Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM NGUYỄN HỒNG HUẤN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn i LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên. Ban chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó. Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến: 1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học KHTN-ĐHQGHN. 2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTN- ĐHQGHN Các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn! HỌC VIÊN NGUYỄN HỒNG HUẤN Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia. Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013 Tác giả Nguyễn Hồng Huấn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN Các phƣơng pháp phổ MS : Mass Spectroscopy IR : Infrared Spectroscopy 1 H-NMR : 1 H-Nuclear Magnetic Resonance 13 C-NMR : 13 C- Nuclear Magnetic Resonance HSQC : Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence HMBC : Heteronuclear multiple - Bond Correlation Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iv DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II 38 Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II 39 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1 H NMR của các benzođiazepin 40 Hình 3.3: Phổ 1 H NMR của hợp chất II 44 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzođiazepin 45 Hình 3.4: Phổ 13 C NMR của hợp chất II 46 Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 46 Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 47 Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48 Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48 Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 49 Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ 51 Hình 3.9: Phổ 1 H NMR của hợp chất II’ 55 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzothiazepin 56 Hình 3.10. Phổ 13 C-NMR của chất II’ 57 Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’ 58 Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’ 59 Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các 33 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33 Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 34 Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 35 Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1 H NMR của các benzođiazepin 40 Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzođiazepin 45 Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzothiazepin 56 Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN iii DANH MỤC CÁC HÌNH iv DANH MỤC CÁC BẢNG v MỤC LỤC vi MỞ ĐẦU 1 Chƣơng 1 4 TỔNG QUAN 4 1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN 4 1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin 4 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hp vng comarin 4 1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin 4 1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel 5 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] 6 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky 7 1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 7 1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác 9 1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hp xeton ,-không no 10 1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : 10 1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : 10 1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton 10 1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: 10 1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu  -hiđroxixeton 10 1.2.1.6. Từ  -bromxeton và anđehit 10 1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton  ,  - không no 11 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vii 1.2.1.8. Từ  -iođoxeton:: 11 1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: 11 1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa 11 1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin 12 1.2.1.12. Từ clorua axit và anken 12 1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti 12 1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit: 13 1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: 13 1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit 13 1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no 15 1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) 16 1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2) 18 1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 19 1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2- amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 25 1.2.3.1. Phổ của xeton  ,  - không no 25 1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 27 1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 28 1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin 28 1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa 29 1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton  ,  -không no 29 1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin 29 1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin 30 1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin 30 CHƢƠNG 2 31 THỰC NGHIỆM 31 2.1. Sơ đồ tổng hp 31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn viii 2.2 Tổng hp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32 2.2.1. Tổng hp 2,4-đihiđroxiaxetophenon 32 