1 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI Lấ TH HU NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA KHểA 2007 - 2013 Ngi hng dn khoa hc: TS.NGUYN TH THANH HNG H NI 2013 B GIO DC V O TO B Y T 2 TRNG I HC Y H NI Lấ TH HU NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG KHểA LUN TT NGHIP BC S Y KHOA KHểA 2007 - 2013 H NI 2013 Li cm n 3 Trước hết tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới cô giáo: Tiến sĩ Nguyễn Thị Thanh Hương, giảng viên bộ môn Sinh lý học, đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này. Cô giáo Thanh Hương không chỉ là người thầy kỳ công dẫn dắt tôi và đưa ra những đóng góp quý báu cho tôi để tôi có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, cô giáo còn như một người thân luôn bên cạnh động viên và khuyến khích tôi vượt qua những khó khăn trong quá trình tham gia làm khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Nhà trường Đại học Y Hà Nội, tới phòng Đào tạo, phòng công tác Học sinh – Sinh viên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này. Tôi muốn bày tỏ lời cảm ơn trân trọng nhất tới thầy trưởng bộ môn Sinh lý học cùng toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Sinh lý học đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi được tìm hiểu thêm về lĩnh vực Sinh lý học, một nền tảng của khoa học y học và đã giúp tôi được có cơ hội tham gia một nghiên cứu và thấy yêu thích hơn phân môn lý thú này. Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới các anh chị kỹ thuật viên bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi trong quá trình xử lý và phân tích mẫu bệnh phẩm nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những phụ nữ tham gia trong nghiên cứu của chúng tôi. Lời cuối cùng, tôi xin được gửi lời biết ơn tới gia đình tôi, những người thân, bạn bè tôi đã luôn bên cạnh động viên và khích lệ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. 4 ĐẶT VẤN ĐỀ Estrogen có tác dụng lên cấu tạo và chức năng của nhiều cơ quan trong cơ thểnhư: hệ cơ quan sinh dục nữ, hệ tim mạch, hệ thần kinh, hệ thống xương[1]. Nồng độ estrogen tăng cao sẽ làm tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung [1]và huyết khối [60]. Ngược lại khi nồng độ estrogen giảm thấp sẽ làm tăng nguy cơ loãng xương, trầm cảm[1], bệnh Alzheimer[23], rối loạn lipid máu và các bệnh tim mạch [51], [60]. Do vậy, việc xác định giới hạn sinh lý bình thường của nồng độ estrogen trên phụ nữ khỏe mạnh là cần thiết. Đặc biệt, khi ung thư vú ngày càng gia tăng và là một trong những ung thư hàng đầu gây tử vong ở nữ giới đã khiến các nhà khoa học trên thế giới xem xét lại mối liên hệ giữa nồng độ estrogen với nguy cơ ung thư vú ở các chủng tộc khác nhau[19].Pinheiro SP (2005) khi quan sát thấy khối u vú tiến triển nhanh hơn ở người Mỹ da đen và người Mỹ gốc Á so với người Mỹ da trắng trong độ tuổi sinh sản[61],[21]đã tiến hành định lượng nồng độ estrogen ở ba nhóm người thuộc ba chủng tộc này trong quần thể; kết quả cho thấy nồng độ estrogen ở người Mỹ da đen (162 pg/ml) và người Mỹ gốc Á (159 pg/ml) cũng cao hơn người Mỹ da trắng (143 pg/ml) [49]. Bên cạnh đó, Vũ Hồng Thăng và cộng sự (2010) đã phát hiện các khối u vú có tỷ lệ receptor dương tính với estrogen ở nữ giới người Việt trong độ tuổi sinh sản cao hơn người Thụy Điển cùng lứa tuổi (71,1 % so với 58,4%). Tuy nhiên trong nghiên cứu này, tác giả đã không định lượng nồng độ estrogen của các đối tượng nghiên cứu[65]. Gần đây, Ausamanas MK và cộng sự (2007) đã báo cáo sự khác biệt về nồng độ estradiol của phụ nữ ở 9 nước châu Á; thấp nhất ở Trung Quốc (13,6 5 pg/ml) và cao nhất ởViệt Nam (29,1 pg/ml).Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ làm trên đối tượng phụ nữ mãn kinh[10]. Tại Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu xác định nồng độ estradiol cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản[1], [4], [5], [6]. Tuy nhiên các nghiên cứu này hoặc đã thực hiện cách đây khoảng 20 năm hoặc chỉ xác định được nồng độ estradiol ở một hoặc hai giai đoạn của chu kì kinh nguyệt. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu: 1. Xác định nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh của phụ nữ Hà Nội và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu kì kinh nguyệt. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh của phụ nữHà Nội và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu kì kinh nguyệt. 6 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nguồn gốc, bản chất hóa học và quá trình tổng hợp estrogen. 1.1.1. Nguồn gốc Ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, estrogen chủ yếu có nguồn gốc do các tế bào hạt của lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu của CKKN và nửa sau CKKN do hoàng thể bài tiết [1]. Khi có thai, estrogen được bài tiết từ tế bào lá nuôi của rau thai, gan và thượng thận của thai nhi [1]. Một lượng rất nhỏ estrogen được tổng hợp từ vỏ tuyến thượng thận, từ gan và một số mô khác của cơ thể như: tế bào trung mô của mô mỡ và da, tạo cốt bào ở xương, lớp nội mạc mạch máu, tế bào cơ trơn vùng mạch, não [23],[50]. Ngoài ra một lượng nhỏ estrogen được tạo thành từ quá trình chuyển đổi từ testosterone tại các mô ngoài mô sinh sản. Mức độ của quá trình chuyển đổi này tăng lên theo tuổi và trọng lượng cơ thể. Vì thế đây còn là nguồn cung cấp estrogen quan trọng ở phụ nữ tuổi mãn kinh khi hoạt động của cơ quan sinh sản đã bị suy giảm [23],[50]. 1.1.2. Bản chất và công thức cấu tạo của estrogen. Estrogen có bản chất là steroid. Estrogen tự nhiên gồm có 3 loại là: estrone (E1), 17β - estradiol (E2), estriol (E3). Trong đó chủ yếu là 17β - estradiol. Tác dụng của 17β - estradiol mạnh gấp 12 lần estrone và gấp 80 lần estriol, do vậy 17β - estradiol được coi là hocmon estrogen chủ yếu và là hormon thể hiện tác dụng sinh lý rõ ràng nhất[1],[23] (Hình 1.1). 7 Hình 1.1: Công thức cấu tạo của estrogen [24]. 1.1.3. Quá trình tổng hợp Cholesterol là nguồn nguyên liệu chủ yếu để tổng hợp estrogen nói chung. Sau khi được gắn với lipoprotein, cholesterol sẽ được các tế bào tạo steroid (steroidogenic cells) tiếp nhận, lưu trữ và chuyển đến màng trong ty thể của tế bào. Tại ty thể, dưới sự xúc tác của enzym cytochrome P450, cholesterol sẽ được phân cắt. Sản phẩm tạo ra sẽ được thơm hóa bởi tác dụng của phức hợp aromatic P450 monooxygenase. Như vậy, qua nhiều giai đoạn của phản ứng, estrone và estradiol sẽ được tạo thành từ các tiền chất androstenedione và testosterone [1], [23],[50] (Hình 1.2). Ở các mô khác nhau, estradiol sẽ được tổng hợp với lượng khác nhau và khác nhau giữa estradiol, estrone [23]. 8 Hình 1.2: Sơ đồ tổng hợp estrogen từ cholesterol[24]. 1= cytochrome P450 (CYP); 2= 3β-hydroxysteroid; 3= 21-hydoxylase, 4= CYP11B2, 5= CYP17; 6= 17β-hydroxysteroid dehydrogenase; 7= aromatase; 8= 5α - reductase; 9= 11β-hydroxylase. 1.2. Vận chuyển, chuyển hóa và thoái hóa Estrogen trong huyết thanh chủ yếu tồn tại ở dạng liên hợp (97- 98%), chỉ có 2 -3 % tồn tại ở dạng tự do. Estrogen liên hợp là estrogen liên kết thuận nghịch với globulin gắn hormone sinh dục (SHBG) và gắn lỏng lẻo hơn với albumin theo cơ chế không bão hòa và không theo tỷ lệ. Do đó, estrogen dễ dàng được giải phóng tới mô đích trong khoảng 30 phút vận chuyển trong 9 máu [1],[23]. Estrogen không gắn với SHBG (dạng tự do và gắn với albumin) là estrogen có hiệu lực sinh học. Thành phần estrogen có hiệu lực sinh học này phản ánh chính xác hơn tác dụng lâm sàng của estrogen so với estrogen toàn phần[24]. Estrogen chuyển hóa ở gan, được liên hợp thành các sản phẩm sulfate và glucoronide, sau đó được bài tiết qua đường mật (1/5 tổng lượng). Phần còn lại hầu hết được bài tiết qua nước tiểu [1]. Các sản phẩm liên hợp này còn được thủy phân và tái hấp thu ở ruột theo chu trình gan – ruột [23]. Estradiol sẽ được chuyển một phần thành dạng ít hoạt tính hơn là estriol tại gan, do đó nếu suy giảm chức năng gan sẽ gây ra các biểu hiện cường estrogen [1],[23]. 