BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN THANH THỦY NGHI£N CøU øng dông chØ sè LILLE TRONG tiªn lîng BÖNH NH¢N x¬ GAN R¦îU LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= NGUYỄN THANH THỦY NGHI£N CøU øng dông chØ sè LILLE TRONG tiªn lîng BÖNH NH¢N x¬ GAN R¦îU Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60.72.20 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng HÀ NỘI - 2013 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 2 ALT : Alanin AST : Amino acid aspartate BN : Bệnh nhân DF : Maddrey G : Gram GGT : Gamma glutamyl tranferase Lille : LilleModel MCV : Thể tích trung bình hồng cầu MELD : Model for End stage Liver Disease PT : Tỷ lệ Prothrombin VGR : Viêm gan do rượu 3 4 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong các nguyên nhân gây xơ gan hay gặp nhất là do rượu, ở Việt nam chưa có số liệu thống kê cụ thể về bệnh lý này nhưng tỷ lệ lạm dụng rượu và nghiện rượu trong nhân dân lại rất cao, theo Viện sức khỏe tâm thần tỷ lệ nghiện rượu trong nhân dân ở một số địa phương từ 1,7- 6,4% dân số [1], [2], [3]. Số liệu thống kê của các nước trên thế giới cho thấy tổn thương gan do rượu gặp cao nhất trong số bệnh lý tổn thương gan gây ra bởi các nguyên nhân khác. Theo số liệu thống kê của Mỹ năm 2004 tỷ lệ người uống rượu tại Mỹ là 2/3 số người trưởng thành, những người lạm dụng rượu chiếm tỷ lệ 7,4% trong đó 4,65% nghiện rượu và 3,81% sống phụ thuộc vào rượu. Trong số bệnh nhân tử vong do bệnh lý gan mật có 44% nguyên nhân là do bệnh gan rượu [4]. Rượu gây ra các bệnh lý tim mạch, bệnh lý hệ thần kinh như viêm dây thần kinh, các rối loạn chuyển hóa trong cơ thể [5], [6]. Đặc biệt là các tổn thương ở hệ tiêu hóa như viêm loét dạ dày, viêm tụy cấp, các tổn thương gan rượu từ gan nhiễm mỡ, viêm gan rượu (VGR) đến xơ gan rượu. Xơ gan rượu có tỷ lệ ngày càng cao, tiến triển nặng dần và kèm theo nhiều biến chứng có thể dẫn đến tử vong, hiện chưa có biện pháp điều trị triệt để trừ ghép gan. Tuy nhiên gan nhiễm mỡ do rượu, VGR nếu được phát hiện sớm, điều trị tích cực và quan trọng nhất là cai rượu thì bệnh có thể hồi phục trên lâm sàng. Về mặt tâm thần, rượu gây tình trạng phụ thuộc rượu, biến đổi nhân cách thậm chí loạn thần do rượu [7], [8], [9]. Bệnh lý tổn thương gan do rượu đã được thế giới quan tâm nghiên cứu từ lâu và có nhiều công trình nghiên cứu về quản lý, theo dõi, điều trị bệnh này. Đã có nhiều guideline đưa ra các khuyến cáo chỉ định theo dõi, điều trị dựa trên các chỉ số đánh giá giai đoạn xơ gan. Thang điểm Child-Pugh được áp dụng từ năm 1964 được tính điểm dựa trên 5 thông số có 2 dấu hiệu lâm sàng là cổ trướng, bệnh não gan, 3 dấu hiệu cận lâm sàng là nồng độ Albumin 5 huyết thanh, bilirubin huyết thanh và tỷ lệ Prothrombin. Child-Pugh chia xơ gan thành 3 giai đoạn A, B,C [10]. Các chỉ số Maddrey (DF) và MELD được áp dụng trong thực hành lâm sàng từ năm 1984, là một trong những thước đo đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh [11], [12]. DF 32 là ngưỡng xác định viêm gan rượu cấp nặng, DF > 28 bắt đầu chỉ định điều trị viêm gan rượu. Chỉ số Lille được công bố trong Hepatology năm 2007, chỉ số này tiên lượng khả năng sống sót của bệnh nhân VGR trong 6 tháng đầu ở ngưỡng 0,45. Tần suất sống sót trong 6 tháng ở những bệnh nhân mắc VGR với LilleModel > 0,45 là 25%, còn những bệnh nhân có LilleModel < 0,45 là 85%, chỉ số hiệu quả này cho phép tiên lượng tỷ lệ tử vong sau 6 tháng của bệnh nhân VGR từ ngày điều trị thứ 7 dựa vào sự thay đổi của Bilirubin và đánh giá sự thất bại của điều trị Corticoid từ đó lựa chọn bệnh nhân điều trị theo phương pháp trị liệu mới. Hiện nay tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào đánh giá mức độ nặng và tiên lượng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân xơ gan rượu sau 7 ngày điều trị dựa vào chỉ số LilleModel (Lille). Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu ứng dụng chỉ số Lille trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan rượu, nghiên cứu này chúng tôi chỉ áp dụng cho đối tượng tổn thương gan do rượu có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán và có chỉ số Maddrey đã được ứng dụng từ trước để so sánh giá trị. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: 1. Đánh giá chỉ số Lille ở bệnh nhân xơ gan rượu. 2. So sánh chỉ số Lille với chỉ số Maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu. 6 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thương gan do rượu 1.1.1. Định nghĩa nghiện rượu Rượu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hoá học có nhóm chức hydroxyl (OH-) trong công thức hoá học. Rượu có rất nhiều loại: methylic, ethylic, butyric… Rượu dùng để uống là rượu ethylic, tên khoa học là ethanol. Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 đã đưa ra định nghĩa: Người nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên đòi hỏi thường xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khoẻ [13]. Tài liệu này cũng nêu ra các tiêu chuẩn chẩn đoán một người được coi là nghiện rượu khi có 3 trong 6 biểu hiện sau: • Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu • Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng như mức độ uống hàng ngày. • Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là: lo âu, trầm cảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn, thô bạo,…và bệnh nhân có ý định uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai. • Có bằng chứng về số lượng rượu uống ngày càng gia tăng. • Sao nhãng những thú vui hoặc sở thích trước đây, dành nhiều thời gian để tìm kiếm rượu, uống rượu. • Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơ thể và tâm thần. 7 Có ≥ 3 dấu hiệu là nghiện rượu Mức an toàn trong sử dụng rượu bia: không quá 3 đơn vị rượu/ngày đối với nam và không quá 2 đơn vị rượu/ngày đối với nữ Tính đơn vị rượu hay được áp dụng nhất là: Một đơn vị rượu (1 unit of alcohol) tương đương với ~ 10g rượu nguyên chất Tính gram rượu: Số g rượu = Lượng rượu(ml)* Nồng độ rượu(%)* 0.8 Bảng1.1. “Đơn vị rượu” được áp dụng tại một số quốc gia Quốc Gia ĐV rượu g/alcool Anh 8 Hà lan 9,9 Australia, Áo, Newzealand, Ba Lan, Tây Ban nha, 10 Phần Lan 11 Đan Mạch, Pháp, Ý , Nam Phi 12 Canada 13,6 Bồ Đào Nha, Mỹ 14 Nhật Bản 19,75 Standards Drinks, International Center for Alcohol Policies (ICAP), 2005 Để đánh giá nghiện rượu đã có 2 bộ câu hỏi sau thường được sử dụng: Câu hỏi AUDIT và CAGE cụ thể như sau Câu hỏi Audit: WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi, chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi. Kết quả chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặc hiệu 78 – 96% 8 Bộ câu hỏi AUDIT: (alcohol use disorders identification test) Câu hỏi 0 1 2 3 4 1. Bạn có thường xuyên uống thức uống có cồn? Không bao giờ Hàng tháng hoặc ít hơn 2 đến 4 lần trong 1 tháng 2 đến 3 lần trong 1 tuần 4 lần hoặc nhiều hơn trong 1 tuần 2. Trung bình khi uống bạn uống bao nhiêu thức uống có cồn trong 1 ngày? 1 hoặc 2 3 hoặc 4 5 hoặc 6 7 đến 9 10 hoặc nhiều hơn 3. Bạn có thường xuyên uống nhiều hơn 5 ly thức uống có cồn trong 1 ngày? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 4. Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm thấy khong thể dừng lại được một khi đã bắt đầu uống? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 5. Trong năm qua, bao nhiêu lần bạn không thể kiểm soát được hành vi do uống thức uống có cồn? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 6. Trong năm qua, bạn có thường xuyên phải uống vào buổi sáng để làm cơ thể phấn chấn sau khi uống say vào tối hôm trước? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 7. Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm thấy tội lỗi hay hối hận sau khi uống thức uống có cồn? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 8. Trong năm qua, bao lần bạn không thể nhớ được những sự việc xảy ra vào tối hôm trước do uống thức uống có cồn? Không bao giờ Ít hơn hàng tháng Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày 9. Đã bao giờ bạn bị thương hoặc làm người khác bị thương do say rượu chưa? Không Có, nhưng không phải năm trước Có, trong năm trước 10. Đã có người thân, bạn bè, bác sỹ hay nhân viên chăm sóc sức khỏe nào lo ngại về hành vi uống thức uống có cồn của bạn và khuyên bạn cắt giảm chưa? Không Có, nhưng không phải năm trước Có, trong năm trước Bảng câu hỏi CAGE: 1. Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa? 9 2. Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uống rượu của bạn chưa? 3. Bạn đã bao giờ cảm thấy xấu hổ hay tội lỗi về thói quen uống rượu của mình chưa? 4. Đã bao giờ bạn phải uống rượu vào buổi sáng để làm mình tỉnh ngủ chưa? Cách tính điểm: Mỗi câu trả lời được chấm điểm 0 hoặc 1. Tổng điểm từ 2 trở lên có nghĩa vấn đề rất nghiêm trọng 1.1.2. Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thương gan do rượu 1.1.2.1. Quá trình chuyển hoá của rượu trong cơ thể Sau khi uống, rượu không được tích luỹ trong cơ thể và bị oxy hoá đặc biệt là ở gan. Một người khoẻ mạnh không thể chuyển hoá hơn 160-180 gram(g) rượu/ngày. Rượu làm tăng sản xuất các enzyme để phục vụ cho quá trình dị hoá, ở người nghiện rượu khi gan chưa bị ảnh hưởng có khả năng chuyển hoá rượu nhiều hơn [14]. - Dạ dày hấp thu 20% rượu theo đường uống, phần còn lại là ở ruột non. - Tốc độ hấp thu phụ thuộc: loại đồ uống, thức ăn kèm theo, nồng độ rượu, bệnh tiêu hóa kèm theo, thuốc hấp thu cùng. Trong điều kiện lý tưởng, 80-90% được hấp thu hoàn toàn trong vòng 30-60 phút [14]. - 90% ethanol được khử bởi enzyme oxy hoá, chỉ 5-10% thải qua thận, phổi và mồ hôi ở nguyên dạng [14], [15]. Chuyển hóa của ethanol chủ yếu xảy ra ở gan. Quá trình này được chia làm 3 giai đoạn: . Giai đoạn 1: Chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde, giai đoạn này có 3 con đường chuyển hoá [14], [15]. MEOS (CYP2E1) 10 [...]... sinh sợi xơ cơ non và lắng đọng collagen ở vùng 3 có thể là những tổn thương đầu tiên của quá trình dẫn đến xơ gan do rượu 1.2 Xơ gan do rượu Xơ gan do rượu là một trong những hậu quả của việc uống rượu kéo dài, nó thường đi kèm với các tổn thương gan do rượu bao gồm gan thoái hóa mỡ và viêm gan do rượu [33] nhưng cũng có thể không qua giai đoạn viêm gan cấp và bệnh cảnh biểu hiện như bệnh lý gan giai... 0.643*(nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh gan do rượu và ứ mật; 1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác) Mô hình này đã được cho là tốt hơn so với Child- Pugh trong việc dự báo sự sống sót Đặc biệt là bệnh nhân được phân loại là child- Pugh B có suy giảm chức năng thận Năm 2001 cũng nhóm nghiên cứu này đã sử dụng chỉ số này để tính điểm cho những bệnh gan nặng và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan chờ được 30 ghép gan. .. chờ được 30 ghép gan Từ năm 2002 chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờ ghép gan và đáng giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trong thời gian ngắn Chỉ số MELD được thay đổi chút ít so với chỉ số ban đầu đã áp dụng cho bệnh nhân được làm TIPS Mỗi hệ số ban đầu được nhân với 10 và sau đó làm tròn đến giá... bào tương tế bào Tắc nghẽn vi quản mật: Các tổn thương mô bệnh học tạo nên một phổ từ viêm gan do rượu tối thiểu đến viêm gan tiến triển, có thể không hồi phục khi hoại tử lan rộng và hình thành sẹo xơ Viêm gan do rượu mở đầu cho xơ gan Nốt tân tạo phát triển ở những người giảm lượng rượu uống vào [20], [21] 1.1.5.3 Xơ gan Xơ gan do rượu là xơ gan nốt nhỏ Có thể thấy cấu trúc các vùng không bình thường... của số điểm MELD cũng không rõ ràng theo nguy cơ tử vong của họ 1.3.4 Chỉ số Maddrey Năm 1978 Maddrey WC và cộng sự đã đưa ra chỉ số Maddrey (DF: Discrimination Function) để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu Sau đó DF được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung Chỉ số DF được nói đến như là yếu tố dự báo nguy cơ tử vong rất tốt trong hơn hai thập kỷ qua Chỉ số. .. càng cao với p = 0,033 và p = 0,038 [60], [61], [62] Bên cạnh sử dụng chỉ số Maddrey trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan, nhiều tác giả trên thế giới đã ứng dụng chỉ số Maddrey để xác định thời điểm điều trị cho bệnh nhân xơ gan Theo Elliot and Adler trong trường hợp DF > 32 điểm yêu cầu điều trị Corticosteroids để làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [63] 1.3.6 Chỉ số Lillemodel (Lille) [68] Lillemodel:... gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh gan do rượu [23] Hiện tượng xơ hoá: Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bào gan ở người nghiện rượu Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển từ hiện tượng xơ hoá mà không qua quá trình viêm gan cấp do rượu [20] Cơ chế của hiện tượng này chưa rõ ràng Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chính kích thích sự hình thành xơ, nhưng cũng... lượng xa thì kém hơn các chỉ số Maddrey và chỉ số MELD Bảng điểm cũng không tính đến các chỉ số của hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, do vậy bệnh nhân VGR hay xơ gan rượu cũng cần áp dụng bảng điểm Child – Pugh 1.3.3 Chỉ số MELD (Model for End stage Liver Disease) Năm 2000 Malinchoc và cộng sự đã công bố trên một tạp chí “Mô hình dự báo sự sống sót rất ngắn ở 231 bệnh nhân xơ gan được làm TIPS” Họ... thiết gan, tính bằng tay, không đòi hỏi các phần mềm, có thể sử dụng hàng ngày Biểu đồ so sánh tỷ lệ sống sót ở ngày thứ 28 và 84 giữa điểm Maddrey và điểm Glasgow Năm 2007 Forrest và các cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ”Thang điểm Glasgow xác định được kết quả điều trị Corticoid ở bệnh nhân xơ gan rượu ” Trong nghiên có sự tham gia của 225 bệnh nhân với chỉ số Maddrey ≥ 32 trong đó có 144 bệnh nhân. .. dùng corticosteroid: 97,3 ± 1,9% so với 81,6 ± 5,5%, p = 0.003 Nhóm dùng giả dược và nhóm bệnh nhân điều trị corticosteroid cùng có điểm Lille < 0.45 được chẩn đoán viêm gan rượu và số điểm Maddrey = 43 (95% CI : 38,6 - 45,2) so với 41,4 (KTC 95% : 39,9-45,2) Ngược lại, ở những bệnh nhân với số điểm Lille ≥ 0.45 sự khác biệt về khả năng sống trong 6 tháng của bệnh nhân không có ý nghĩa thống kê giữa . nhân xơ gan rượu. 2. So sánh chỉ số Lille với chỉ số Maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu. 6 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thương gan do rượu 1.1.1. Định nghĩa nghiện rượu Rượu. 4,65% nghiện rượu và 3,81% sống phụ thuộc vào rượu. Trong số bệnh nhân tử vong do bệnh lý gan mật có 44% nguyên nhân là do bệnh gan rượu [4]. Rượu gây ra các bệnh lý tim mạch, bệnh lý hệ thần. vào chỉ số LilleModel (Lille) . Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu ứng dụng chỉ số Lille trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan rượu, nghiên cứu này chúng tôi chỉ áp dụng cho đối tượng tổn thương gan