BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM THỊ THU THỦY NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62.72.20.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI-NĂM 2012 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: - GS.TS. Hà Văn Mạo - PGS. TS. Trần Việt Tú Phản biện 1: GS. TS. Tạ Long, Bệnh viện TƯQĐ 108 Phản biện 2: PGS. TS. Phạm Thị Thu Hồ, Đại học Y Hà Nội Phản biện 3: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Tuấn, Học viện Quân y Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp trường vào hồi 8 giờ30 ngày 07 tháng 08 năm 2012 Tại Học viện Quân y Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện quốc gia - Thư viện Học viện Quân y CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN: Tiếng Việt: BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân BT : Bình thường HC : Hồng cầu Hb : Huyết sắc tố TC : Tiểu cầu (+) : Dương tính (-) : Âm tính TB : Trung bình Tiếng Anh: AFP : Alpha foetoprotein ALT : Alanin Amino Transferase ANA : Anti nuclei antibody (kháng thể kháng nhân) AST : Aspartate Amino Transferase AUC : Area under the curve (diện tích dưới đường cong) AUG : Adenosine Urasine Guanine b. DNA : Branched Deoxyribonucleic acid BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể) C Max : Maximum serum concentration (nồng độ tối đa trong huyết thanh) DNA : Deoxy ribonucleic acid EVR : Early virologic response (đáp ứng virus sớm) ER : Endoplasmic reticulum (lưới nội bào) EOT : End of treatment (cuối điều trị) HCC : Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan) HBV : Hepatitis B virus (virus viêm gan B) HCV : Hepatitis C virus (virus viêm gan C) HIV : Human Immunodeficiency Virus (virus suy giảm miễn dịch người) IFN : Interferon IRES : Internal ribosome entry site (vị trí đi vào ribosom nội tại) N : Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính) NTRs : Non-translated regions (vùng không mã hóa) ORF : Open reading frame (khung đọc mở) PCR : Polymerase Chain Reaction Peg-IFN : Pegylated Interferon RBV : Ribavirin RdRp : RNA-dependent RNA polymerase ( RNA phụ thuộc RNA Polymerase) RNA : Ribonucleic Acid RVR : Rapid virologic response (đáp ứng virus nhanh) SPSS : Statistical Package Social Sciences SVR : Sustained virologic response (đáp ứng virus bền vững) TMA : Transcription- mediated amplification (khuếch đại qua trung gian sao mã) UTR : Untranslated region (vùng không dịch mã) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1.Tính cấp thiết của đề tài Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu. Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân cư về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chưa có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó, một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm, phức tạp thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17-55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và khoảng 1%-23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung thư tế bào gan và tử vong là 4%. Khoảng 175 triệu người tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV. Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tượng và vùng địa lý, ở quần thể bình thường 3,2% - 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh. 2. Ý nghĩa của đề tài Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C được sự quan tâm của nhiều tác giả và tiến bộ rất nhanh. So với 15 năm trước kể từ khi phát hiện virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon và Ribavirin đã cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần. Đặc biệt gần đây Peginterferon là một bước tiến quan trọng trong lãnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, có thể rút ngắn thời gian điều trị. Ưu thế ngày càng tăng hơn khi kết hợp Ribavirin. Hiện tại có hai loại Peginterferon đang lưu hành là Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b, vì vậy hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả quan hiện nay là 2 Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin. Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có những tính chất dược động học và dược lực học rất khác nhau và hiệu quả điều trị có thể khác nhau, do vậy nhiều công trình trên thế giới đang nghiên cứu về vấn đề này. Ở nước ta cho đến nay rất ít công trình nghiên cứu kỹ lưỡng, theo dõi lâu dài, với số lượng lớn bệnh nhân viêm gan virus C được điều trị bằng Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b kết hợp với Ribavirin (bởi một trong những nguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị quá cao). 3.Mục tiêu nghiên cứu - Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính. - Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. - Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều trị. 4. Cấu trúc luận án Luận án gồm trang 120 trang (chưa kể phần phụ lục và tài liệu tham khảo) với 4 chương chính: Đặt vấn đề 2 trang, chương I- Tổng quan 36 trang, chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 21 trang, chương 3- Kết quả nghiên cứu 32 trang, chương 4- Bàn luận 26 trang –Kết luận và Kiến nghị 3 trang. Luận án có 44 bảng, 14 biểu đồ, 12 hình ảnh minh họa, 128 tài liệu tham khảo, trong đó có 19 tiếng Việt và 109 tiếng Anh. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lưu hành Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đường kính 45 - 46nm, có vỏ ngoài lipoprotein với các mỏm nhô nhỏ (6nm), bao quanh một nucleocapsid 30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt. 1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các protein HCV thuộc họ Flaviviridae, được xếp vào bộ pestivirus. Bộ gen của virus viêm gan C gồm một phân tử RNA mang cực dương bao gồm 9. 600 nucleotides. 1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus 1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C 1.1.4. Sự lưu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm nguy cơ 1.1.5. Sự lây truyền HCV 1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C 1.2.2. Chẩn đoán * AntiHCV: kháng thể kháng virus HCV, một dấu hiệu của sự lây nhiễm trước đó hoặc đang lây nhiễm. * HCV RNA: xác định trực tiếp và định lượng virus HCV trong huyết thanh, là dấu hiệu của sự đang lây nhiễm HCV và hoạt hoá sự sao chép virus. * Xác định genotype của HCV: sự phân tích chuỗi gen của virus để xác định kiểu gen, kiểu gen phụ của HCV, bản chất biến đổi gen của HCV. * Vai trò của sinh thiết gan trong việc đánh giá những bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính * FibroScan: * Fibrotest - Actitest: 1.3. Điều trị viêm gan C 1.3.1.Interferon: 4 Năm 1986, khi phát hiện ra virus viêm gan C (HCV), một số nghiên cứu thấy rằng Interferon (IFN) có tác dụng chống viêm trong bệnh viêm gan không A, không B. Kết quả của việc sử dụng IFN đã được ghi nhận là làm giảm hoạt độ ALT và là nguyên nhân làm HCV RNA giảm xuống mức âm tính. 1.3.1.1. Đơn trị liệu 1.3.1.2. Điều trị kết hợp 1.3.2. Peginterferon Peginterferon là một bước tiến quan trọng trong điều trị viêm gan virus C mạn tính. Peginterferon được tạo ra do Interferon được gắn Polyethylene glycols là những polymer trơ tan trong nước, không gây độc. Nhờ vậy thuốc được cải thiện những đặc điểm về dược động học và dược lực học, làm tăng hiệu quả lâm sàng của các loại interferon thông thường. Ưu điểm của Peginterferon bao gồm: - Hấp thu được kéo dài hơn. - Giảm tiêu hủy protein – PEG bảo vệ các protein khỏi bị các enzym tấn công. - Tính sinh miễn dịch giảm – PEG che chắn các vị trí kháng nguyên của interferon và ngăn cản hiện tượng nhận biết miễn dịch. - Độ ổn định được gia tăng – PEG gia tăng độ bền cấu trúc và nhiệt độ của protein. - Giảm thanh thải – thanh thải qua thận giảm khi kích thước của PEG tăng, các phân tử protein PEG - hóa lớn được thanh thải chủ yếu tại gan với tốc độ chậm hơn. - Thời gian bán hủy tăng. 1.3.2.1. Dược động học lâm sàng Hiện nay có hai loại Peginterferon: Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b, về dược động