Nghiên cứu hiệu quả điều trị của aggrenox trên bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp Nguyễn Văn Thông* Tóm tắt Nghiên cứu 374 bệnh nhân (BN) nhồi máu não (MMN) cấp điều trị tại Trung tâm Đột quỵ, Bệnh viện TWQĐ108 theo phác đồ điều trị tích cực tổng hợp, chia BN làm hai nhóm (nhóm I: 218 BN sử dụng thuốc aggrenox 2 viên/24 giờ, nhóm II: 156 BN không sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu). Kết quả: điểm Glasgow tăng trung bình (nhóm I: 0,76 1,95 điểm, nhóm II: 0,24 2,5 điểm; sức cơ tay tăng trung bình (nhóm I: 0,75 1,75 độ, nhóm II: 0,3 1,2 độ); sức cơ chân tăng trung bình nhóm I: 0,82 1,6, nhóm II: 0,3 1,2 độ; Điểm Barthel tăng trung bình: nhóm I: 29,1 2,6 điểm, nhóm II: 21,31 1,85 điểm; tử vong tại viện: nhóm I: 2,75%, nhóm II: 7,7%; biến chứng chảy máu chung 7,22% (nhóm I: 2,75%, nhóm II: 13,5%); các biến chứng khác (viêm phổi, loét nằm, nhiễm khuẩn tiết niệu, trào ngợc dịch dạ dày) là 21,9% (nhóm I: 12,4%, nhóm II: 28,8%). Phác đồ điều trị tổng hợp kết hợp với aggrenox có hiệu quả rõ rệt trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cấp so với điều trị tích cực, tổng hợp đơn thuần. * Từ khoá: Nhồi máu não giai đoạn cấp; Aggrenox; Hiệu quả điều trị. Study of effect of aggrenox on patients with acute ischemic stroke SUMMARY Prospectively collected data from 374 consecutive patients with acute ischemic stroke (69.8% men, mean age 66.9 11.4) treated with general intensive care alone (n = 156) or add aggrenox to the patients (n = 218). Clinical follow-up was obtained after 15 to 18 days in hospital by neurologic examination. Results: During follow-up, the mean Glasgow coma scale was 0.76 1.95; hand muscle force was 0.75 1.75; foot muscle force was 0.82 1.6; Barthel index was 29.1 2.6 in patients treated with aggrenox and 0.24 2.5; 0.3 1.2; 0.3 1.2; 21.3 1.85 in patients treated with general intensive care alone. New hemorrhage events were significantly lower frequent in patients with used clopidogrel (2.75%) than in patients treated with general intensive care alone (13.5%); the other side effects (aspiration of stomach cotents, decubital ulcers, pneumonia ) were 12.4% and 28.8%; the dead was 2.75%. and 7.7%. * Key words: Acute íchemic stroke; Aggrenox; Efficacy of treatment. * Bệnh viện TW QĐ 108 Phản biện khoa hoc: GS.TS. nguyễn Văn Mùi Đặt vấn đề Đột quỵ não là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn phế, trong đó đột quỵ thiếu máu não chiếm khoảng 80 - 85%. Điều trị đột quỵ thiếu máu não đòi hỏi phải điều trị tổng hợp, kết hợp hồi sức tích cực thần kinh, xử trí các yếu tố nguy cơ và yếu tố liên quan, sử dụng thuốc đặc hiệu nh rtPA, thuốc chống đông và thuốc chống kết tập tiểu cầu, cũng nh tập phục hồi chức năng sớm. Thuốc chống kết tập tiểu cầu ngày nay đợc sử dụng rộng rãi ngay khi đột quỵ thiếu máu não xảy ra và đợc coi là một trong những biện pháp điều trị và dự phòng tái phát. Aggrenox (aspirin 25 mg + ER-dipyridamol 200 mg) là thuốc chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả trong dự phòng và điều trị đột quỵ thiếu máu não. Tuy nhiên, trong 7 ngày đầu của đột quỵ, tác dụng của aggrenox ra sao? có các tác dụng không mong muốn nh thế nào? ở Việt Nam còn ít tài liệu và công trình nghiên cứu công bố. Chúng tôi nghiên cứu sử dụng aggrenox điều trị đột quỵ thiếu máu não nhằm mục đích: 1. Đánh giá hiệu quả của aggrenox trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp. 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng nghiên cứu. 374 BN đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính (7 ngày đầu kể từ khi khởi phát) đợc điều trị nội trú tại Trung tâm Đột quỵ não, Bệnh viện TWQĐ 108 từ 1 - 2003 đến 10 - 2008 theo tiêu chuẩn của Warlow CP và CS, 2000. + Khởi phát đột ngột của các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khu trú kéo dài trên 24 giờ. + Có hình ảnh tổn thơng giảm tỷ trọng nhu mô não trên phim chụp cắt lớp vi tính, cộng hởng từ tơng ứng với vị trí tổn thơng. * Tiêu chuẩn loại trừ: BN thiếu máu não cục bộ tạm thời (TIAs), MMN chảy máu, đau nửa đầu (Migraine), xơ cứng rải rác, u não giảm tỷ trọng. 2. Phơng pháp nghiên cứu. Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc, BN đợc khám, đánh giá thời gian bị đột quỵ, các yếu tố nguy cơ, tình trạng toàn thân, thiếu sót thần kinh, bệnh nội khoa khác và làm bệnh án theo mẫu nghiên cứu. Tất cả BN đều đợc điều trị chung theo một phác đồ quy định: + Điều trị tổng hợp: - Tăng cờng ô xy não: thở ô xy qua mũi 3 - 4 lít/phút, nằm ngửa, đầu cao 30, thẳng trục cột sống (tối thiểu trong 3 ngày đầu), đảm bảo độ bão hoà ô xy máu 95%. - Đảm bảo cung lợng máu não, bù dịch natriclorid 0,9% (1000 - 2000 ml/24 giờ), duy trì mức huyết áp nh trớc khi đột quỵ. - Điều chỉnh các yếu tố nguy cơ, yếu tố liên quan làm bệnh nặng lên (phù não, rối loạn điện giải, nhiễm khuẩn, tình trạng tim mạch, đái tháo đờng ) nếu có biểu hiện. - Có thể dùng các thuốc bảo vệ, tăng dinh dỡng thần kinh sớm nếu có điều kiện và tuỳ theo khả năng của từng BN: cerebrolysin, pyracetam. - Vitamin nhóm B: B1, B12. - Nuôi dỡng, tập phục hồi chức năng sớm (3 ngày đầu) tại giờng nếu không có chống chỉ định, kỹ thuật tập theo chỉ định của bác sỹ phục hồi chức năng. - Nhiệt độ phòng duy trì ở 22 - 25C. + Điều trị chống kết tập tiểu cầu: - Dùng thuốc aggrenox x 2 viên/24 giờ, dùng ngay khi đột quỵ. 374 BN chia làm 2 nhóm: . Nhóm I (218 BN): dùng aggrenox x 2 viên/24 giờ. . Nhóm II (156 BN): không dùng đ ợc aggrenox và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác do có tiền sử viêm, loét, chảy máu (dạ dày-hành tá tràng) đờng tiêu hoá) dị ứng với các thuốc chống kết tập tiểu cầu. + Thời gian điều trị: - Thời gian điều trị dao động từ 15 - 18 ngày, tuỳ theo từng trờng hợp. - Những trờng hợp nặng có thể kéo dài ngày nằm 20 - 30 ngày. BN đợc đánh giá toàn diện khi vào viện, ra viện theo các chỉ tiêu sau: - Yếu tố nguy cơ hoặc liên quan: huyết áp; glucose; lipid máu, chức năng thận; rối loạn điện giải, vị trí và mức độ tổn thơng nhu mô não trên phim chụp cắt lớp vi tính não - Mức độ ý thức theo thang điểm Glasgow. - Mức độ liệt theo thang 5 điểm của Hiệp hội Thần kinh Anh quốc. - Mức độ tái hội nhập xã hội theo thang điểm Barthel. - Tỷ lệ tử vong khi điều trị tại viện. - Các tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc aggrenox. - Các biến chứng trong quá trình điều trị. Xử lý số liệu theo phơng pháp thống kê bằng phần mềm SPSS 13.0. Kết quả nghiên cứu 1. Đặc điểm BN nghiên cứu. * Tuổi và giới: Tuổi trung bình của hai nhóm là 66,9 11,44, sự khác biệt về tuổi giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p = 0,526). Tuổi mắc bệnh của hai nhóm tập trung ở độ tuổi < 80 (90,8%). Tỷ lệ nam/nữ là 2,2/1, không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ ở 2 nhóm. Bảng 1: Thời gian từ khi khởi phát đột quỵ não đến khi vào viện. Thời gian khởi phát - vào viện Nhóm 3 giờ 3 - 6 giờ > 6 - 72 giờ > 72 giờ p Nhóm I (218) 3 18 132 65 Nhóm II (156) 3 10 76 67 Tổng (374) 6 (1,6%) 28 (7,5%) 208 (55,6%) 132 (35,3%) = 0,54 1,6% BN đến viện trớc 3 giờ, 9,1% đến viện trớc 6 giờ, đến viện trong 3 ngày đầu khởi phát đột quỵ là 64,7%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian từ khi khởi phát bệnh đến khi vào viện giữa 2 nhóm. * Tiền sử và các yếu tố nguy cơ khi vào viện: Tiền sử tăng huyết áp: nhóm I có 63,8%, nhóm II: 49,6% (nhóm I: 43,3%, nhóm II: 26,1% không đợc theo dõi và điều trị); đái tháo đờng: 7,4% nhóm I và 11,6% nhóm II; đột quỵ não cũ: nhóm I: 19,4%, nhóm II: 29%; tiền sử tim mạch: nhóm I: 14,9%, nhóm II: 15,4%. Bảng 2: Mức tăng glucose máu khi nhập viện. Mức glucose máu (mmol/l) (n, %) HbA1c (n, %) Nhóm 6,4 - 8 > 8 - 9,6 > 9,6 Cộng > 6,3% 6,3% Nhóm I (n = 218) 63 63,6 16 16,2 20 20,2 99 45,4 15 38,5 24 61,5 Nhóm II (n = 156) 42 56,0 14 18,6 19 25,4 75 48,0 11 40,7 16 59,3 Tổng số (n = 374) 105 28,0 30 8,0 39 10,4 174 46,5 26 39,4 40 60,6 p p = 0,34 p = 0,32 46,5% BN có mức glucose máu khi vào 6,4 mmol/l (nhóm I: 45,4%, nhóm II: 48,0%). Mức glucose máu tăng chủ yếu từ 6,4 - 8,0 mmol/l, sự khác nhau giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p = 0,34). - 66/174 BN (38%) tăng glucose máu đợc làm HbA1c, trong đó 39,4% có chỉ số HbA1c > 6,3%. * Vị trí ổ tổn thơng MMN: MMN diện rộng chiếm 19,5%, MMN vừa: 11,5%, MMN nhỏ: 34,5%, MMN dạng ổ khuyết: 33,5%. Không có sự khác nhau về mức độ MMN diện rộng và vừa giữa nhóm I và nhóm II. Nhồi máu khu vực động mạch não giữa chiếm tỷ lệ cao nhất: 177/374 BN (47,3%); tiếp đến là vùng đồi thị-bao trong: 77 BN (20,5%). Tính chất và vị trí của MMN giữa 2nhóm có sự khác nhau nhng không có ý nghĩa thống kê. 2. Kết quả điều trị. * Kết quả theo thang điểm Glasgow: Bảng 3: Kết quả biến đổi ý thức theo thang điểm Glasgow khi vào và ra viện. Nhóm nghiên cứu Điểm Glasgow 8 9 - 11 12 - 14 15 Glasgow trung bình p Vào 17 24 47 130 13,73 2,08 Nhóm I 218 Ra 7 8 14 189 14,49 1,82 < 0,05 Vào 11 27 23 95 13,64 2,2 Nhóm II 156 Ra 12 11 13 120 13,88 2,8 < 0,05 Nhóm I khi vào có điểm Glasgow 8 điểm là 7,8%; khi ra còn 3,2%; điểm Glasgow từ 9 - 11 điểm là 11,0%, khi ra còn 3,7%; điểm Glasgow 15 điểm khi vào là 59,6%, tăng lên 86,7% khi ra. - Nhóm II khi vào có điểm Glasgow 8 điểm là 7,1%; khi ra là 7,7%; điểm Glasgow từ 9 - 11 điểm là 17,3%, khi ra còn 7,1%; điểm Glasgow 15 điểm: khi vào 60,9%, khi ra tăng lên 76,9%. - Điểm Glasgow khi ra viện ở nhóm I tăng trung bình 0,76 1,95; ở nhóm II là 0,24 2,5. * Kết quả phục hồi sức cơ: Bảng 4: Kết quả biến đổi sức cơ tay khi vào và ra viện. (điểm) Sức cơ tay Nhóm 0 - 1 2 - 3 4 - 5 Số trung bình Sức cơ tăng trung bình p Vào 94 (43,1) 71 (32,6) 53 (24,3) 1,97 1,7 Nhóm I n, % Ra 58 (26,6) 73 (33,5) 87 (39,9) 2,72 1,64 0,75 1,2 < 0,05 Vào 53 (34,0) 41 (26,3) 62 (39,7) 2,62 1,7 Nhóm II n, % Ra 51 (32,7) 31 (19,9) 74 (47,4) 2,95 1,8 0,3 1,2 < 0,05 Vào 147 (39,3) 112 (29,9) 115 (30,7) 2,29 1,7 Chung n, % Ra 109 (29,1) 104 (27,8) 161 (43,0) 2,83 1,72 0,54 1,71 < 0,05 Bảng 5: Kết quả biến đổi sức cơ chân khi vào và ra viện. Sức cơ chân (điểm) Nhóm nghiên cứu 0 - 1 2 - 3 4 - 5 Số trung bình Sức cơ tăng trung bình p Vào 75 (34,4) 84 (38,5) 59 (27,1) 2,24 1,6 Nhóm I n, % Ra 41 (18,8) 65 (29,8) 112 (51,4) 3,06 1,2 0,82 1,6 < 0,05 Vào 49 (31,4) 41 (26,3) 66 (42,3) 2,65 1,7 Nhóm II n, % Ra 44 (28,2) 28 (17,9) 84 (53,9) 2,95 1,8 0,3 1,2 < 0,05 Vào 124 (33,1) 125 (33,4) 125 (33,4) 2,46 1,67 Chung n, % Ra 85 (22,7) 93 (24,8) 196 (52,4) 3,12 1,7 0,56 1,4 < 0,05 * Kết quả phục hồi theo chỉ số Barthel: Bảng 6: Kết quả phục hồi chức năng theo chỉ số Barthel khi vào và ra viện Nhóm điểm Barthel Nhóm nghiên cứu 0 - 40 41 - 80 80 -100 Số trung bình Điểm Barthel tăng trung bình p Vào 65,6 28,5 6,0 33,5 28,0 Nhóm I n, % Ra 27,5 37,6 39,4 62,6 30,6 29,1 29,3 < 0,05 Vào 61,5 25,6 12,8 37,6 33,0 Nhóm II n, % Ra 37,8 25,6 36,5 58,9 36,7 21,3 34,8 < 0,05 * Tỷ lệ tử vong tại viện: Tỷ lệ tử vong tại viện và nặng quá xin về ở nhóm I là 2,75%, nhóm II: 7,7%. số BN nặng lên về lâm sàng trong quá trình điều trị tại viện: 0,8% (nhóm I: 0,46%, nhóm II: 1,28%). * Tỷ lệ biến chứng trong quá trình nằm viện: 7,22% có các biến chứng chảy máu, trong đó ở nhóm I là 2,75%, nhóm II: 13,4%, chủ yếu là chảy máu tiêu hoá (nhóm I: 4/6 BN = 66%, nhóm II: 15/21 BN = 71,4%. Chảy máu trong ổ nhồi máu chỉ có ở nhóm II: 5/21 BN (23,8%). 82/374 BN (21,9%) có các biến chứng nh: trào ngợc dịch dạ dày, bội nhiễm phổi, loét nằm. Nhóm I: 12,4%, nhóm II: 28,8%. Bàn luận - Tuổi trung bình bị MMN trong nghiên cứu là 66,9 11,44, tỷ lệ nam/nữ là 2,2/1. Tỷ lệ này phù hợp với các nghiên cứu khác ở trong nớc và trên thế giới. Chỉ có 1,6% BN đến viện trớc 3 giờ, 9,1% đến viện trớc 6 giờ. Tỷ lệ này thấp hơn so với thống kê của các nớc phát triển và rất khó cho việc sử dụng thuốc tiêu huyết khối. Cần tích cực tuyên truyền, chăm sóc sức khoẻ ban đầu, nâng cao trình độ khám chữa bệnh và quản lý hồ sơ của ngời dân trong cộng đồng, từng cụm dân c mới hy vọng tăng tỷ lệ sử dụng thuốc tiêu huyết khối và giảm tỷ lệ tàn phế, để ngời bệnh đến cơ sở điều trị trong thời gian cửa sổ điều trị. - Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ cao nhất của ĐQN. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng huyết áp chiếm xấp xỉ 57% BN đột quỵ thiếu máu não, trong đó 50% không đợc theo dõi và điều trị cơ bản. Tiền sử bị ĐQN cũ chiếm 24%, cho thấy tỷ lệ tái phát đột quỵ cao và khi bị tái phát thờng để lại hậu quả nặng nề trong hoà nhập cộng đồng so với ĐQN lần đầu. Tỷ lệ đái tháo đờng (ĐTĐ) chiếm 9,5%, đây cũng là yếu tố nguy cơ làm bệnh dễ tái phát và nặng nề thêm. - Vị trí MMN chủ yếu ở khu vực động mạch não giữa (47,3%), vùng đồi thị-bao trong (20,5%), đây là khu vực đã đợc xác định dễ bị tổn thơng nhất do cấu trúc giải phẫu và hệ mạch nuôi dỡng. Nhồi máu diện rộng và vừa chiếm 31% (diện rộng 19,5%), nhồi máu dạng ổ khuyết