THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm chung : + Đau : là một cảm giác đặc biệt rất khó định nghĩa, thường liên quan đến sự tổn thương thực thể và làm tăng sự tiến triển của quá trình bệnh lý, gây thất bại trong điều trị. + Hội nghiên cứu đau quốc tế : “Đau là một cảm giác hoặc xúc cảm khó chịu kết hợp với tổn thương mô học hiện diện hoặc tiềm ẩn, hoặc được mô tả như có tổn thương” ( Merskey, 1986 ). + Đau là một cơ chế bảo vệ cơ thể. Cảm giác đau xuất hiện tại một vị trí nào đó khi bị tổn thương, tạo nên một đáp ứng nhằm loại trừ các tác nhân gây đau. + Nguyên nhân gây đau là do các ngọn dây thần kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi các tác nhân vật lý hay hoá học ( nhiệt, cơ, điện, các acid, base ). Dưới ảnh hưởng của các kích thích đau, trong cơ thể sẽ giải phóng ra một hoặc nhiều chất gây đau : … - Histamin - Chất P ( pain ) - Các kinin huyết tương ( bradykinin, kallidin ) + Không có nghiệm pháp thần kinh hoặc sinh hóa để đo lường, lượng giá được đau. Như vậy đau là một cảm giác chủ quan, phụ thuộc vào từng cá thể. + Thuốc giảm đau : là những thuốc làm giảm cảm giác đau nhưng không làm rối loạn ý thức, không làm thay đổi các cảm giác khác. 1.2. Phân loại thuốc giảm đau : + Thuốc giảm đau gây nghiện : morphin, fentanyl, tramadol… + Thuốc giảm đau phi steroid ( NSAIDs ) : aspirin, paracetamol, nimesulid… + Thuốc giảm đau hỗ trợ : làm tăng hiệu quả giảm đau của thuốc loại morphin và thuốc NSAIDs, hoặc làm giảm nhẹ các TDKMM của các thuốc trên. VD : - Thuốc mê : propofol, etomidat… - Thuốc tê : procain, lidocain… Thuốc giảm đau tâm thần : thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng ( amitryptilin, imipramin…), thuốc chống co giật ( carbamazepin, phenytoin…), thuốc an thần ( fluphenazin, haloperidol, dẫn xuất benzodiazepin…). - Thuốc chống đau nửa đầu:dihydroergotamin - Các thuốc chống viêm steroid ( SAIDs ) dexamethason, prednisolon… - Thuốc chống đau thắt ngực : nitroglycerin, isosorbid 5-mononitrat. - Thuốc kháng histamin H1 : hydroxyzin… Thuốc giảm đau loại vitamin : vitamin B1, B6, B12… - Thuốc chống co thắt cơ trơn : alverin, drotaverin… Trên đường dẫn truyền cảm giác đau, từ các receptor ngoại biên đến vỏ não, có thể dùng các thuốc tác dụng vào các khâu khác nhau để cắt đứt dẫn truyền, làm mất hoặc giảm đau ( Hình 1 ). 1.3. Các cơ chế làm giảm đau Có nhiều cơ chế giảm đau : + Làm giảm nhận cảm với kích thích đau : chườm lạnh, chườm đá, xoa bóp. + Làm giảm dẫn truyền cảm giác đau : thuốc tê. + Làm giảm hoặc đối lập với các chất trung gian hoá học của đau : NSAIDs. + Tác động lên các receptor đặc hiệu của đau : các opiat. + Kích thích giải phóng morphin nội sinh : châm cứu. 1.4. Các receptor của opiat : + 1973 : xác định được receptor đặc hiệu của morphin. Những receptor này nằm chủ yếu ở hệ viền, vùng dưới đồi, đồi não, nhân đuôi và thể keo Rolando ở tuỷ sống. Đặc biệt ở trục thần kinh, ở những vùng dẫn truyền và tập hợp cảm giác đau thì receptor tập trung ở đó. + Về mặt điều trị, mỗi receptor được coi như có chức phận riêng : - Receptor muy ( m ) : giảm đau, giảm hô hấp, co đồng tử, thay đổi cảm xúc, ảo thị. - Receptor kappa ( k ) : giảm đau, xúc cảm, an thần. - Receptor delta ( d ) : gắn chọn lọc với enkephalin và cũng có thể có tham gia vào tác dụng giảm đau của opioid. - Receptor sigma ( g ) : còn biết ít liên quan đến