LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TS. Nguyễn Văn Rư - Bộ môn Hóa sinh Trường Đại học Dược Hà Nội- người thầy đã luôn gúp đỡ động viên và tận tình chỉ bảo tôi nhiều kiến thức quý báu để tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Bộ môn Hóa sinh, các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kện và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên khích lệ động viên tôi trong suốt thời gian học tập, cũng như những lúc gặp khó khăn. Cuối cùng tôi xin kính chúc tới thầy cô giáo luôn luôn mạnh khỏe, công tác tốt và tiếp tục dìu dắt những thế hệ học trị mai sau. Do sự hạn chế về trình độ, khóa luận không tránh khỏi sự sai sót nhất định, kính mong thầy cô , các bạn thông cảm và đóng góp ý kiến cho bài khóa luận ngày càng thêm hoàn thiện hơn nữa. Hà Nội, tháng 05 năm 2012 Sinh viên Lê Thị Anh Phương MỤC LỤC MỤC LỤC 2 μ - opioid receptor 2 CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN 3 ĐẶT VẤN Đ 1 I. TỔNG QUA 3 1. CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN 3 1.1 Các chất gây nghiệ 3 1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ 3 1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ 5 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 5 ghiện 7 1.2.1 Cơ chế gây ngh 7 Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18] 30 1.2.2 Cơ 30 Đây cũng chính là một cơ sở góp phần vào khả năng gây nghiệ 39 IỆN VÀ DỄ DÀNG TIẾP CẬN TỚI CÁC NGUỒN THÔNG TIN MÀ HỌ ĐANG THIẾU THỐN HƠN 40 ất nhiều [17] 40 2. THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU 40 hất gây nghiện, tuy nhiên, mức độ sẵn có còn thấp và hiệu quả điều trị còn khá khi 41 tốn 41 2.2 Phương pháp dựng thuốc hỗ 41 , khng vật vã, dễ uống ; giúp người 50 độ ăn uống và nghỉ ngơi hợp lý, nhằm n 55 NHƯ TRONG ĐIỀU 58 nđược dồn sự quan tâm thích 59 ó tác dụng làm giảm đáp ứng của mạch reward pathway v 65 VẬY, CẦN TIẾP TỤC ĐẨY MẠNH 73 IN CỨU SÂU R 74 g hơn, nhằm tìm ra các 74 a rượu tại gan ; giảm tác dụng ức chế thần kinh của GABA; tăng tổng 74 RANH TRÊN RE 75 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮ µ- opioid μ - opioid receptor Thụ thể muy (μ) của opioid ở não ADH Alcohol dehydrogenase Enzym alcol dehydrogenase ALDH Aldehyde dehydrogenase Enzym aldehyde dehydrogenase AP-1 Activator protein- 1 Phức hợp protein đóng vai trị yếu tố phiên mã -1 APA American Psychiatric Association. Hiệp hội Tâm lý học Mỹ ASAM American Society of Addiction Medicine Hiệp hội y khoa về nghiện của Hoa Kỳ ATP Adenosine triphosphate Adenosin triphosphat BZD Benzodiazepine Benzodiazepin cAMP Cyclic AMP AMP vòng cAMP (AMPv) Cyclic adenosine monophosphate Adenosin monophosphat vòng COMT Catechol - o - methyl transferase Catechol - o - methyl transferase CREB cAMP response element- binding Protein được photphorin hóa gián tiếp bởi AMP vòng CREB cAMP response element binding protein Protein được phosphoryl hóa gián tiếp bởi AMP vòng, có khả năng liên kết với promoter của ADN D1, 2,3,4,5 R Dopamine receptor type 1,2,3,4,5 Receptor dopamine loại 1,2,3,4,5 DA Dopamine Dopamine DARPP-32 Dopamine- and cAMP- regulated neuronal phosphoprotein Phosphoprotein nằm trong bào tương tế bào thần kinh, điều chỉnh chức năng dopamine và AMP vòng Dorsal triatum Dorsal triatum Vùng thể vân lưng ở não DSM-IV TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition Hướng dẫn chẩn đoán và thống kê bệnh của Hội tâm thần học Hoa Kỳ, chỉnh lý lần thứ IV, năm 2000 DYN Dynorphin Dynorphin GABA γ-aminobutyric acid Acid γ-aminobutyric GABA A γ-aminobutyric acid receptor Receptor của acid γ-aminobutyric GluR2 Glutamate receptor-2 Tiểu đơn vị GluR2 của các thụ thể glutamate LAAM Levo-α-acetylmethadol Levo-α-acetylmethadol MAO Monoamine oxidase Monoamine oxidase mARN Messenger RNA ARN thông tin Mesolimbic