học cũng có khác nhau, vì vậy hiệu quả điều trị cũng có thể khac nhau. Peginterferon alfa - 2b (12KD) gồm một chuỗi PEG thẳng 12KD nối với IFN alfa - 2b qua cầu nối urethane thủy phân không ổn định. 5 Trong cấu tạo của Peginterferon alfa - 2a (40KD), phần PEG - hóa gồm 2 chuỗi PEG monomethoxy có nhánh 20KD giống nhau. Phân tử PEG lớn phân nhánh 40KD tạo ra được nối với IFN alfa - 2a qua một cầu nối amide bền vững. 1.3.2.2. Đơn trị liệu Liệu pháp điều trị kết hợp giữa PEG – IFN và RBV là phương pháp điều trị chính trong nhiễm HCV. Tuy nhiên, những trường hợp mà bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với sử dụng RBV, thì dùng PEG – IFN đơn trị liệu. 1.3.2.3. Điều trị kết hợp Việc sử dụng kết hợp PegIFN và RBV điều trị bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính cho hiệu quả cao. Genotype góp phần quan trọng trong việc xác định thời gian điều trị và dự đoán tỉ lệ SVR. 1.3.3. Ribavirin 1.3.3.1. Cơ chế tác động 1.3.3.2. Các đặc tính dược động học 1.3.3.3. Tác dụng không mong muốn 1.3.4. Chỉ định điều trị IFN 1.3.5. Đánh giá trước điều trị 1.3.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn 1.3.7. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị A. Dự đoán trước điều trị Yếu tố thuộc virus: • Genotype của virus viêm gan C (HCV) • Lượng HCV • Các chủng virus đột biến Yếu tố thuộc người bệnh (người mang virus): • Xơ hóa lan tỏa, xơ gan • Giới • Tuổi • Chủng tộc • Kháng insulin • Béo phì 6 • Gan nhiễm mỡ Yếu tố gen • Nhiễm HIV • Không có đáp ứng với liệu pháp điều trị bằng IFN trước đây B. Dự đoán trong quá trình điều trị • Đáp ứng virus nhanh (RVR) sau 4 tuần • Đáp ứng virus sớm (EVR) sau 12 tuần • Tuân thủ điều trị 1.3.8. Ích lợi của điều trị Mục tiêu quan trọng của liệu pháp điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn là làm chậm quá trình phát triển của bệnh và giảm những biến chứng tại gan. 1.3.9. Các thuốc mới đang phát triển: 1.4. Điểm qua các công trình đã công bố trong và ngoài nước 1.4.1. Trong nước: Theo Võ Ngọc Quốc Minh khi kết hợp Interferon với Ribavirin trong điều trị viêm gan C mạn tính cho đáp ứng lâu dài 58,7% , theo Đinh Dạ Lý Hương là 72% , theo Phạm Thị Thu Thủy 58,1%. Về công thức điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin trong điều trị viêm gan C mạn tính, theo tác giả Đinh Dạ Lý Hương 84,7% . Peginterferon alfa 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa 2a đối với bệnh nhân cân nặng cao (61,9 % và 28,57 %) theo công trình tác giả Phạm Thị Thu Thủy . 1.4.2. Ngoài nước: Các công trình so sánh 2 loại Peginterferon alfa trong điều trị viêm gan C mạn tính, kết quả tùy tác giả, có tác giả cho rằng có khác nhau, có tác giả cho rằng giống nhau. Có tác giả cho rằng khác nhau tùy yếu tố bệnh nhân: béo phì, lớn tuổi, genotype virus, lượng virus…. . Theo tác giả S. Mauss đáp ứng của hai loại Peginterferon gần như tương đương nhau (51%,45%) theo tác giả R. Cozzolongo cũng như vậy ( 33%, 33%). Theo tác giả Almasio, Peginterferon alfa - 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa - 2a đối với genotype 1 [...]... nhân viêm gan C mạn tính: - C hai loại Peginterferon alfa 2a hay Peginterferon alfa 2b kết hợp Ribavirin đều c kết quả trong điều trị viêm gan virus C mạn tính và hiệu quả gần như tương đương nhau - Tỉ lệ đáp ứng virus bền vững c a Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin là 82% và c a Peginterferon alfa 2b là 84% - Tỉ lệ tái phát c a Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin là 12% và c a Peginterferon. .. –PCR, Icycler – Biorad, Kit: in house (kit tự pha chế tại phòng lab c a Medic) • HCV b RNA: Chúng tôi dùng kỹ thuật b DNA, Versant 440, Bayer Healthcare Diagnostic 2.2.3 C c bư c tiến hành nghiên c u 9 2.2.3.1 Tiếp nhận bệnh nhân 2.2.3.2 C ch tiến hành điều trị 2.2.3.3 Theo dõi trong quá trình điều trị 2.3 C c chỉ tiêu đánh giá 2.3.1 Chỉ tiêu trư c điều trị 2.3.2 Chỉ tiêu trong điều trị: 2.3.3 C c chỉ... NGHIÊN C U 2 1 Đối tượng nghiên c u Nghiên c