2.2.2. Tổng hp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32 2.3 Tổng hp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33 2.4 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 34 2.5 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5- benzothiazepin 35 2.6. Xác định các tính chất vật lí 36 2.6.1. Sắc ký bản mỏng 36 2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy 36 2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) 36 2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 36 2.6.5. Phổ khối lượng (MS) 36 2.7. Thăm d hoạt tính sinh học 37 CHƢƠNG 3 38 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 38 3.2 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5- benzothiazepin 50 3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hp đƣc 60 KẾT LUẬN 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ix [...]... H2S vi xeton , - khụng no u tiờn xy ra quỏ trỡnh cng vo liờn kt 3,4 ca xeton , - khụng no to dn xut ca - thiolpropenon, dn xut ny cha nhúm SH li tn cụng vo liờn kt 3,4 ca phõn t xeton , - khụng no th hai nhn c sn phm trung gian m sn phm ny t ngng t khộp vũng to cỏc dn xut tetrahirothiopiranol [34]: O R CH = CH O R' C OH O R' H2S O R' R' R' S R R R S R Phn ng to -inolylxeton: khi xeton , - khụng no cng... -iooxeton: Chiu bc x ốn thy ngõn cao ỏp (> 300nm) vo -iooxeton trong hexan di bu khớ quyn nit nhit phũng nhn c cỏc xeton ,- khụng no vi hiu sut tt õy l phng phỏp mi v thun li tng hp xeton ,- khụng no [50]: O O O I hv 1 n R R2 Hexan R2 R1 n R2 n R1 1.2.1.9 Selen hoỏ v oxi húa xeton no: Phn ng gm hai giai on [22]: + Giai on 1: Selen hoỏ cỏc xeton no vi cỏc tỏc nhõn PhSeSePh, SeO2 hay PhSeBr trong iu... khỏng nm, dit c di Xeton , - khụng no l mt nhúm hp cht hu c phong phỳ m trong phõn t ca chỳng cha nhúm vinyl xeton ( CO CH=CH ) Cụng thc tng quỏt ca cỏc xeton , khụng no l: R1 C C C O R2 R3 R4 Cỏc xeton , - khụng no vi h tiờn hp gia ni ụi vinyl vi nhúm cacbonylxeton nờn cng cú th coi l cỏc hp cht trung gian trong quỏ trỡnh tng hp cỏc hp cht hu c khỏc nhau nh pirazolin, flavonoit, m cỏc hp cht... Ph khi lng ca cỏc xeton ,-khụng no: Ph khi lng ca cỏc xeton ,-khụng no thng cho pớc ion phõn t cú cng ln Trờn ph khi lng ca cỏc ,-khụng no cũn xut hin cỏc pớc tng ng vi cỏc mnh ca phõn t c phõn ct theo mt s hng nht nh c bit l mnh ng vi s phõn ct liờn kt Ccacbonyl-Cvinyl [10] Ngoi ra, trờn ph MS ca cỏc xeton ,- khụng no cũn thy xut hin pớc (M-H)+ [106] Ph 1H-NMR ca cỏc xeton ,-khụng no: Xut hin ụi doublet... ng c bn ca xeton ,-khụng no v trỡnh by k hn phn ng ca xeton ,-khụng no vi cỏc bis nucleophin nh dn xut phenylhirazin, guaniin v o-phenyleniamin l nhng phn ng c ỏp dng trong lun vn ny chuyn húa xeton ,-khụng no S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn 16 1.2.2.1 Phn ng riờng ca nhúm C=C (cng 3,4) Phn ng kh: Hp cht cacbonyl khụng no cú th kh thnh hp cht cacbonyl no vi iu... l tỏc dng chng ung th ca cỏc xeton , khụng no v cỏc dn xut ca nú[15] Theo nghiờn cu ca Nakamura Y v cỏc cng s thy rng mt s xeton , khụng no cú s hot húa pha II i vi enzym trao i cht v nhúm chc cú hot tớnh trong phõn t cht chớnh l nhúm cacbonyl , khụng no [87] Mt khỏc cỏc xeton , khụng no cũn l cht trung gian tng hp cỏc hp cht hu c khỏc nhau nh pirazolin, flavonoit, pirimidin, benzodiazepin... thnh giai on quyt nh tc phn ng Khi ú thỡ nh hng ca bn cht cỏc nhúm th l khụng ỏng k [9] 1.2.2 Cỏc phn ng chuyn húa ca xeton ,-khụng no- Tớnh cht húa hc Xeton ,-khụng no cú cụng thc tng quỏt: R1 C C C R2 R3 R4 O H liờn hp C=C v C=O lm cho cỏc xeton ,- khụng no bn vng hn cỏc xeton khụng no khụng liờn hp Nguyờn nhõn chớnh l do iu kin thng, chỳng tn ti 3 dng cng hng sau: C = C -C = O C-C-C=O C-C=C-O Mc... metanol hay n-butanol, thi gian un sụi 7-25 gi Hiu sut phn ng tng lờn ỏng k khi cú mt lng d o-phenyleniamin Trong tt c cỏc trng hp ó khụng thy rừ rng nh hng ca bn cht nhúm th trong khancon n phn ng v cng khụng nhn thy s cú mt ca sn phm -amin húa 1.2.3 Tớnh cht ph ca xeton ,-khụng no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2amino-4,6-iarylpirimiin v 2,3-ihiro-1H-1,5-benzoiazepin 1.2.3.1 Ph ca xeton ,- khụng no Nh... t 84-95% [53]: OCONEt2 NaH, THF or toluen R R R O OH R NEt2 toluen, 1h chuyển vị Baker Venkataraman O S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn O CF3CO2H O O R R OH http://www.lrc-tnu.edu.vn 10 1.2 V CC XETON ,-KHễNG NO V CC SN PHM CHUYN HểA 1.2.1 Cỏc phng phỏp tng hp xeton ,-khụng no Cú rt nhiu phng phỏp tng hp xeton ,-khụng no, di õy l mt s phng phỏp chớnh 1.2.1.1 Phn ng ngng t cỏc ylit photpho... metyl xeton v anehit (Phn ng ngng t Claisen Schmidt) a Phn ng RCOCH3 + R'CHO RCOCH = CHR + H2O Trong ú R v R cú th l gc ankyl, aryl hay d vũng thm õy l phn ng tng hp thụng dng nht v thu c kt qu tt nht i vi s tng hp cỏc xeton ,khụng no b C ch phn ng: Phn ng cú bn cht l s ngng t croton (cng-tỏch) gia mt anehit v mt metyl xeton, xỳc tỏc cú th l axit hoc baz, sau khi loi mt phõn t nc nhn c xeton ,khụng no . [58]. Vì vậy chúng tôi chọn đề tài Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin . HỒNG HUẤN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETON α, -KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN LUẬN VĂN THẠC. khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin, benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất