i MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG BIỂU iv DANH MỤC HÌNH ẢNH v LỜI MỞ ĐẦU 1 CHƢƠNG 1 . TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 3 1.1 Tính cấp thiết của đề tài 3 1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc 10 1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nƣớc 10 1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nƣớc 19 1.3 Mục tiêu của đề tài 19 1.3.1 Mục tiêu khoa học kỹ thuật 19 1.3.2 Mục tiêu kinh tế xã hội 19 1.4 Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu 20 1.5 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 22 2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 22 2.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) 22 2.1.2 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 24 2.1.2.1 Phƣơng pháp phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân NMR 24 2.1.2.2 Phƣơng pháp phân tích phổ khối lƣợng MS 24 2.2 Thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa aryl halide và amine trong dung môi xanh là chất lỏng ion họ imidazolium 25 2.2.1 Thí nghiệm mẫu 25 ii 2.2.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hƣởng lên độ chuyển hóa của phản ứng 26 2.2.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion 27 2.3 Các phƣơng pháp phân tích và tính toán độ chuyển hóa của phản ứng 27 2.3.1 Phƣơng pháp xác định độ chuyển hoá của sản phẩm 27 2.3.2 Định danh sản phẩm 28 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 29 3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) …………………………………………………………………………………….29 3.1.1.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]Br 29 3.1.1.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br 31 3.2 Kết quả phân tích thành phần hỗn hợp sau phản ứng N-aryl hóa 35 3.3 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng 36 3.3.1 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng 36 3.3.2 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion 37 3.3.3 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng 39 3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng gốc anion của chất lỏng ion 40 3.3.5 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 41 3.3.6 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế NO 2 43 3.3.7 Ảnh hƣởng của các amine bậc hai khác nhau 44 3.3.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT [Bmim]Br 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide [Bmim]Cl 1-Butyl-3-methylimidazolium chloride [Bmim]BF 4 1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate [Bmim]PF 6 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate DEF N,N-Diethylformamide DMF N,N-Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide [Emim]BF 4 1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate [Emim]PF 6 1-Ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [Emim]TfO 1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate GC Gas chromatography Ils Ionic liquids MS Mass spectrometry NMP N-Methyl-2-pyrrolidone NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy [Omim]Br 1-Octyl-3-methylimidazolium bromide [Omim]PF6 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate iv DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Phản ứng Fisher tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole sử dụng xúc tác [cmmim]BF 4 . 14 Bảng 1.2 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc tác khác nhau a . 16 Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br 24 Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br. 32 v DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S N Ar 3 Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi giữa 5-methoxyindole và aryl fluoride chứa nhóm hút điện tử 4 Hình 1.3 Phản ứng N-aryl hóa của các aryl halide chứa nhóm hút điện tử 5 Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig giữa aryl halide và amine 6 Hình 1.5 Cơ chế của phản ứng Buchwald-Hartwig[16] 6 Hình 1.6 Một số chất lỏng ion thƣờng gặp 7 Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [13]. 8 Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide 11 Hình 1.9 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl 2 (cod)] phân tán trong [Bmim]PF 6 : (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị ―hình sao‖ (c) ―cánh sao‖ 12 Hình 1.10 Ảnh hƣởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol đƣợc xúc tác bởi Novozym 435. 12 Hình 1.11 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [cmmim]BF 4 13 Hình 1.12 Phản ứng Fisher tổng hợp indole 14 Hình 1.13 Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF 4 cho phản ứng tổng hợp indole từ phenylhydrazine và 2-butanone 15 Hình 1.14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion acid Lewis. 16 Hình 1.15 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme lipase 17 vi Hình 1.16 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính. 18 Hình 1.17 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định trên chất mang nano từ tính. 18 Hình 2.1 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]Br 23 Hình 2.2 Sơ đồ khối quy trình thực hiện phản ứng N-aryl hóa 25 Hình 2.3 Hệ thống GC Shimadzu 2010 Plus 28 Hình 3.1 Công thức cấu tạo của [Bmim]Br. 29 Hình 3.2 Công thức cấu tạo của [Hmim]Br. 30 Hình 3.3 Công thức cấu tạo của [Omim]Br. 30 Hình 3.4 Phản ứng N-alkyl hóa tổng hợp [Amim]Br. 31 Hình 3.5 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br. 33 Hình 3.6 Cơ chế phản ứng N-alkyl hóa 1-methylimidazole [5]. 34 Hình 3.7 Các chất lỏng ion tổng hợp đƣợc bao gồm: [Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br 34 Hình 3.8 Phản ứng ghép đôi C-N giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine 35 Hình 3.9 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa 37 Hình 3.10 Cấu trúc chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide 37 Hình 3.11 Ảnh hƣởng của gốc akyl trên cation lên độ chyển hóa phản ứng 38 Hình 3.12 Khảo sát độ chuyển hoá theo tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine 40 Hình 3.13 Ảnh hƣởng của gốc anion lên độ chuyển hóa của phản ứng 41 Hình 3.14 Ảnh hƣởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng 42 vii Hình 3.15 Cơ chế phản ứng N-aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine . 43 Hình 3.16 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế đến độ chuyển hóa của phản ứng 44 Hình 3.17 Ảnh hƣởng của nhóm amine lên độ chuyển hóa của phản ứng 45 Hình 3.18 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng N- aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzen và piperidine 46 Hình 3.19 Diễn biến phản ứng khi sử dụng ILs thu hồi. 47 1 LỜI MỞ ĐẦU Một trong những lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng đồng các nhà khoa học trên thế giới là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các dung môi hữu cơ thông thƣờng gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và an toàn cho ngƣời lao động, cũng nhƣ ảnh hƣởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay hơi đến môi trƣờng sống và sức khỏe con ngƣời [20; 44]. Bên cạnh đó, việc thay thế các dung môi hữu cơ truyền thống bằng các dung môi xanh hơn còn liên quan đến sự cải thiện trong quá trình tách và tinh chế sản phẩm, cũng nhƣ vấn đề thu hồi và tái sử dụng xúc tác, đặc biệt là các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền [44]. Trong những năm gần đây, chất lỏng ion (ILs) đƣợc biết đến nhƣ một dung môi ―xanh‖ (green solvents) để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất hóa lý đặc biệt nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [35]. Ngày nay, ILs đã đƣợc sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ tổng hợp và xúc tác, kỹ thuật điện hoá, hoá phân tích, năng lƣợng, sinh hoá, và kỹ thuật tách chiết. Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của ILs là làm dung môi cho các phản ứng hữu cơ. Các chất lỏng ion đã và đang đƣợc nghiên cứu sử dụng làm dung môi xanh cho nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau bao gồm các phản ứng ghép đôi mạch carbon, các phản ứng hình thành liên kết carbon-dị tố nhƣ liên kết C-O, C-N, C-P, và C-S [17]. Ngoài ra, các phản ứng oxy hóa – khử và một số phản ứng ngƣng tụ khác cũng đã đƣợc nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [26; 46]. Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công bố nhiều trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín [1]. Tuy nhiên, cho đến 2 nay, các nghiên cứu về ứng dụng của chất lỏng ion ở Việt Nam còn rất ít và chƣa cập nhật so với các thành tựu đã đạt đƣợc về chất lỏng ion trên thế giới. Phản ứng N-aryl hóa giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu trong tổng hợp hữu cơ nhằm hình thành các cấu trúc amine phức tạp và có nhiều ứng dụng hơn. Ngày nay, phản ứng đã đƣợc ứng dụng rộng rãi để tạo ra các hợp chất trung gian làm nguyên liệu trong ngành công nghiệp dƣợc phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết [45]. Thông thƣờng, phản ứng đƣợc xúc tác bởi phức kim loại chuyển tiếp nhƣ phức palladium, phức đồng [37; 10]. Đặc biệt, với những aryl halide chứa nhóm thế hút điện tử (-NO 2 , -CN, -COCH 3 …), phản ứng có thể xảy ra dễ dàng trong dung môi phân cực mà không cần đến xúc tác [30]. Tuy nhiên, việc sử dụng các dung môi hữu cơ không mang lại hiệu suất cao, khó thu hồi, tái sử dụng và thƣờng đòi hỏi sự có mặt của một base mạnh. Trong đề tài này này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã đƣợc sử dụng làm dung môi cho phản ứng ghép đôi C-N giữa 4-bromonitrobenzene và piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả của chất lỏng ion [Bmim]Br với độ chuyển hóa trên 95% chỉ sau 3 giờ ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng so với những dung môi hữu cơ truyền thống khác. Hơn nữa, chất lỏng ion [Bmim]Br có thể đƣợc thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà độ chuyển hóa của phản ứng không giảm đáng kể. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 1.1 Tính cấp thiết của đề tài Phản ứng ghép đôi C-N giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu để tổng hợp nên các hợp chất có ứng dụng rộng rãi trong trong ngành công nghiệp dƣợc phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết [45]. Đối với những aryl halide chứa nhóm thế hút điện tử (-NO 2 , -CN, -COCH 3 …) và amine no bậc hai, phản ứng có thể xảy ra dễ dàng theo cơ chế ái nhân vòng thơm (S N Ar) trong dung môi phân cực và có mặt một base mạnh mà không cần đến xúc tác [30]. Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác là các phức của kim loại chuyển tiếp nhƣ phức palladium, phức đồng [37; 10] có thể giúp phản ứng ghép đôi C-N đƣợc thực hiện thành công trên những aryl halide kém hoạt tính và các amine có tính base yếu nhƣ các dẫn xuất của aniline.  Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S N Ar Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S N Ar Phản ứng thế ái nhân vào nhân thơm thƣờng khó xảy ra và hầu nhƣ không xảy ra ở điều kiện thƣờng. Trong trƣờng hợp nhân thơm có nhóm thế hút điện tử mạnh nhƣ – NO 2 , -NO, -CN, -SO 3 H, -COOH… ở vị trí ortho- hay para- so với nhóm bị thế, phản [...]... trích ly chọn lọc Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide Một phản ứng ghép đôi carbon-carbon khác đã và đang đƣợc quan tâm nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion là phản ứng Suzuki với sản phẩm hình thành là các dẫn xuất của biphenyl Tác giả J Durand đã thực hiện phản ứng Suzuki trong các chất lỏng ion họ imidazolium hexafluorophosphate với xúc tác là hạt... cho các phản ứng cần độ chọn lọc quang học tốt Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng 10 Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh, có khả năng thay thế cho các acid độc hại nhƣ HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng xúc tác acid 1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài... hữu cơ dễ bay hơi truyền thống 2 Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân huỷ vì nhiệt trong một khoảng nhiệt độ khá rộng Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả 3 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô cơ cũng nhƣ các hợp chất cơ kim 4 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí... tham gia phản ứng: piperidine, morpholine, 1methylpiperazine, dibutylamine 27 2.2.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion Hỗn hợp sau phản ứng đƣợc rửa nhiều lần với lƣợng dƣ Et 2O (15 ml/lần) để tách sản phẩm và tác chất chƣa phản ứng ra khỏi chất lỏng ion Sau khi chất lỏng ion đã sạch (kiểm tra bằng GC), tiến hành cô quay chân không để loại bỏ Et 2O Chất lỏng ion sau đó đƣợc sử dụng lại cho phản ứng ghép... và với các hợp chất hữu cơ khác nhau 7 Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi chất lỏng ion thƣờng có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trƣờng hợp sử dụng các dung môi hữu cơ thông thƣờng, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng (microwave) 8 Hầu hết các chất lỏng ion có thể đƣợc lƣu trữ trong một thời gian dài mà không bị phân huỷ 10 9 Các chất lỏng ion là dung môi... trên chất mang rắn đã đƣợc thay thế nhƣng với điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn [47] CH2C6H5 IL acid Lewis 1 R 2 R R1 + C6H5CH2Cl R2 - HCl Hình 1.14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion acid Lewis D Yin và các cộng sự đã thực hiện phản ứng benzyl hóa Friedel-Crafts giữa benzyl chloride với benzene và các dẫn xuất tƣơng ứng trong chất lỏng ion acid Lewis 1-butyl-3-methylimidazolium... và tính độ chuyển hóa của phản ứng bằng phƣơng pháp GC với chất nội chuẩn 4-bromoanisole - Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp đƣợc rửa nhiều lần với lƣợng dƣ Et 2O (15 ml/lần) để tách sản phẩm và tác chất chƣa phản ứng ra khỏi chất lỏng ion Sau khi chất lỏng ion đã sạch (kiểm tra bằng GC), tiến hành cô quay chân không để loại bỏ Et2O Chất lỏng ion sau đó đƣợc sử dụng lại cho phản ứng ghép đôi để khảo... W, Nhật Bản) Phản ứng đƣợc thực hiện ở mức công suất 80W (Lowmedium) Thời gian thực hiện phản ứng là gián đoạn, mỗi lần chiếu xạ để phản ứng là 10 giây, sau đó tắt lò vi sóng, làm nguội Quá trình đƣợc thực hiện lặp lại nhƣ trên cho đến khi phần lớn chất lỏng ion hình thành thì dừng lại Trong đó dung dịch ban đầu từ trong chuyển sang đục rồi sau đó chuyển trở lại trong hoàn toàn, chất lỏng phân thành... nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [18] Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín Phần này chỉ giới thiệu một số công trình nghiên cứu tiêu biểu liên quan đến việc sử dụng chất lỏng ion trong tổng... - Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp đƣợc làm dung môi cho phản ứng ghép đôi C-N cụ thể là phản ứng giữa 1-bromo-4-nitrobezene với piperidine - Khảo sát ảnh hƣởng của các yếu tố nhƣ tỷ lệ mol, thời gian phản ứng, nhiệt độ, chiều dài mạch alkyl… lên phản ứng - Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion 1-Butyl-3methylimidazolium bromide 1.5 Phương pháp nghiên cứu - Các hóa chất sử dụng cho . ly chọn lọc. Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide Một phản ứng ghép đôi carbon-carbon khác đã và đang đƣợc quan tâm nghiên cứu thực hiện trong chất. đã đƣợc nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [26; 46]. Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm. carbon-lƣu huỳnh. Các phản ứng oxy hóa và một số phản ứng cần quan tâm khác cũng đã đƣợc nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [18]. Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng