Chơng 33 HợP CHấT Dị VòNG 5 CạNH NHIềU Dị Tố Mục tiêu 1. Nêu đợc cách phân loại và đọc đợc tên dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố. 2. Nêu đợc một số ứng dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành Dợc. Phân loại. Các dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố thờng gặp Dị vòng thơm 2 dị tố khác nhau và giống nhau: 3 11 2 N N H N N H 1,3-Diazol 1,2-Diazol 3 2 1 1 N S N S 1,3-Thiazol 1,2-Thiazol 1 N O N O 1,3-oxazol1,2-oxazol 1 2 3 Dị vòng 3 và 4 dị tố khác nhau và giống nhau: 2 1 NN O 2 5 1,2,5-Oxadiazol 1,2,3-Oxadiazol N N O 1 2 3 1,2,5-Thiadiazol NN S 1 5 1,2,3-Triazol NN N H 2 1 5 4 1,2,4-Triazol N N N H 1 2 Tetrazol N N N N H 1. Nhóm oxazol 1.1. Tổng hợp nhân oxazol Có nhiều phơng pháp tổng hợp nhân oxazol 1.1.1. Ngng tụ -bromoceton với amid 4-Phenyl-1,3-oxazol Formamid Bromoacetophenon + CC 6 H 5 OH CH Br HN CH HO CC 6 H 5 O CH 2 Br N O C 6 H 5 120 1.1.2. Ngng tụ hợp chất nitrilmandelic với aldehyd thơm Nitrilmandelic CH O C 6 H 5 CH CN H 5 C 6 OH + Aldehyd benzoic 2,5-Diphenyl-1,3-oxazol N O C 6 H 5 H 5 C 6 Tính thơm của oxazol thấp hơn thiazol. Oxazol thể hiện tính chất của một dien liên hợp có phản ứng cộng Diels -Alder. + N CN N O CN CH 2 CH CN N O Et 3 N , 180 o C ứng dụng phản ứng này để tổng hợp các dẫn chất của pyridin. Ví du: Vitamin B 6 có chứa dị vòng pyridin đợc tổng hợp nh sau: Pyridoxol ( Vitamin B 6 ) + LiAlH 4 N CH 2 OH HOCH 2 OH Me N COOEt EtOOC OH Me H N O COOEt EtOOC OEt Me + + H + CC COOEt EtOOC H H 110 o C N O EtO Me + N O COOEt EtOOC OEt Me Một vài hợp chất chứa vòng oxazol nh 2,5-diaryloxazol có tính huỳnh quang đợc sử dụng nh một tác nhân phát quang. 5 (4H)-oxazolon còn gọi là azalacton nh là một anhydrid của N-acylaminoacid. Azalacton C N O R' R O N O ArAr' 2,5-Diaryl-1,3-oxazol 1.2. Benzoxazol Benzoxazol đợc điều chế bằng cách đun o-aminophenol với acid carboxylic hoặc anhydrid acid ở 160 C. NH 2 OH N O + HCOOH - H 2 O - H 2 O , NH OH CHO -H + 121 2. Nhãm thiazol 2.1. Tæng hîp nh©n thiazol 2.1.1. Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioformamid 3 1 N S - HCl- H 2 O , + H 2 N CH S 1,3-Thiazol HC O CH 2 Cl 2.1.2. Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioure t¹o 2-amino-1,3-thiazol 1 N S NH 2 - HCl- H 2 O , + CH 2 HC O Cl H 2 N C S NH 2 2-Amino -1,3-Thiazol 3 Thioure Cloacetaldehyd Thiazol lµ chÊt láng kh«ng mµu cã ts = 117 °C. 2-Aminothiazol lµ tinh thÓ kh«ng mµu cã t °nc = 90°C. Sulfathiazol lµ mét lo¹i sulfamid cã vßng thiazol. N S NH SO 2 NH 2 Nh©n thiazol cã trong hîp chÊt tù nhiªn nh− penicillin, vitamin B 1 (thiamin), kh¸ng sinh bleomycin lµ phøc hîp cã cÊu tróc aminoglycosid chøa vßng thiazol. Mét sè hîp chÊt tæng hîp vßng β-lactam, vßng 2-aminothiazol cã t¸c dông trÞ liÖu nh− cefotaxim. + N S Me HOCH 2 CH 2 NH 2 Me H N N + 2 Cl - Vitamin B 1 ( thiamin) N S H 2 N C N NOMe H O N S CH 2 OA COOH Ce f otaxim 2.2. Penicillin Trong ph©n tö c¸c penicillin th−êng cã vßng thiazol ng−ng tô víi vßng β- lactam. Phô thuéc vµo gèc R ta cã c¸c penicillin kh¸c nhau. 122 R C 6 H 5 CH 2 - C 6 H 5 -O-CH 2 - C 6 H 5 -CH=CH-CH 2 - CH 3 CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - Tên Penicillin G Penicillin V Penicillin F Penicillin K Voứng Lactam Voứng Thiazol Penicillin N S C=O NHCOR H 3 C H 3 C HOOC 2.3. Benzothiazol + C HO H O NH 2 SH N S Benzothiazol có tính base yếu. Tác dụng với alkylhalogenid tạo muối amoni bậc 4 I - N S + CH 3 I Benzothiazol + N S CH 3 I - 2-Methylbenzothiazol N S CH 3 + CH 3 I + N S CH 3 CH 3 Trong môi trờng kiềm muối bị mất một phân tử HI và chuyển vị theo phản ứng: N S CH 3 Có sự chuyển vị nhóm methyl t o c - HI NaOH N S CH 3 H I - + N C S CH 2 CH 3 t o c - HI NaOH N S CH 3 CH 3 I - + Muối 3-alkyl-2-methylbenzothiazol dễ tham gia phản ứng kiểu aldol hóa. 2-Mercaptobenzothiazol đuợc sử dụng làm chất tăng nhanh quá trình lu hóa trong công nghiệp chế biến cao su. 2-Mercaptobenzothiazol 2-Aminothiophenol NH 2 SH + CS 2 - H 2 O N C S SH 123 3. Nhóm Imidazol: 1,3-Diazol Imidazol là một dị vòng phẳng có năng lợng cộng hởng cao hơn một ít so với pyrrol. 3 2 1 N N H 3 2 1 N N H Vòng imidazol có vai trò quan trọng vì nó có trong thành phần của acid amin cần thiết là histidin. Sản phẩm decarboxyl hóa histidin là histamin. N N H C H HOOC H 2 N N N H C H H H 2 N Histidin Histamin Thành phần histidin là trung tâm hoạt động của ribonuclease và của một số enzym (men). Chức năng của imidazol trong các enzym đóng vai trò xúc tác trao đổi proton. Hệ thống imidazol có tác dụng nh một base hoặc một acid. Imidazol tự do là một base "cứng" (pKa = 7.0) và nó cũng tác dụng nh một acid "mềm" (pKa= 14,5). Cation và anion của nó là những cấu trúc đối xứng không ổn định. Có thể minh họa các cấu trúc đó nh sau: N N H N N H H N N H H N N N N - - + + - H + + H + - H + + H + pKa = 14,5 pKa = 7,0 Dung dịch sinh lý có pH khoảng 7, 4 ở đó nồng độ của các đơn vị imidazol tự do cũng nh imidazol đã proton hóa có giá trị gần nhau, do đó trung tâm này của enzym tác dụng nh một base thì ở trung tâm kia tác dụng nh một acid. 3.1. Tổng hợp nhân imidazol 3.1.1. Đun nóng glyoxal với amoniac và aldehyd - 3H 2 O + + O = CH 2 NH 3 NH 3 N N H COH COH 3.1.2. Có thể thay thế glyoxal bằng hợp chất dicarbonyl khác 6 O = CH-C H 5 Benzaldehyd 2,4,5-Triphenylimidazol Benzil COC 6 H 5 COC 6 H 5 N N H H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 NH 3 NH 3 + + - 3H 2 O 124 3.1.3. Cho -aminonitril tác dụng với aldehyd thơm N N H H 5 C 6 H 5 C 6 CH C 6 H 5 O CH C N H 5 C 6 H H N + + H 2 O Aminonitril Benzaldehyd 2,5-Diphenylimidazol 3.2. Tính chất Bảng 33.1: Nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi của một vài hợp chất azol Pyrol Imidazol 1,3,4-Triazol Tetrazol t s 130 256 260 Thăng hoa t nc Chất lỏng 90 121 156 Imidazol có nhiệt độ sôi cao là do giữa các phân tử imidazol có liên kết hydro: NN H NN H NN H : : :: : : . . . . . . 2,0 A Một số dợc phẩm có vòng imidazol nh 2-nitroimidazol (azomycin), metronidazol, bifonazol, clotrimazol. 2-Nitroimidazol N N H NO 2 N N CH 2 CH 2 OH O 2 N CH 3 N N Ph Ph N N Cl Ph Ph Metronidazol Bifonazol Clotrimazol 3.3. Benzimidazol N N H Tổng hợp nhân benzimidazol: Ngng tụ o -phenylendiamin với formaldehyd NH 2 NH 2 N N H CH HO O + 125 Ngng tụ o-phenylendiamin với ester phenylcyanat + NH 2 NH 2 N N H NH 2 C 6 H 5 OCN + C 6 H 5 O H 4. Pyrazol: 1,2-Diazol 2 1 N N H 4.1. Tổng hợp nhân pyrazol Ngng tụ hydrazin, alkyl hoặc arylhydrazin với hợp chất 1,3-dicarbonyl N N R R R NH 2 N R H C C R R O O + + 2H 2 O Cộng hợp diazoalkan hoặc diazoceton với alkyn N N R R R H N N R R R H RCCR RCHNN RCHN N : + : + + 4.2. Tính chất Pyrazol tạo liên kết hydro giữa 2 phân tử với nhau. Pyrazol tạo muối với kim loại. Pyrazol là một base yếu và có khả năng tạo tủa picrat. Pyrazol có khả năng phản ứng kém hơn pyrrol. Khó bị khử và oxy hoá. Metylpyrazol bị oxy hóa tạo acid pyrazolcarboxylic. Pyrazol tham gia phản ứng halogen hoá, nitro hóa và sulfon hóa. Sự thế ái điện tử xảy ra ở vị trí 4. 4-Aminopyrazol có thể diazo hóa. Vòng pyrazol có hiện tợng hỗ biến. Ví dụ: 3-metylpyrazol và 5-metylpyrazol là 2 đồng phân hỗ biến. 126 Vì vậy từ 3-metylpyrazol có thể metyl hóa và thu đợc hỗn hợp gồm 1, 3 và 1,5-dimetylpyrazol. 1,3-Dimethylpyrazol 5 43 2 4 5 4 3 2 11 5 4 3 1 2 5 3 2 1 3- Methylpyrazol 1,5-Di methylpyrazol 5- Methylpyrazol N N CH 3 CH 3 N N CH 3 H N N CH 3 CH 3 N N H CH 3 Khung pyrazol có chức ceton ở vị trí 5 gọi là 5-pyrazolon. 5-Pyrazolon là khung cơ bản của các thuốc hạ nhiệt nh antipyrin và pyramidon. 5 4 3 2 1 4 4 5 3 2 1 5 3 2 1 Pyramidon Antipyrin 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-Pyrazolo n 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-Pyrazolon 5-Pyrazolon CN N O CH 3 CH 3 C 6 H 5 (CH 3 ) 2 N CN N O CH 3 CH 3 C 6 H 5 CN N H O Khung pyrazolon có dạng hỗ biến. Daùng Metylenic CN N CH 3 C 6 H 5 O H H 1 C N N CH 3 C 6 H 5 O H Dạng Imin 1 CN N CH 3 C 6 H 5 HO Dạng Phenolic 1 127 . Chơng 33 HợP CHấT Dị VòNG 5 CạNH NHIềU Dị Tố Mục tiêu 1. Nêu đợc cách phân loại và đọc đợc tên dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố. 2. Nêu đợc một số ứng dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành. dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành Dợc. Phân loại. Các dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố thờng gặp Dị vòng thơm 2 dị tố khác nhau và giống nhau: 3 11 2 N N H N N H 1,3-Diazol 1,2-Diazol. 3 2 1 1 N S N S 1,3-Thiazol 1,2-Thiazol 1 N O N O 1,3-oxazol1,2-oxazol 1 2 3 Dị vòng 3 và 4 dị tố khác nhau và giống nhau: 2 1 NN O 2 5 1,2 ,5- Oxadiazol 1,2,3-Oxadiazol N N O 1 2 3 1,2 ,5- Thiadiazol NN S 1 5 1,2,3-Triazol NN N H 2 1 5 4 1,2,4-Triazol