u đư c th c hiện cho 100 bệnh nhân viêm gan C mạn tính đến khám và điều trị tại khoa gan – Trung Tâm y khoa Medic TP - HCM từ tháng 5/2008 đến tháng 6/2011 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Tuổi trên 18 - Viêm gan C mạn tính với: AntiHCV (+) trên 6 tháng HCVRNA (+) trên 6 tháng - HCVRNA dương tính ( với kỹ thuật b DNA ngưỡng phát hiện > 3200 copies/mL) - C ... ở c hai nhóm EVR là yếu tố tiên đoán SVR rất c giá trị, c thể không bằng RVR trong dự đoán SVR Nhưng nó vẫn là yếu tố tốt cho dự đoán không c SVR Như vậy những bệnh nhân không c đáp ứng sớm c thể xem xét chấm dứt điều trị vì nếu tiếp t c điều trị c ng không thể mang lại đáp ứng bền vững KẾT LUẬN 1 Kết quả c a 2 ph c đồ Peginterferon alfa (2a và 2b) kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm. .. ngừng điều trị do t c dụng không mong muốn c a thu c, nhưng trong nghiên c u c a chúng tôi không c trường hợp nào, c thể do s c chịu đựng c a người Việt Nam tốt hơn, c ng c thể do mẫu nghiên c u c n nhỏ Vấn đề phải giảm liều trong quá trình điều trị c ng thường gặp trong c c nghiên c u Maria Grazia Rumi cho thấy phải giảm liều PegIFN 10% ở nhóm 2a và 6% ở nhóm 2b; giảm liều Ribavirin 56% ở nhóm 2a và. .. sẽ thấp hơn, đỡ tốn kém về kinh tế 3.Nếu bệnh nhân không c đáp ứng virus sớm thì nên kết th c điều trị DANH M C C C C C CÔNG TRÌNH NHIÊN C U C A T C GIẢ ĐÃ C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1 Phạm Thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2009), “ Hiệu quả điều trị Pegylated Interferon alfa-2B kết hợp Ribavirin cho bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính Genotype 6 ”, Tạp chí Gan Mật Việt Nam, (10), tr 12-20 2 Phạm... phân tích số liệu C c dữ liệu trư c, trong và theo dõi sau điều trị đư c thu thập và nhập vào máy vi tính và phân tích bằng phần mềm SPSS for win verson 17 • Kết quả kiểm định đư c coi là c ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 2.5 Vấn đề đạo đ c trong nghiên c u 10 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN C U 3.1 Đ c điểm chung c a nhóm nghiên c u Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo c c nhóm tuổi Nhóm Nhóm I (n=50) Nhóm... thân và gia đình c a nhóm nghiên c u 4.1.1 Đ c điểm về tuổi 4.1.2 Đ c điểm về giới 4.1.3 Đ c điểm về nghề nghiệp 4.1.4 Tiền sử về bản thân và gia đình 4.1.5 Yếu tố liên quan 4.2 Đ c điểm lâm sàng, c n lâm sàng c a 2 nhóm bệnh nhân trư c điều trị 17 4.2.1 Đ c điểm lâm sàng 4.2.2 Đ c điểm c n lâm sàng 4.3 Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn bằng Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon. .. 4.3.3 Thay đổi FibroScan trong điều trị Bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính khi điều trị với Peginterferon kết hợp Ribavirin thường cho c i thiện mô h c đáng kể Trong nghiên c u c a chúng tôi FibroScan ban đầu c a nhóm I là 12,1 ± 7,3 sau 12 tuần điều trị là 10,69 ± 5,7 sau 24 tuần là 10,31 ± 19 5,7 sau 48 tuần là 8,5 ± 4,8 Sau khi ngưng điều trị 24 tuần là 8,01 ± 4,6 FibroScan ban đầu nhóm II là... người béo cho SVR chỉ 18%, không béo 28% Trong nghiên c u chúng tôi đa số không béo phì nên chưa thấy đư c ưu điểm này Những nghiên c u về dư c động h c hai loại Peginterferon cho thấy khả năng kháng virus c a PegIFN alfa - 2b tốt hơn 2a Ngư c lại, một số t c giả lại cho rằng Peginterferon alfa 2a kết hợp Ribavirin cho SVR cao hơn Peginterferon alfa 2b kết hợp Ribavirin Theo Maria Grazia Rumi và c ng sự: . D C VÀ ĐÀO TẠO BỘ QU C PHÒNG H C VIỆN QUÂN Y PHẠM THỊ THU THỦY NGHIÊN C U KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ C A HAI PH C ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG. 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính. - Đánh giá c c yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. - Nhận xét t c dụng. Chu trình nhân lên c a virus viêm gan C 1.1.4. Sự lưu hành HCV trong c ng đồng chung và ở c c nhóm nguy c 1.1.5. Sự lây truyền HCV 1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1.2.1.