chiếm 33,5%. các thống kê khác cũng có số liệu tơng tự. - MMN là hậu quả của các bệnh thần kinh-mạch máu, khi đột quỵ xảy ra, nhiều bệnh cơ hội kết hợp sẽ xuất hiện nh bệnh phổi, tim mạch, thận-tiết niệu Vì vậy, phác đồ điều trị tổng hợp với sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu, tập phục hồi chức năng sẽ giúp thu nhỏ vùng tổn thơng, nhanh chóng trả lại ngời bệnh đột quỵ về với cộng đồng mà không đợc coi nhẹ một biện pháp điều trị nào. - Aggrenox là thuốc chống kết tập tiểu cầu thành phần gồm aspirin 25 mg + dipyridamol phóng thích chậm 200 mg. Các nghiên cứu trên thế giới đều đánh giá là thuốc chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả điều trị và dự phòng tái phát cao nhất (34 - 37%). Thuốc giảm tỷ lệ biến chứng chảy máu tiêu hoá do sử dụng aspirin liều thấp, nhng có thể gây đau đầu, chóng mặt và buồn nôn do tác dụng của dipyridamol. Chúng tôi cũng gặp ở một số BN nh vậy và thờng những ngày đầu chỉ sử dụng 1 viên/24 giờ. Khi BN thích nghi sẽ cho dùng tăng lên 2 viên/24 giờ. Kết luận 1. Phác đồ điều trị tổng hợp có sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu aggrenox để điều trị đột quỵ thiếu máu não giai đoạn cấp tại cơ sở điều trị chuyên khoa đem lại hiệu quả rõ rệt (cải thiện mức độ ý thức, sức cơ, giảm tỷ lệ tử vong và tàn phế, tăng tái hoà nhập xã hội) so với khi vào viện cũng nh so với BN không đợc sử dụng thuốc aggrenox. 2. Thuốc không làm tăng tỷ lệ biến chứng chảy máu và các biến chứng khác so với nhóm không dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu. Tài liệu tham khảo 1. Vũ Văn Đính. Giới thiệu phác đồ xử trí tai biến mạch máu não tại Khoa Hồi sức Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai. Hội thảo báo cáo chuyên đề chẩn đoán và xử trí tai biến mạch máu não. Hà Nội. 2001. 2. AHA/ASA guideline. Primary prevention of ischemic stroke. 2007, pp.1583-1612. 3. ACT now Expert report. Stroke Units. EUSI. 2006, pp.29-44. 4. Acute Stroke Treatment. an Educational Slide Kit. Update, 2006. 5. Allan H. Ropper, Gress. DR, Diringer. MN, Bleck. TP, MD. Neurological and Neurosurgical Intensive Care. Fourth edition. 2004. 6. Boehringer Ingelheim. Acute stroke treatment. Update. 2006. 7. Eelco f.M.Wijdicks. E.FM. The Clinical Practice Of Critical Care Neurology. Lippincott-Raven. 1997. 7. Eelco f.M.Wijdicks. E.FM. The Clinical Practice Of Critical Care Neurology. Lippincott-Raven. 1997. 8. G.J.Hankey, J.W.Eikelboom. Adding aspirin to clopidogrel after TIA and Ischemic stroke benefits do not match risks. neurology. 2005, Vol 64, No 7, April 12 . Nghiên cứu hiệu quả điều trị của aggrenox trên bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp Nguyễn Văn Thông* Tóm tắt Nghiên cứu 374 bệnh nhân (BN) nhồi máu não (MMN) cấp điều trị tại Trung. đồ điều trị tổng hợp kết hợp với aggrenox có hiệu quả rõ rệt trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cấp so với điều trị tích cực, tổng hợp đơn thuần. * Từ khoá: Nhồi máu não giai đoạn cấp; Aggrenox; . trình nghiên cứu công bố. Chúng tôi nghiên cứu sử dụng aggrenox điều trị đột quỵ thiếu máu não nhằm mục đích: 1. Đánh giá hiệu quả của aggrenox trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp.