1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ 2 NGUYỄN THỊ KIM ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E CHUYÊN NGÀNH: UNG THƯ MÃ SỐ: 60.72.01.49 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS ĐOÀN HỮU NGHỊ TS PHẠM QUỐC ĐẠT HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi xin gửi đến PGS.TS Đoàn Hữu Nghị, Giám đốc Bệnh viện E - thầy 3 hướng dẫn- sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc của một người học trò Người thầy đã dìu dắt tôi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn Tôi xin gửi đến TS Phạm Quốc Đạt người đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn này lời cảm ơn trân trọng nhất Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy trong Hội đồng Xin gửi tới các thầy, cô và gia đình lời chúc sức khỏe Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư- Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hết sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới các khoa phòng của Bệnh viện K, Ban Giám đốc và Phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện E đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn Xin được cảm ơn anh chị em khoa Ung Bướu – bệnh viện E nơi tôi công tác, sự chia sẻ động viên của mọi người đã trở thành một phần không thể thiếu của luận văn Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của họ không may phải trải qua Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, những người thân thương nhất dành cho tôi, những người luôn bên tôi để có được thành công ngày hôm nay Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm, sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô đồng nghiệp, bạn bè và người thân CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU : Fluorouracil AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ (American Society of Clinical Oncology) BN : Bệnh nhân 4 CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen) CS : Cộng sự CT Scanner: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography) EGFR : Yếu tố phát triển biểu mô EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) FAP : Hội chứng đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polyposis) FOLFIRI : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và irinotecan FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin FUFA : Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic G-CSF : Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (Granulocyte - Colony Stimulating Factor) IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế MBH : Mô bệnh học PS : Thể trạng chung (Performance Status) RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) TB : Trung bình UTBM : Ung thư biểu mô UTĐTT : Ung thư đại trực tràng VEGF : Yếu tố phát triển mạch máu WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) 5 MỤC LỤC Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] .8 DANH MỤC CÁC BẢNG Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] .8 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] .8 DANH MỤC HÌNH Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] .8 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước nước đang phát triển Theo thống kê phát triển, và đang có xu hướng tăng lên ở các của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC (Globocan 2008), mỗi năm ước tính có 1.234.000 bệnh nhân mới mắc và có 608.000 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [1],[2] Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới, 4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ [1],[ 2],[3] Chẩn đoán ung thư đại trực tràng ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt là nhờ các kỹ thuật nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chính xác hơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm cho người bệnh Song ở Việt Nam, do điều kiện kinh tế cũng như sự quan tâm chăm sóc sức khỏe còn hạn chế vì vậy nhiều bệnh nhân khi phát hiện bệnh đã ở giai đoạn muộn Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng vẫn là phương pháp chính để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng Tuy nhiên, phẫu thuật là biện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng, để ngăn chặn sự tái phát, lan tràn, di căn xa cần phải có phương pháp điều trị toàn thân, và hoá trị liệu đã giúp giải quyết được vấn đề này Hóa trị liệu đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn Từ năm 1959, Fluorouracil (5FU) đã được chấp thuận điều trị cho UTĐTT di căn Năm 1987, một nhóm bác sỹ bệnh viện Mayo Clinic – đại 2 diện là Moertel đã đưa ra phác đồ FUFA cho kết quả tốt trong việc cải thiện triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTĐTT sau phẫu thuật và UTĐTT giai đoạn muộn Thời gian gần đây với sự xuất hiện của nhiều loại hóa chất mới như Oxaliplatin, Irinotecan… Các phác đồ điều trị mới như FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI được áp dụng đã mang lại những tiến bộ rõ rệt trong hóa trị liệu UTĐTT nói chung, cũng như mang lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn [4],[5],[6], [7] Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của phác đồ có Oxaliplatin trong điều trị UTĐTT giúp tăng đáp ứng điều trị , kéo dài thời gian sống thêm trung bình từ 6,2 tháng lên 9 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ từ 14,7 tháng đến 16,2 tháng so với phác đồ FUFA [8],[9],[10] Nghiên cứu N9741 (2005) cũng chỉ ra rằng hóa trị bước 1 UTĐTT di căn với FOLFOX 4 có hiệu quả hơn so với IFL và có tính an toàn hơn Tăng 33% thời gian sống còn toàn bộ 19,4 tháng so với 14,6 tháng Tăng 26% thời gian đến khi bệnh tiến triển 8,7 tháng so với 6,9 tháng [11] Tại bệnh viện E, phác đồ FOLFOX 4 đã được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2007 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu áp dụng điều trị phác đồ FOLFOX 4 cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển (từ tháng 1/2007 đến tháng 8/2013) với 2 mục tiêu sau: 1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng tiến triển tại bệnh viện E 2 Đánh giá kết quả đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính của phác đồ FOLFOX 4 trong điều trị UTĐTT tiến triển 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1.1.1 Dịch tễ học Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất là ở các nước phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa các nước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu Phi, Nam Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam Á, Tây Á, Nam Phi Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân ở Bắc Phi 6,4; Nam Phi 13,2; Bắc Mỹ 30,1; Nam Mỹ 12,6; Đông Á 18; Đông Nam Á 13,9; Tây Âu 33,1; Bắc - Nam Âu 30,5; Australia/New Zealand 39, tuổi mắc thường gặp 20-70 tuổi Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ 1,4/1 [1],[2] Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết UTĐTT trên thế giới [1],[2] 4 Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới, 4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi: + Ở nam: 8,7/100.000 dân + Ở nữ: 9,6/100.000 dân Tỷ lệ mắc nam/nữ 0,9/1, tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng có xu hướng tăng cao ở nữ [1],[2] 1.1.2 Sinh bệnh học Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương tổn tiền ung thư và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung thư đại trực tràng 1.1.2.1 Yếu tố dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột, các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật thành các chất chuyển hoá có khả năng tác động tới sự tăng sinh của các tế bào biểu mô ruột Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như Benzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…, những chất này có trong lạc mốc, dưa khú, thức ăn lên men, chế độ ăn ít chất xơ, thiếu các Vitamin, A, B, C, E, thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung thư Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [12], [13], [14] 1.1.2.2 Các thương tổn tiÒn ung thư Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [15], [16] 5 Polyp đại tràng Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp: Polyp tuyến (Adenoma), polyp tăng sản (Hyperplastic polyps) và polyp loạn sản phôi (Hamartomatous polyps) Các polyp tuyến lại được chia theo đặc tính mô học: + Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có cuống + Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 25-50% cấu trúc nhung mao Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học Loại polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hoá 25 - 40% Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [16] 1.1.2.3 Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư đại trực tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis: FAP) và hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hereditary nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [14] Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng * Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT Có thể phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [14] * Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ở lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [14] * Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt là ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [14] HÌNH ẢNH MINH HỌA Một số hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng Ung th biÓu m« tuyÕn nhµy Ung th biÓu m« tuyÕn biÖt hãa võa Ung th biÓu m« tuyÕn biÖt hãa cao Ung th biÓu m« tuyÕn kÐm biÖt hãa HÌNH ẢNH MINH HỌA Một số hình ảnh CT – Scanner ổ bụng Trước điều trị Sau điều trị Bệnh nhân Nguyễn Trọng T, nam 56 tuổi, SHS: 210991 Chẩn đoán : Ung thư đại tràng di căn gan đa ổ Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến, độ biệt hóa vừa, di căn gan HÌNH ẢNH MINH HỌA Một số thuốc sử dụng trong nghiên cứu BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN SHS: I HÀNH CHÍNH Họ và tên: Tuổi: Giới: Địa chỉ: Điện thoại: Ngày vào viện: ./ / Ngày ra viện: ./ / II LÝ DO VÀO VIỆN III LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1 Triệu chứng toàn thân: Toàn trạng (PS): 0 1 2 Cân nặng: Chiều cao: Diện tích da: 2 Triệu chứng cơ năng: * Đau bụng: Vị trí đau: có -1 không -2 bụng cao -1 hạ vị hố chậu -4 xương cùng cụt -5 Mức đau: đau ít (1-4đ) -1 -2 vừa (5-7đ) -2 hậu môn -3 hạ sườn phải -6 nặng (8-10đ) -3 * Rối loạn tiêu hóa: táo bón, ỉa lỏng, ỉa nhày máu * Triệu chứng hô hấp: - Ho: có -1 không -2 - Khó thở: có -1 không -2 - Đau ngực: có -1 không -2 * Khám định kỳ: * Lý do khác: 3 Triệu chứng thực thể: - Hạch ngoại vi: Vị trí: có -1 không -2 cổ -1 nách -2 bẹn -3 Kích thước lớn nhất: - U thành bụng: có -1 không -2 Kích thước lớn nhất: - U trực tràng : có -1 không -2 Kích thước lớn nhất: - Khác: 4 Cận lâm sàng - Chụp phổi: có u -1 không u -2 Kích thước lớn nhất: - CT-Scanner: có u -1 không u -2 Kích thước lớn nhất: Số ổ di căn 1 ổ -1 - Siêu âm bụng: có u, hạch -1 Vị trí u, hạch đại tràng -1 đa ổ -2 không u, hạch -2 trực tràng -2 hạch -3 phúc mạc -4 gan -5 Kích thước u, hạch lớn nhất: Số vị trí: - CT-Scanner ổ bụng, tiểu khung Vị trí u, hạch đại tràng -1 Số ổ di căn có u, hạch -1 trực tràng -2 1 ổ -1 không u, hạch -2 hạch -3 phúc mạc -4 gan -5 đa ổ -2 - Kích thước u, hạch lớn nhất: - CEA: - Giải phẫu bệnh: UTBM tuyến -1 UTBT chế nhày -2 Khác -3 Độ biệt hóa cao -1 vừa -2 thấp -3 - Khác: IV CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Chẩn đoán: UTĐT -1 UTTT -2 Thời điểm chẩn đoán: Lần đầu -1 Tái phát -2 Điểu trị trước đó: đã điều trị HC -1 chưa điều trị HC -2 Phác đồ điều trị: Hoá chất phác đồ FOLFOX 4: Liều hóa chất: 100% -1 85-100% -2