt ra câu hỏi liên quan đến đỉnh LH và hiện tượng hoàng thể hoá sớm. Tuy nhiên biểu đồ 3.3 cho thấy, nồng độ LH của cả hai nhóm giảm rõ rệt sau khi sử dụng GnRH agoinist và tiếp tục giảm đến ngày 7 của FSH và duy trì tới ngày tiêm hCG. Nồng độ LH cơ bản vào ngày 3 chu kỳ cao hơn ở nhóm hMG (6,3 ± 0,6) so với nhóm rFSH (4,9 ± 2,2) sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Vào ngày tiêm hCG, nồng độ LH của hai nhóm tương đương nhau LH cao vào ngày đầu KTBT sẽ làm buồng trứng tăng nhạy cảm với FSH, tăng khả năng chiêu mộ nang noãn, tăng số noãn. Điều này lý giải kết quả của NC 17 có tăng số noãn thu được ở nhóm hMG so với nhóm rFSH. LH thấp vào ngày 7 FSH và ngày hCG đã chứng tỏ được vai trò ức chế LH của GnRH agonist. Kết quả này của NC làm củng cố thêm niềm tin cho các nhà lâm sàng khi sử dụng hMG trong kich thích buồng trứng. 4.2.3. Bàn luận về sự thay đổi nồng độ P4 Đánh giá diễn biến sự thay đổi nồng độ P4 cho thấy: P4 tăng dần từ ngày 2 chu kỳ đến ngày 7 FSH và ngày tiêm hCG. Tuy nhiên nồng độ P4 vào ngày tiêm hCG giữa hai nhóm hMG và rFSH tương ứng là 1,4 ± 0,7 và 1,3 ± 0,4. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Điều này chứng minh được việc sử dụng LH có trong hMG cùng với GnRH agonist không làm tăng nồng độ P4 huyết thanh ngày tiêm hCG. Tóm lại, phân tích sự thay đổi nồng độ E2, LH, và P4 đã chứng minh được phác đồ ngắn agonist kết hợp với hMG và rFSH không làm tăng đỉnh LH trong quá trình KTBT. Kết quả này góp thêm bằng chứng và kinh nghiệm về việc sử dụng hMG trong phác đồ KTBT trong TTTON. 4.3. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ TTTON CỦA HAI PHÁC ĐỒ. 4.3.1. Bàn luận về chất lượng noãn giữa hai phác đồ Phương pháp thụ tinh sử dụng trong NC là ICSI , phương pháp này chỉ thực hiện được trên noãn trưởng thành (noãn MII). Do đó việc thu được noãn trưởng thành là mục đích cuối cùng của KTBT. Bảng 3.12 cho thấy số noãn trưởng thành trung bình cho cả 3 loại tốt, trung bình và xấu ở nhóm hMG là tương ứng là 2,5; 1,9; 1,3 xu hướng cao hơn so với nhóm rFSH là 1,5; 1,7; 1,2, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Việc thu được nhiều noãn trưởng thành hơn ở nhóm hMG giúp tăng số phôi thu được, tăng số phôi đông và tăng cơ hội thành công của một chu kỳ TTTON. 4.3.2. Bàn luận về số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh trung bình Số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh là kết quả tổng hợp của chất lượng noãn, chất lượng tinh trùng và phương pháp thụ tinh. Số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh trung bình của NC có xu hướng cao hơn ở nhóm hMG so với nhóm rFSH, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. NC của Safdarian thực hiện ICSI 100% cho tỷ lệ thụ tinh của nhóm hMG là 97,7% tương đương với nhóm rFSH là 98,9%, cao hơn NC của chúng tôi (79,4% và 67,6%). Vì chất lượng tinh trùng và kỹ thuật thụ tinh là như nhau, tỷ lệ thụ tinh sẽ phụ thuộc vào chất lượng noãn. Nhóm có tiền sử đáp ứng kém và nguy cơ đáp ứng kém thường có số lượng và chất lượng noãn kém hơn so với nhóm có đáp ứng bình thường, điều này lý giải tỷ lệ thụ tinh của nhóm NC thấp hơn so với các NC khác. Tuy nhiên số noãn thu được sau chọc hút của nhóm hMG cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm rFSH nên có thể lý giải tỷ lệ thụ tinh có xu hướng cao hơn ở nhóm hMG so với nhóm rFSH. 4.3.3. Bàn luận về số phôi và chất lượng phôi của hai phác đồ Số phôi trung bình thu được của nhóm hMG và nhóm rFSH tương ứng là 4,2 ± 2,3 và 3,6 ± 2,0, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Kết quả của NC thấp hơn so với NC của Vũ Minh Ngọc (6,7± 3,9) và của Nguyễn Xuân Huy (6,6 ± 3,1) do đối tượng NC khác nhau. 18 Với số phôi trung bình thấp dưới 5 phôi thường chỉ đủ để chuyển phôi tươi, không có phôi trữ. Tuy nhiên điều khác biệt giữa hai nhóm là chất lượng phôi. số phôi độ 3 ở nhóm hMG cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm rFSH với p<0,05 (3,1 ± 1,9 so với 2,6 ± 1,6) và cũng cao hơn so với phối độ 2 và độ 1. Số phôi độ 3 là phôi có chất lượng tốt nhất, bao gồm các phôi bào đồng đều và không có mảnh vỡ. Điều này sẽ rất có ý nghĩa để giảm số phôi chuyển, tăng cơ hội có phôi đông, đảm bảo tỷ lệ thành công của chu kỳ TTTON và giảm tỷ lệ đa thai. 4.3.4. Bàn luận về số phôi chuyển của hai phác đồ Số phôi chuyển tối ưu là làm tăng tỷ lệ có thai và giảm tỷ lệ đa thai vì đa thai trong TTTON sẽ gây ra những biến chứng như tăng tỷ lệ quá kích buồng trứng ở những người có nguy cơ, tăng khả năng sẩy thai, đẻ non, tiền sản giật Theo khuyến cáo của Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ, nếu tuổi dưới 35, số phôi nên chuyển ≤ 3 phôi. Nếu tuổi từ 35-40 thì số phôi nên chuyển ≤ 4 phôi. Nếu tuổi trên 40 thì số phôi nên chuyển ≤ 5 phôi. Nếu chất lượng phôi tốt thì giảm số phôi chuyển để tránh đa thai. Ở Việt Nam, chưa có quy định về hạn chế số lượng phôi chuyển trong mỗi chu kỳ. Tại trung tâm HTSS của BVPSTƯ, số lượng phôi chuyển trong một chu kỳ điều trị trong các NC thường là 4 phôi. Những bệnh nhân lớn tuổi, đã từng thất bại với những lần làm TTTON trước đó thường được chuyển nhiều phôi hơn. Tuy nhiên, với những tiến bộ về các kỹ thuật HTSS hiện nay, cùng với sự phát triển trong việc nuôi cấy phôi và tỷ lệ có thai cao có thể cho phép giảm số lượng phôi chuyển trong mỗi chu kỳ. Tỷ lệ chuyển 3 phôi vào buồng tử cung chiếm tỷ lệ cao nhất trong cả hai nhóm, 46,2% ở nhóm hMG và 37,1% ở nhóm rFSH, số phôi chuyển trung bình của 2 nhóm tương ứng là 2,5 ± 1,2 và 2,7 ± 1,2, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Số phôi chuyển trong NC này thấp hơn so với NC của Vương Thị Ngọc Lan (3,4 ± 1,4) và tương đương so với NC của Dal Prato với số phôi chuyển ở nhóm hMG là 2,2 ± 0,6 và ở nhóm rFSH là 2,2 ± 0,5. Sở dĩ có sự khác biệt này là do số phôi độ 3 của nhóm hMG cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm rFSH (p<0,05), và cũng lý giải cho việc số phôi chuyển trung bình của nhóm hMG thấp hơn so với nhóm rFSH. Nhóm đáp ứng kém số noãn thu được thường thấp, việc có nhiều phôi độ 3 để giảm được số phôi chuyển sẽ làm tăng cơ hội có phôi đông, tăng tỷ lệ có thai cộng dồn cho một chu kỳ TTTON. 4.3.5. Bàn luận về số phôi đông và tỷ lệ chu kỳ có phôi đông của hai phác đồ Số phôi đông trung bình của nhóm hMG là 2,5 ± 1,2 và của nhóm rFSH là 1,6 ± 1,3. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,03 (p<0,05). Kết quả này cao hơn so vơi NC của Vương Thị Ngọc Lan khi NC bổ sung rLH trên nhóm buồng trứng đáp ứng kém (1,8 ± 1,0 và 1,1 ± 0,8). Nhóm hMG có 41 trường hợp đông phôi, nhóm rFSH có 28 trường hợp đông phôi. Tỷ lệ đông phôi của nhóm hMG là 39,4% và của nhóm rFSH là 26,7%. Sự khác biệt về tỷ lệ đông phôi giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê với p = 0,05 (p<0,05). 19 Việc tăng số phôi đông và tăng tỷ lệ chu kỳ có phôi đông giúp tăng tỷ lệ thai cộng dồn của một chu kỳ KTBT- TTTON. Đây lợi ích kinh té của nhóm hMG so với nhóm rFSH mà NC ghi nhận được, giảm chi phí điều trị cho nhóm đáp ứng kém trong TTTON. 4.3.6. Bàn luận về tỷ lệ làm tổ của hai phác đồ Tỷ lệ làm tổ được tính bằng tỷ số giữa số túi thai và số phôi chuyển vào buồng tử cung. Tỷ lệ làm tổ vừa phản ánh được chất lượng phôi, phôi tốt có khả năng phát triển thành túi thai, vừa phản ánh được chất lượng của NMTC để tiếp nhận sự phát triển của phôi. Tỷ lệ làm tổ của nhóm hMG là 23,2 cao hơn so với nhóm rFSH là 16,% với p>0,05 (bảng 3.9). Tỷ lệ này thấp hơn so với NC của Nguyễn Xuân Hợi (2008) là 41,3% và 39.9% khi so sánh giữa hai phác đồ [109]. Điều này lý giải do đối tượng NC khác nhau. Như vậy qua NC về biến đổi nồng độ nội tiết trong quá trình KTBT, chất lượng noãn, độ dày và hình ảnh NMTC, tỷ lệ làm tổ cho thấy hiệu quả khi sử dụng LH có trong hMG trong KTBT với nhóm có nguy cơ đáp ứng kém. 4.3.7 Bàn luận về kết quả thai nghén của hai phác đồ  Thai sinh hóa: Thai sinh hoá là các trường hợp thử βhCG ≥ 25IU/L sau chuyển phôi 14 ngày nhưng sau đó siêu âm không có túi ối trong buồng tử cung và hàm lượng βhCG giảm dần. Bảng 3.17 cho thấy tỷ lệ thai sinh hoá nhóm hMG là 2,7% và rFSH là 3,6%, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. So sánh với các NC trước cho thấy kết quả này cũng tương đương với các tác giả khác và không thấy khác biệt giữa các phác đồ trên các đối tượng NC.  Chửa ngoài tử cung: Khác với thai sinh hoá, thai chửa ngoài tử cung có hàm lượng βhCG tăng cao tới vài nghìn đơn vị, siêu âm sau chuyển phôi 4-5 tuần không thấy có túi thai trong buồng tử cuung. Bảng 3.17 cho kết quả tỷ lệ thai chửa ngoài tử cung giữa hai nhóm tương ứng là 0,9% và 1,8%, tương đương với các tác giả khác.  Sảy thai và thai lưu: NC của Nguyễn Xuân Huy tỷ lệ sảy thai nói chung của TTTON là 7,7%, thai lưu là 3.1% . Sảy thai và thai lưu trong HTSS phụ thuộc vào phác đồ TTTON và phác đồ hỗ trợ pha hoàng thể. Kết quả của NC có tỷ lệ sảy thai và thai lưu xu hướng thấp hơn so với các NC khác. Như vậy, sự hỗ trợ hoàng thể tại BVPSTƯ là hợp lý và có hiệu quả. 4.3.8. Bàn luận về tỷ lệ thai lâm sàng: NC có 220 chu kỳ KTBT và có 220 chu kỳ hút noãn. Do vậy, tỷ lệ có thai /chu kỳ cũng chính là tỷ lệ có thai/số chọc hút noãn. Tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm hMG và nhóm rFSH tương ứng là 16,4% và 13,6% với p>0,05. NC có 6 trường hợp ở nhóm hMG và 5 trường hợp ở nhóm rFSH không có phôi chuyển. Như vậy, tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi của nhóm hMG có xu hướng cao hơn so với nhóm rFSH (22,1% và 17,1%) với p>0,05. So sánh với các NC trước thì kết quả thai lâm sàng của NC thấp hơn, co thể do đối tượng NC khác nhau. 20 4.3.9. Bàn luận về giá trị ứng dụng lâm sàng của hai phác đồ * Bàn luận về tỷ lệ tăng giảm liều FSH Trong KTBT, tăng liều FSH khi buồng trứng có nguy cơ đáp ứng kém, giảm liều FSH khi bệnh nhân có nguy cơ có hội chứng quá kích buồng trứng để đảm bảo quyền lợi và an toàn cho bệnh nhân. Chỉ định tăng liều FSH khi có dưới 5 nang noãn có kích thước ≤ 13 mm trên siêu âm và hàm lượng E2 < 300 pg/ml vào ngày 7 FSH. Chỉ định giảm liều FSH khi có > 10 nang noãn ở mỗi bên buồng trứng có kích thước ≥ 14 mm và hàm lượng E2 ≥ 2500 pg/ml vào ngày 7 FSH. Trong cả hai nhóm đều không có trường hợp nào giảm liều.Tỷ lệ tăng liều FSH ở nhóm hMG có xu hướng giảm hơn so với nhóm rFSH (2,7% và 6,4%), khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.Tác giả Popovic- Todorovic cũng thực hiện tăng hoặc giảm liều vào ngày 8 FSH [110], tỷ lệ tăng liều rFSH là 31% cao hơn so với NC của chúng tôi. Điều này cho thấy việc quyết định liều FSH ban đầu cho đối tượng NC là khá phù hợp. Nhóm hMG có 3 bệnh nhân tăng liều thêm 2 ngày, mỗi ngày 50IU FSH. Với nhóm rFSH có 3 bệnh nhân tăng liều thêm 3 ngày, 4 bệnh nhân tăng liều thêm 2 ngày, mỗi ngày 50IU FSH. Tỷ lệ bệnh nhân tăng liều FSH, số ngày tăng liều, tổng liều tăng giữa hai nhóm khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê giữa với p>0,05. Kết quả NC cho thấy không cần tăng quá nhiều FSH/ngày cũng đạt được mục đích KTBT khi đã có liều khởi đầu chính xác. *Bàn luận về giá trị kinh tế khi so sánh giữa hai phác đồ Chi phí để làm TTTON có thể lên tới vài chục triệu đồng bao gồm các chi phí về thuốc KTBT, các loại môi trường nuôi cấy, vật liệu để thực hiện kỹ thuật chọc hút noãn, ICSI, chuyển phôi. Việc giảm chi phí điều trị có ý nghĩa vô cùng quan trọng vì giúp giảm gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân và giảm nguy cơ từ bỏ điều trị. Trong khi các môi trường, vật tư tiêu hao không khác biệt giữa các bệnh nhân thì việc giảm chi phí điều trị chỉ có thể làm được từ việc giảm chi phí dùng thuốc trong quá trình KTBT. Kết quả của NC cho thấy nhóm hMG không khác biệt so với nhóm rFSH về các đặc điểm và kết quả của chu kỳ KTBT. Tuy nhiên nhóm hMG có tổng liều FSH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm rFSH. Trên thị trường hMG lại có giả thành rẻ hơn so với rFSH cùng đơn vị. Điều này làm giảm chi phí dùng thuốc. Ngoài ra số noãn thu được, số phôi độ 3, số phôi đông và số chu kỳ có phôi đông ở nhóm hMG tăng có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG giúp tăng tỷ lệ thành công và tăng tỷ lệ có thai cộng dồn trên một chu kỳ KTBT. Như vậy sẽ tiết kiệm được chi phí điều trị cho một lần KTBT. Với kết quả trên thì việc sử dụng hMG trong KTBT trên nhóm đáp ứng kém sẽ dạt hiệu quả kinh tế hơn so với nhóm rFSH. [...]... lần và 3,2 lần  NMTC, nồng độ P4 ngày hCG và chất lượng phôi là yếu tố ảnh hưởng đến cả tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng KẾT LUẬN Sau khi NC hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON tại BVPSTƯ, chúng tôi xin đưa ra các kết luận sau: 1 Phác đồ ngắn/ hMG cho kết quả tương đương so với phác đồ ngắn/ rFSH về:  Sự đáp ứng của buồng trứng, độ dày của. .. kết quả NC của luận án này, chúng tôi xin đưa ra một số kiến nghị như sau: 1.Nên áp dụng phác đồ ngắn/ hMG để KTBT cho nhóm bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém hoặc có nguy cơ buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON 2.Cần có những NC thêm về hMG với các nhóm bệnh nhân và với các phác đồ KTBT khác 3.Sử dụng hàm lượng E2 ngày 7 là một yếu tố tiên lượng sớm nguy cơ buồng trứng đáp ứng kém nếu E2 ≤ 300 pg/ml để. .. YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ TTTON 4.3.1 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với KTBT Phân tích hồi quy đa biến của các yếu tố về tuổi, AFC, BMI, FSH cơ bản, E2 ngày 7, E2, LH, P4 ngày hCG với tỷ lệ đáp ứng kém cho thấy: Khi tuổi trên 35, nguy cơ buồng trứng đáp ứng kém cao gấp 2,23, lần so với nhóm có tuổi dưới 35 Nhóm có số nang thứ cấp AFC 300pg/ml còn lại là 12,9 lần Như vậy tuổi, AFC, nồng độ FSH ngày 3, E2 ngày 7 và LH ngày 7 có giá trị tiên lượng đáp ứng kém với p . có hiệu quả đối với nhóm có buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiêm chúng tôi tiến hành NC: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng. để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm. quan đến cả tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng. KẾT LUẬN Sau khi NC hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON tại BVPSTƯ, chúng tôi