system Mesolimbic system Hệ thống tự khen thưởng của não MSN Medium spiny neuron Loại tế bào đặc thù cho receptor dopamine D1 NAc Nucleus accumbens Vùng nhân vòng NAChRs Nicotinic acetylcholine receptor Receptor nicotinic acetylcholin NMD Nicotinic acetylcholine recepto Nicotinic acetylcholine recepto OT Over The Counte Thuốc không cần đơ PK Protein kinase Protein kinase PP- Enzyme phosphatase Enzym phosphatase VT Ventral tegmental are Vùng nhân bụn WH World Health Organizatio Tổ chức Y tế thế giới Δ o Protein delta F s Protein delta Fos ΔFos Protein delta Fos Protein delta Fos κ- opioi κ opioid recepto Receptor kapa opioi DANH MỤC HÌN MỤC LỤC 2 μ - opioid receptor 2 CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN 3 ĐẶT VẤN Đ 1 I. TỔNG QUA 3 1. CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN 3 1.1 Các chất gây nghiệ 3 1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ 3 1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ 5 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 5 ghiện 7 1.2.1 Cơ chế gây ngh 7 Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18] 30 1.2.2 Cơ 30 Đây cũng chính là một cơ sở góp phần vào khả năng gây nghiệ 39 IỆN VÀ DỄ DÀNG TIẾP CẬN TỚI CÁC NGUỒN THÔNG TIN MÀ HỌ ĐANG THIẾU THỐN HƠN 40 ất nhiều [17] 40 2. THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU 40 hất gây nghiện, tuy nhiên, mức độ sẵn có còn thấp và hiệu quả điều trị còn khá khi 41 tốn 41 2.2 Phương pháp dựng thuốc hỗ 41 , khng vật vã, dễ uống ; giúp người 50 độ ăn uống và nghỉ ngơi hợp lý, nhằm n 55 NHƯ TRONG ĐIỀU 58 nđược dồn sự quan tâm thích 59 ó tác dụng làm giảm đáp ứng của mạch reward pathway v 65 VẬY, CẦN TIẾP TỤC ĐẨY MẠNH 73 IN CỨU SÂU R 74 g hơn, nhằm tìm ra các 74 a rượu tại gan ; giảm tác dụng ức chế thần kinh của GABA; tăng tổng 74 RANH TRÊN RE 75 ĐẶT VẤN Đ Nghiện nói chung và nghiện ma túy nói riêng là một thực trạng nhức nhối, tác động tiêu cực tới sức khỏe, đạo đức lối sống của con người và thậm chí, đó còn là căn nguyên xuất phát của nhiều loại tội phạm xã hội nguy hiểm. T eo Tổ chức y tế thế giới WHO [17 , hiện nay người nghiện đã xuất hiện tại hầu hết các quốc gia trên thế giới. Còn tại Việt Nam, người nghiện đã có ở khắp mọi nơi trong cả nước. Nghiện là một thói quen mà con người khi mắc phải sẽ vô cùng khó khăn khi muốn từ bỏ nó Đáng lo ngại là vẫn còn không ít các cá nhân chưa thấy rõ sự nguy hại của nghiện ngập trong khi nó đã trở thành một tệ nạn rất bức xúc trong cộng đồng và đòi hỏi cần phải gấp rút được loại bỏ.Thời gian gần đây, nghiện- cai nghiện luôn được xã hội và ngành Y tế dành cho sự quan tâm đặc biệt. Tại Việt Nam, số người nghiện hàng năm không ngừng tăng lên, nhưng nghiên cứu tìm ra các thuốc điều trị hỗ trợ cai nghiện còn quá ít và hiệu quả điều trị vẫn còn hết sức khiêm tốn với khả năng tái nghiện r t ca [6 Để góp phần làm sáng tỏ cơ chế gây nghiện và tìm được những thuốc có cơ chế tác dụng cai nghiện hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài: “ TỔNG QUAN VỀ CƠ CHẾ HÓA SINH GÂY NGHIỆN, CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ NGHIỆ ”, nhằm hai mục đích - Tìm hiểu và phân tích được cơ chế của các chất gây nghiện 1 - Giải thích được cơ chế của một số thuốc đã dược sử dụng trong cai n iện 2 I. TỔNG QUA 1. CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN 1.1 Các chất gây nghiệ 1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ • Hiện tượng nghiện là có sử dụng một cách liên tục và dung nạp các chất hóa học; không thể ngừng hay giảm liều dùng được, mà vẫn phải tiếp tục dựng chúng; dự biết rằng sẽ có hại cho bản thân hay thậm chí cả những người khác nữa. Hiệp hội Tâm lý học Mỹ - AP ) [17]. • Hiện tượng nghiện ma túy là tình trạng lệ thuộc về mặt tâm thần /thể chất hoặc cả hai khi một người