1.3.Tác dụng của estrogen trên nữ giới 1.3.1. Tác dụng lên cơ quan sinh dục 1.3.1.1. Tác dụng lên các đặc điểm sinh dục nguyên phát và thứ phát Estrogen làm xuất hiện và bảo tồn các đặc tính sinh dục nữ thứ phát kể từ tuổi dậy thì bao gồm: phát triển cơ quan sinh dục, phát triển lớp mỡ dưới da, làm cho giọng nói nữ giới trong và cao, dáng đi mềm mại, tạo dáng nữ với ngực nở, vai hẹp và hông nở [1]. Do đó, để giữ và phát triển các đặc tính này, liệu pháp bổ sung estrogen đã được sử dụng trên những đối tượng phụ nữ sau mãn kinh. 1.3.1.2. Tác dụng lên tử cung Estrogen còn có vai trò quan trọng trong việc tái tạo lớp niêm mạc chức năng (là một lớp dày, nằm sát khoang tử cung) do tác dụng kích thích phân chia lớp nền trong nửa đầu của chu kì kinh nguyệt. Ở giai đoạn bài tiết (giai đoạn progesteron) của nửa sau chu kì kinh nguyệt, do sự sụt giảm nồng độ estrogen một cách đột ngột cùng với việc tăng nồng độ progesteron làm 10 cho niêm mạc tử cung bong ra, gây hiện tượng kinh nguyệt ở nữ giới[1],[7]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra được vai trò của miền ngưỡng estrogen trong việc hành kinh ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản[5],[7]. Đây cũng là cơ sở để áp dụng điều trị rong kinh cơ năng bằng liệu pháp hormon thay thế [7]. Estrogen làm tăng kích thước và khối lượng tử cung, tănghàm lượng actin và myosin cơ tử cung ở tuổi dậy thì, đặc biệt tăng nhanh trong thời kì có thai để đảm bảo nhiệm vụ làm tổ cho bào thai phát triển. Estrogen tác dụng tăng lưu lượng máu tới lớp niêm mạc chức năng thông qua việc tăng tạo các mạch máu mới và làm cho các mạch máu này trở thành động mạch xoắn để cung cấp cho lớp niêm mạc chức năng. Estrogen tác dụng lên tuyến niêm mạc tử cung, kích thích sự phát triển của tuyến và tăng tạo glycogen chứa trong tuyến nhưng không bài tiết. Ngoài ra, estrogen còn làm tăng tính nhạy cảm của cơ tử cung với oxytocin, làm tăng co bóp tử cung[1], [7]. Sự biến đổi của tử cung dưới tác dụng của estrogen là điều kiện để thực hiện các chức năng sinh sản của nữ giới [7]. 1.3.1.3. Tác dụng lên cổ tử cung Dưới tác dụng của estrogen, các tế bào biểu mô của niêm mạc cổ tử cung bài tiết một lớp dịch nhầy loãng, mỏng. Dịch này có thể kéo thành sợi dài khi được đặt vào lam kính. Khi để khô trên lam kính, dịch cổ tử cung có hiện tượng tinh thể hóa và soi lam kính hiển vi thấy hình ảnh “dương xỉ”[1]. 1.3.1.4. Tác dụng lên vòi tử cung Estrogen làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc ống dẫn trứng, làm tăng sinh và làm tăng hoạt động của các tế bào biểu mô lông rụng theo một chiều theo hướng về phía tử cung. Điều này giúp trứng đã thụ tinh di chuyển dễ dàng vào tử cung [1]. [...]... MS [29] Trong hoàn cảnh chi phí đầu tư, lắp đặt còn cao thì việc sử dụng phương pháp ECLIA là phổ biến và có hiệu quả trong định lượng nồng độ estradiol và testosteron huyết thanh 1.7 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estrogen huyết thanh Nồng độ estrogen trong huyết thanh phụ thuộc vào nhiều yếu tố Dưới đây là một số yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới kết quả định lượng nồng độ estrogen huyết thanh 1.7.1... 1.7.5 Ảnh hưởng của các yếu tố dinh dưỡng, lối sống và hoạt động thể lực Ảnh hưởng của Caffein tới nồng độ estradiol vẫn còn những tranh cãi Goto và cộng sự (2001) đã báo cáo không có mối liên quan giữa caffein và nồng độ estradiol huyết thanh ở phụ nữ mãn kinh[22] Kotsopoulos J và cộng sự (2009)lại công b nồng độ estradiol huyết thanh và yếu tố caffein có tỷ lệ nghịch ở nhóm phụ nữ tiền mãn kinh và mãn... xét: Nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh trung bình cao nhất ở thời điểm phóng noãn và thấp nhất ở giai đoạn nang noãn với p< 0,001 3.3 Mối liên quan nồng độ estradioltoàn phần huyết thanh theo tuổi trong CKKN Estradi olhuyế t thanh pg/ml) 36 Hình 3.1 Nồng độ estradiol toàn phầnhuyết thanh trung bình theo tuổi trong CKKN Nhận xét: Ở giai đoạn phóng noãn, nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh. .. và người Mỹ gốc Á (159 pg/ml) cũng cao hơn người Mỹ da trắng (143 pg/ml) ở nhóm đối tượng phụ nữ độ tuổi sinh sản[ 49] Ngược lạiLamon-Fava S(2005) lại báo cáo nồng độ estradiol huyết thanh ở nhóm phụ nữ tuổi sinh sản của người Mỹ da trắng lại cao hơn người Mỹ da đen[51];Key TJ (1990)xác định nồng độ estradiol huyết thanh của phụ 23 nữ tuổi sinh sản ở Anh cao hơn 36% (p< 0,05) so với phụ nữ cùng độ tuổi. .. trình nghiên cứu 30 2.4 Các chỉ số nghiên cứu và phương pháp đo 2.4.1 Các chỉ số nghiên cứu: Mục tiêu 1 .Nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh (Biến phụ thuộc) 2.Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh Biến số -Nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh -Biến liên tục Nông thôn và thành thị -Tuổi -Chiều cao -Cân nặng -BMI -Biến liên tục Kinh nguyệt Số con Cho con bú Sử dụng thuốc... estradiol của phụ nữ tỷ lệ nghịch với thời gian và cường độ hoạt động thể lực Elizabeth R và cộng sự (2009) đã công bố nồng độ estradiol của phụ nữ mãn kinh tỷ lệ nghịch với thời gian hoạt động thể chất trong tuần [17] Jasienska G và cộng sự (2006) cũng đã phát hiện mối liên quan nghịch giữa nồng độ estradiol huyết thanh và mức độ thường xuyên của hoạt động thể chất trong nhóm phụ nữ độ tuổi sinh sản [28]... cao nhất ở Việt Nam (29,1 pg/ml) [10] Trong độ tuổi sinh sản, sự khác biệt nồng độ estradiol huyết thanh của phụ n trong các chủng tộc khác nhau còn nhiều tranh luận Marsh E và cộng sự (2011) đã báo cáonồng độ estrogen huyết thanh của người Mỹ da đen cao hơn của người Mỹ da trắng ở các giai đoạn khác nhau của CKKN[37] Pinheiro SP và cộng sự (2005) tương tự công bố nồng độ estrogen huyết thanh ở người... tới nồng độ estradiol huyết thanh như: Insoflavon trong sữa đậu nành [53], sự biến thiên giấc ngủ [39] 1.7.6 Ảnh hưởng của một số yếu tố tiền sử sản phụ khoa Một số bệnh ung thư có liên quan với nồng độ estrogen ở phụ nữ có mối liên quan với đặc điểm CKKN, yếu tố sinh sản Kvale G (1992) cho con bú lại làm giảm nguy cơ mắc bệnh ung thư vú[34] Yang CP và cộng sự (1993) lại phát hiện thấy ít con là yếu tố. .. nồng độ estradiol với yếu tố số con, tuổi có kinh nguyệt, yếu tố cho con bú, yếu tố dùng thuốc tránh thai ở phụ nữ độ tuổi sinh sản[ 41],[47], [59] Tuy nhiên kết quả nghiên cứu của Fortner RT cho thấy nồng độ estradiol nước tiểu xu hướng tăng theo mức độ đều đặn của CKKN với p= 0,02 27 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: Phụ nữ trong độ tuổi. .. hưởng của hút thuốc látới nồng độ estradiol huyết thanh cũng còn nhiều tranh luận Withcomb và cộng sự (2010) đã báo cáo nồng độ estradiol không có mối liên quan với yếu tố hút thuốc lá trong các giai đoạn của CKKN trên đối tượng phụ nữ độ tuổi sinh sản[ 64] Windham GC (1990) phát hiện thấy nồng độ estradiol huyết thanh trung bình giai đoạn nang noãn ở nhóm phụ nữ hút thuốc lá cao hơn 12,5 % so với nhóm phụ . TH THANH HNG H NI 2013 B GIO DC V O TO B Y T 2 TRNG I HC Y H NI Lấ TH HU NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG KHểA. Hà Nội và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu kì kinh nguyệt. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ estradiol toàn phần huyết thanh của phụ n Hà Nội và Hà Nam trong ba giai đoạn của chu kì. O TO B Y T TRNG I HC Y H NI Lấ TH HU NồNG Độ ESTRADIOL TOàN PHầN TRONG HUYếT THANH CủA PHụ Nữ ở Hà NộI Và Hà NAM TUổI SINH SảN Và MộT Số YếU Tố ảNH HƯởNG KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA KHểA