BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Liên Hương 2. ThS. Lê Vân Anh Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng Trường Đại học Dược Hà Nội 2. Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI - 2013 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình làm khoá luận. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi – những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ - người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của ngày hôm nay. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Kiều Tiến Thịnh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ……… ………………………………………………………………….1 PHẦN 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 3 1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3 1.1.2. Đặc điểm dược động học 4 1.1.3. Đặc điểm dược lực học 6 1.1.4. Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 10 1.2. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN 14 1.2.1.Chỉ định 14 1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng 15 1.2.3. Cách dùng 16 1.2.4. Liều dùng 16 PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 20 2.1.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20 2.1.1.1. Bệnh nhân 20 2.1.1.2 Vi khuẩn 20 2.1.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1.2.1. Cách lấy mẫu 21 2.1.2.2. Thiết kế nghiên cứu 21 2.1.2.3. Nội dung nghiên cứu 23 2.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 23 2.2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 25 PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 25 3.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 26 3.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC 0-24 /MIC ≥ 400 của mẫu nghiên cứu 26 3.1.2 Đánh giá khả năng dùng C trough để dự đoán AUC 0-24 /MIC 30 3.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 34 3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34 3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 37 PHẦN 4. BÀN LUẬN 51 4.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 51 4.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC 0-24 /MIC≥400 của mẫu nghiên cứu 52 4.1.2. Đánh giá khả năng sử dụng C trough để dự đoán AUC 0-24 /MIC .54 4.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU……………………………………………….54 4.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu……………………………………… 54 4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin………………………………… 55 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………… 59 I. Kết luận 57 II. Đề xuất 58 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc) ASHP American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ Mỹ) AUC 0-24 Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24h) Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin) C peak Peak concentration (Nồng độ đỉnh) C trough Trough concentration (Nồng độ đáy) FPIA Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch phân cực huỳnh quang) ICU Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực) IDSA Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) NSAIDS Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm không steroid) PD Pharmacodynamic (Dược lực học) PK Pharmacokinetic (Dược động học) S.aureus Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng) SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) T1/2 Half – life (Thời gian bán thải) TDKMM Tác dụng không mong muốn TDM Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều trị) TG Therapeutic guidelines (Hướng dẫn điều trị của Australia) Vd Volume of distribution (Thể tích phân bố) DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu Tên bảng 1 Bảng 1.1 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo AHFS dựa theo tuổi 2 Bảng 1.2 Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm khuẩn 3 Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin đường tiêm đối với người lớn và trẻ em trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines 2010 4 Bảng 1.4 Liều dùng vancomycin đường tiêm cho trẻ em dưới 12 tuổi theo Therapeutic guidelines 2010 5 Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu xét nghiệm hóa sinh. 6 Bảng 3.1 Giá trị AUC 0-24 của mẫu nghiên cứu 7 Bảng 3.2 Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu 8 Bảng 3.3 Kết quả tính toán giá trị AUC 0-24 /MIC của quần thể bệnh nhân 9 Bảng 3.4 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC ≥400 trên từng phân nhóm bệnh nhân dựa theo MIC 10 Bảng 3.5 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC trên từng chế độ liều dùng 11 Bảng 3.6 Khả năng đạt chỉ tiêu AUC 0-24 /MIC trên nhóm bệnh nhân sử dụng liều theo và không theo khuyến cáo của Therapeutic guidelines 12 Bảng 3.7 Tỉ lệ đạt giá trị AUC 0-24 /MIC đối với các khoảng Ctrough khuyến cáo và các giá trị MIC giả định. 13 Bảng 3.8 Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 14 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số thanh thải creatinin 15 Bảng 3.10 Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 16 Bảng 3.11 Tỉ lệ các bệnh mắc kèm 17 Bảng 3.12 Số lượng bệnh nhân phân lập được MRSA và MSSA trong các bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 18 Bảng 3.13 Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 19 Bảng 3.14 Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 20 Bảng 3.15 Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 21 Bảng 3.16 Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định được CLCR 22 Bảng 3.17 Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ liều dùng trong “Therapeutic guidelines” 23 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 24 Bảng 3.19 Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin 25 Bảng 3.20 Tỉ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin 26 Bảng 3.21 Tỉ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thận 27 Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị tổng thể trên mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.23 Một số chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị thu thập được trong mẫu nghiên cứu DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ STT Ký hiệu Tên hình 1 Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin 2 Hình 1.2 Mô hình dược động học của vancomycin 3 Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin 4 Hình 1.4 Cơ chế kháng vancomycin 5 Hình 1.5 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau 6 Hình 1.6 Cách tính AUC 0-24 theo phương pháp thực nghiệm 7 Hình 1.7 Tính AUC 0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong 8 Hình 3.1 Giá trị AUC0-24 trên 30 bệnh nhân nghiên cứu 9 Hình 3.2 Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=1µg/ml 10 Hình 3.3 Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=1,5µg/ml 11 Hình 3.4 Tương quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể có MIC=2µg/ml 12 Hình 3.5 Hệ số thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mỗi chế độ liều dùng 13 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 1 Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu được tìm thấy vào năm 1952, dựa trên một hoạt chất phân lập được từ chủng vi khuẩn Streptomyces orientalis [23]. Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kị khí, đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA). Ngay từ khi được đưa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [33]. Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên động vật và một số ít nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dược động học có thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đối với vancomycin [17],[31]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (C trough ) như một chỉ số chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh [31]. Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình được sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc tính, từ đó tối ưu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân [20]. Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý để đưa vào thực tế điều trị là một yêu cầu cấp thiết. Hiện nay, bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất miền Bắc. Đây là nơi tập trung các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng với bệnh cảnh rất đa dạng, đồng thời là một trong số ít các bệnh viện áp dụng các kĩ thuật, quy trình tiên tiến trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị, đặc biệt là các công tác Dược lâm sàng. Tuy nhiên bệnh viện vẫn chưa xây dựng được một quy trình TDM chuẩn cho vancomycin, điều này làm việc theo dõi điều trị trở nên khó khăn. Thực tế đã có các nghiên cứu về nồng độ đáy của vancomycin, tuy nhiên chỉ ĐẶT VẤN ĐỀ [...]... trình theo dõi sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí như chỉ định, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai với 3 mục tiêu cụ thể như sau: 1 Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC của các bệnh nhân đang được sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai 2 Đánh... đang được sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai và đánh giá tương quan giữa chỉ số Ctrough và AUC0-24/MIC, từ đó đánh giá khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC  Giai đoạn hồi cứu: nhằm mục tiêu khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian sử dụng, tương tác thuốc, theo dõi tác dụng không... từ đó đánh giá khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC 3 Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian sử dụng, tương tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu quả điều trị Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc sử dụng vancomycin, đưa ra được... của bệnh viện Bạch Mai có sử dụng vancomycin trong điều trị trong khoảng thời gian từ tháng 05/2011 đến tháng 11/2011, được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp b Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có thời gian dùng vancomycin dưới 3 ngày Bệnh nhân lọc máu, chạy thận nhân tạo Phụ nữ có thai và cho con bú, bệnh nhân nhi 2.2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu hồi cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin, ... www.mpimfheidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide) 1.1.3.2 Tác dụng không mong muốn Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đường tiêm truyền Hai tác dụng không mong muốn này thường xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, 9 những bệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính... S.aureus phân lập được từ bệnh phẩm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu  Xác định MIC của vancomycin với các chủng S.aureus trên: - Xác định MIC bằng kỹ thuật E-test, được thực hiện tại khoa Vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai  Thu thập thông tin bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)  Mỗi bệnh nhân được định lượng nồng độ vancomycin trong máu theo... Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4] Các ion magie, mangan, calci và sắt có thể làm ảnh hưởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy 7 nhiên chưa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tương tác này [25] Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin[ 11] b Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi... Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, do đó nồng độ thuốc trong máu của những bệnh nhân này có thể đạt ngưỡng độc tính [25] b Phân bố Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và được mô tả chính xác nhất theo mô hình dược động học nhiều ngăn Vancomycin có thể tích phân bố lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh. .. CỨU 2.1.1.1 Bệnh nhân Bệnh nhân điều trị nội trú tại các khoa nội bệnh viện Bạch Mai, trong thời gian từ tháng 09/2012 tới tháng 03/2013 thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu như sau:  Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh nhân: - Có kết quả xét nghiệm nuôi cấy định danh vi khuẩn là S.aureus - Được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch - Trên 16 tuổi  Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có thời gian dùng vancomycin dưới... độ vancomycin tự do [28] Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tượng có albumin giảm 5 (ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29% Vancomycin có thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25] c Chuyển hóa Vancomycin hầu như không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính [4] d Thải trừ Vancomycin . sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai với 3 mục tiêu cụ thể như sau: 1. Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC 0-24 /MIC của các bệnh nhân đang được sử dụng vancomycin ở bệnh viện. TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU TIẾN THỊNH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013