sử dụng ma tuý lặp đi lặp lại theo chu kỳ hoặc dựng kéo dài liên tục một thứ ma tuý; làm thay đổi cách cư xử, bắt buộc người nghiện luôn cảm thấy sự bức bách phải dựng ma tuý để có được những hiệu ứng hưng phấn về mặt tâm thần, và thoát khỏi sự khó chịu, vật vã do thiếu ma tuý. Tình trạng lệ thuộc này có thể kèm theo hiện tượng quen thuốc hoặc không, và một người có thể bị phụ thuộc vào nhiều lọai ma tuý. (Tổ chức y tế thế giới WHO) [17] • Hiện tượng nghiện rượu là tình trạng sử dụng đồ uống có cồn một cách bắt buộc, thường xuyên và bị phụ thuộc không thể từ bỏ được; thường gây tổn hại ngiêm trọng cho cho người nghiện về sức khỏe, nhân cách đạo đức và địa vị xã hội của họ. Nghiện rượu là một căn bệnh mạn tính, cụ thể đó là một rối loạn thần kinh nguy hiểm [17][78] 3 • Hiện tượng nghiện thuốc lá là tình trạng sử dụng thường xuyên, liên tục, không kiểm soát được, và bị lệ thuộc vào thuốc lá. Nếu dừng hút thuốc sẽ gây ra các tổn hại nghiêm trọng về cảm xúc, tâm thần, hoặc về thể chất cho người bệnh [87] 4 1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ - Chất gây nghiện nói chung là một chất hóa học nào đó, khi được hấp thụ vào cơ thể của một sinh vật sống có thể làm thay đổi chức năng bình thường của cơ thể ấy [15] [16][17] Chúng ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương, tạo cảm nhận về tác động có lợi lên suy nghĩ, ý thức, nhân cách và hành vi. Một số loại thuốc có thể gây nghiện hay quen thuốc. Các chất này được sử dụng như một loại chất kích thích tinh thần nhằm đem lại sự hưng phấn, để thử một cảm giác mới lạ; hay nhằm có lại trạng thái sảng khoái vui sướng đã từng trải qua trước đó (Bách khoa toàn thư mở Wikipedia) [38] [88][66]. - Hoặc: Khi một cá nhân vẫn còn sử dụng các chất như ma túy, thuốc lá, rượu,… bất chấp những vấn đề liên quan đến sử dụng những chất này, chất gây nghiện có thể được phát hiện ra qua việc thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng. Việc sử dụng bắt buộc và lặp đi lặp lại có thể dẫn đến khả năng chịu ảnh hưởng của thuốc và các triệu chứng cai nghiện khi giảm sử dụng hoặc dừng sử dụng chúng. (Tiêu chuẩn của DSM- IV-TR) [98][42]. 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí Chất gây nghiện bao gồm cả hai loại thuốc hợp pháp và bất hợp pháp, cũng như các thuốc theo đơn hoặc thuốc OTC, theo phân loại của ASAM chất gây nghiện được phân theo tác dụng dược lý bao gồm những nhóm sau: [98][54] a. Các chất kích thích ( gây nghiện về mặt tâm thần, trung bình đến nặng; khi bị giảm hoặc dừng sử dụng chỉ gây tác động đơn thuần về tâm lý và tõm thần): o Amphetamin và methamphetamin. o Cocain. o Cafein. b. Thuốc an thần và thuốc ngủ ( gây nghiện về mặt tâm thần, từ nhẹ đến nặng, và nghiện sinh lý nghiêm trọng, đột ngột dừng thuốc có thể gây tử vong): 5 [...]... lượt về cơ ch y nghiện hóa chất ở cả hai cấp độ • Cơ chế gây nghiện ở cấp độ tế bào: Theo phân tích trên đây chúng ta thấy được rằng cơ chế gây nghiện về cơ bản phải có sự xuất hiện của các loại synapse và cách thức gắn kết thật đặc biệt (vídụ như sự ắn kết đặc hiệu giữa dopamin , glutmat ,… ới các thụ thể của chúng là D1- dopamin rgic, NMDA,…) Những cơ chế gây nghiện đều có sự góp phần hết sức quan. .. con người Cơ chế gây nghiện của ma túy cũng tuân theo cơ chế chung gây nghiện của các chất hóa học, tuy nhiên có một số điểm nổi bật r ng nên có thể chia cơ ch • gây nghiện ma túy làm ba loại sau: a Phản xạ có điều kiện Một phần cơ chế thần kinh của nghiện ma túy được hình thành phản xạ có điều kiện Khi cơ thể hoạt động bình thường, dưới vỏ não sản xuất ra một chất điều hòa các hoạt động của cơ thể gọi... chất hóa học nào đó 5] 8 Hình 1.1: Các nguyên nhân dẫn đến hình thành hiện tượng ngh [18] Hiện nay, các nghiên cứu về thần kinh đã chứng minh rằng trong bộ não có một khu vực chung mà tất cả các loại chất gây nghiện đều ảnh hưởng tới được gọi là Brain Reward System ( Hệ thống tự thưởng của não bộ hay hệ thống meso limbic ) Cơ chế sinh học gây nghiện chung đó là: cơ chế thần kinh, cơ chế mà các chất gây. .. do đó đóng vai trị gián tiếp gây a hiện tượng dung nạp thuốc sự phụ thuộc thuốc [41][50] Biểu hiện về mặt sinh học là sự thay đổi của các gen so với cấu trúc nhiễm sắc thể gốc ban đầu thông qua cách thức thay đổi đuôi histone, methyl hóa ADN, hoặc 27 các quy định biểu hiện gen của ARN không mã hóa; làm sai lệch việc tổng hợp và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, gây Các chất gây nghiện Receptor... phosphoryl hóa tạo ra ΔFsB-P PKA ΔFosB- P + p tein khác AP-1 phiên mã CDK5 , GluR2 trong nhân tế bào điều chỉnh hạ • động nhận thông tin từ các chất gây nghiện của nơron ) ΔFosB kiểm soát hoạt động của một số protein điều hòa phiên mã, đóng vai trị như là một trong các protein kiểm soát tổng thể điều chỉnh cấu trúc hệ thống dẫn truyền tín hiệu tại các tế bào này khi sử dụng chất gây nghiện [39] Trong số các. .. 3: u 7 1.2 Cơ chế g ghiện 1.2.1 Cơ chế gây ngh n chung Các nghiên cứu về nghiện đã chứng tỏ rằng hiện tượng nghiện có liên quan mật thiết với các yếu tố sau đây: yếu tố di truyền, do thuốc, và các yếu tố liên quan với sự phát triển kinh tế x hội Y ếu tố di truyền cùng với các yếu tố xã hội và tâm lý đang đóng góp gây ra hiện tượng nghiện Hệ thống dẫn truyền tín hiệu trong não bị thay đổi có thể thay... được điều trị 30 Bình thường Đang dùng Heroin 1 Năm không dùng Hình 1.1 Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18] 1.2.2 Cơ tác động cụ thể của một số chất gây nghiện điển hình 1.2.2.1 Cơ ế gây nghiện của nhóm 1: Ma túy và các chất opioid khác Ngoài nguyên nhân nghiện ma túy do các yếu tố môi trường sống hay stress gây ra, thì nguyên nhân chủ yếu nhất dẫn tới hình thành căn bệnh nghiện. .. bộ; do vậy, khi các chất gây nghiện tác động lên chúng sẽ có khả năng gây ra những biến đổi không nhỏ trong hệ thống mạch tín hiệu thần kinh, là căn nguyên hình thành nghiện Hiện nay, bằng thực nghiệm các nhà khoa học đã có thể chứng minh các cơ chế gây nghiện đều ảnh hưởng tới khu vực VTA, NAc và các vùng não khác chịu tác động từ các tế bào thần kinh thuộc VTA, là kết quả sau khi dựng các chất kíh thích... nhất trong cơ chế phân tử khiến hình thành nên nghiện cùng tồn tại son song trong hoạt động điều chỉnh quá trình phiên mã của gen , nhưng đảm nhận các chức năng khác nhau, bổ sung cho nhau: Protein delta FosB gây ra những biến đổi tồn tại lâu dài trong hệ thần kinh, giúp ghi nhớ và gây nên trạng thái đói thuốc trường diễn; trong khi đó, CREB lại tác động v • biểu hiện gen gây a tình trạng dung nạp thuốc. .. hiện tượng này Có thể nói CREB đóng vai trị cực kì quan trọng trong quá trình hình thành nghiện, vì khi được hoạt hóa, chức năng đặc biệt của nó chính là điều chỉnh tăng tổng hợp các protein, peptide, những chất mà nhiệm vụ của chúng là gây ra v duy trì phát triển hiện tượng nghiện ở con người[92][93] Một ví dụ nổi bật là gen tổng hợp dynorphin, chất hóa học được tổng hợp sau khi kích hoat MSNs, quay . tái nghiện r t ca [6 Để góp phần làm sáng tỏ cơ chế gây nghiện và tìm được những thuốc có cơ chế tác dụng cai nghiện hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài: “ TỔNG QUAN VỀ CƠ CHẾ HÓA SINH GÂY NGHIỆN,. NGHIỆN, CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ NGHIỆ ”, nhằm hai mục đích - Tìm hiểu và phân tích được cơ chế của các chất gây nghiện 1 - Giải thích được cơ chế của một số thuốc đã dược sử dụng trong cai. thống mesolimbic ). Cơ chế sinh học gây nghiện chung đó là: cơ chế thần kinh, cơ chế mà các chất gây nghiện tác động lên hệ thống Brain Rewad System , trong đó có vai trò cực kì quan trọng của đường