điều trị. Có quan hệ gián tiếp đến nhận thức và tâm thần vận động. + Có 3 loại receptor đã trở thành kinh điển là m, d và k. Gần đây ( 1998 – 2000 ) mới phát hiện ra một loại receptor mới do phát hiện được các peptid opioid mới được gọi là N/OFQ receptor. Do 2 nhóm tác giả riêng biệt tìm ra, một nhóm gọi peptid mới là nociceptin ( N ), còn nhóm kia gọi là orphanin FQ ( OFQ )… Mỗi loại receptor có sự phân bố giải phẫu riêng tại não, tủy sống và mô ngoại biên, vì vậy đã gợi ý cho việc nghiên cứu chức năng của chúng. Các nghiên cứu về dược lý và hành vi đã đề xuất việc phân loại nhỏ hơn, ví dụ như với các receptor m, d, k thì lại có m1, m2, d1, d2, k1, k2, k3. Tuy nhiên những nghiên cứu về gen còn chưa thấy rõ, đang cần được khẳng định thêm. Bảng dưới đây chỉ rõ sự phân loại các receptor về giải phẫu và chức năng. Tác dụng giảm đau của opioid là tác dụng kích thích trên receptor m và k Trong bài này chỉ đề cập đến thuốc giảm đau loại opiat ( hoặc opioid ). 2. THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN : 2.1. Đại cương : 2.1.1. Khái niệm chung : a- Danh pháp : + Thuốc giảm đau gây ngủ + Thuốc giảm đau gây nghiện. + Thuốc giảm đau trung ương. + Thuốc giảm đau loại morphin. Thuốc giảm đau loại morphin hay còn gọi là thuốc giảm đau gây ngủ đều có chung một đặc tính là gây nghiện, vì vậy đều được xếp vào nhóm “Thuốc gây nghiện”, không được kê đơn quá 7 ngày. b- Phân loại : Về thuật ngữ, theo Howard và cs, cần phân biệt : + Các opioid : bao gồm tất cả các hợp chất có liên quan về tác dụng với opium. Opium bắt nguồn từ chữ opos của Hy Lạp là nhựa quả thuốc phiện Opium poppy – Papaver somniferum. + Các opiat : là các thuốc dẫn xuất từ opium ( thuốc phiện ), bao gồm các sản phẩm thiên nhiên như morphin, codein, thebain… và nhiều chất bán tổng hợp cùng loại dẫn xuất từ các chất trên. + Các peptid opioid nội sinh ( endogenous opioid peptides ) : là các peptid tự nhiên trong cơ thể, gắn được vào các receptor opioid ( xem phần trên ). + Endorphin được dùng đồng nghĩa với peptid opioid nội sinh nhưng để chỉ riêng cho b–endorphin. 2.1.2. Các alcaloid của thuốc phiện : Thuốc phiện là nhựa khô của quả cây Anh túc ( Papaver somniferum – Papaveraceae ). Từ gần 4.000 năm trước CN đã biết đến tác dụng của thuốc phiện. Thế kỷ thứ XIX đã chiết được một alcaloid đầu tiên từ thuốc phiện có tác dụng gây ngủ, lấy tên thần ngủ Hy Lạp ( Morphee ) để đặt tên cho nó là morphin. Đầu thế kỷ XX mới tìm ra công thức của morphin và tổng hợp ra morphin cũng như các chất giống morphin. Đã chiết được 25 alcaloid từ thuốc phiện và chia làm hai nhóm : + Nhân piperidin-phenantren : morphin 10%, codein 0,5 %, narcein, thebain, narcotin Có tác dụng ưu tiên trên TKTW. + Nhân benzyl-isoquinolein papaverin. Papaverin không gây ngủ, mà gây giãn cơ trơn, chống co thắt cơ trơn ( mạch vành, tiểu động mạch, cơ trơn khí, phế quản, ruột, đường mật, niệu quản…) . 2.2. Morphin : 2.2.1. Tính chất : Muối morphin hydroclorid dễ tan trong nước, chứa 75 % morphin. 2.2.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý : + Nhóm phenol ở vị trí C3 + Nhóm rượu ở vị trí C6 2.2.3. Dược động học : + Bản chất base yếu. Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa. Đạt Cmax. sau khi uống 30 – 60 ph. SKD = 25 % khi uống. + Dễ phân phối vào các mô ( não, gan, thận ). Thuốc qua được hàng rào máu - não, nhau thai. Gắn khoảng 30 % với protein huyết tương. + Chuyển hoá : chủ yếu là liên hợp với acid glucuronic ở cả 2 vị trí gắn –OH ( 3 và 6 ), cho morphin-3-glucuronid ( không có tác dụng ) và morphin-6-glucuronid ( có tác dụng mạnh gấp 2 lần morphin nhưng vào não rất ít vì khó tan trong lipid ). Thuốc có chu trình gan - ruột. + Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 90 % ) dưới dạng morphin-3-glucuronid; Một phần nhỏ thải qua mật, mồ hôi, nước bọt, qua sữa mẹ, qua dạ dày. t1/2 của morphin là 2 - 3 h, của morphin-6-glucuronid khoảng 4 h. 2.2.4. Tác dụng dược lý : 2.2.4.1. Tác dụng trên TKTW : a- Tác dụng giảm đau : * Đặc điểm : + Là tác dụng quan trọng nhất. Morphin có tác dụng giảm đau mạnh, ức chế chọn lọc và trực tiếp với tế bào TKTW, nhất là vỏ não. + Morphin làm giảm những cơn đau lớn, đau sâu, đau nội tạng. Thuốc ít tác dụng với những cơn đau nhỏ, đau nông. Liều giảm đau ở người : 10 mg/70 kg/24 h. * Cơ chế tác dụng : Liên quan đến receptor của morphin. Tác dụng giảm đau của morphin là do thuốc kích thích trên các receptor m và k. + Khi morphin gắn vào các receptor, ức chế dẫn truyền cảm giác đau, làm tăng ngưỡng đau, làm thay đổi tính chất của cảm giác đau, làm biến đổi trạng thái tâm lý bệnh nhân ( lo sợ đau, chờ đợi đau ). + Thuốc cũng ức chế vùng sau sinap của các neuron trung gian, làm mất tác dụng gây đau của chất P, làm thay đổi sự gắn và thu hồi ion Ca2+ vào ngọn dây thần kinh. + Morphin ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW như : tủy sống, hành tủy, đồi thị và vỏ não ( vị trí tác dụng của morphin và các opioid chủ yếu nằm trong hệ TKTW, khác với NSAIDs nằm ở ngoại biên ). + Ở ngoại biên, ngoài việc làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, morphin còn ức chế trước sinap, làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh ( do đóng kênh Ca2+ ). + Thuốc cũng ức chế vùng sau sinap của các neuron trung gian, làm mất tác dụng gây đau của chất P ngoại lai khi tiêm. Ở vùng sau sinap, các opioid còn làm mở kênh K+, làm thay đổi tính thấm của màng neuron đối với K+, gây ưu cực hóa, ức chế tính chịu kích thích của của [...]... liều điều trị morphin gây giãn mạch da và ngứa, gây đỏ da ở mặt, cổ và nửa thân trên Một phần có thể do thuốc làm tăng giải phóng histamin và các thuốc kháng H1-histamin không đối lập được hoàn toàn tác dụng giãn mạch của morphin trong khi naloxon đối lập được 2.2.5 Chỉ định : + Các chứng đau : những cơn đau lớn dữ dội, cấp tính hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như đau sau chấn thương,... morphin có tác dụng gây ngủ nên làm tăng ngưỡng đau b- Gây sảng khoái, gây ngủ : + Với liều điều trị, morphin gây cảm giác lâng lâng dễ chịu, thanh thản, khoan khoái, thư giãn nên dễ dẫn tới sảng khoái, dễ gây nghiện Các cơ quan như thính giác, xúc giác được tăng cường, nghe tiếng động cảm thấy dễ chịu, nhìn cái gì cũng thấy màu hồng đẹp + Cảm giác lo âu, căng thẳng, bồn chồn sợ hãi do đau giảm; morphin... điều trị giảm đau ở đường tiêu hoá ( cơn đau quặn gan, quặn thận ) phải dùng phối hợp với thuốc giãn cơ trơn ( atropin…) c- Tác dụng trên bài tiết Morphin làm giảm tiết dịch mật, tuỵ, dạ dày, phế quản, giảm tiết niệu Tuy nhiên lại làm tăng tiết mồ hôi d- Tác dụng trên chuyển hoá : Morphin làm giảm oxy hoá, giảm dự trữ base, gây tích lũy acid trong máu Vì vậy người nghiện mặt bị phù, môi, móng tay và móng... dùng thuốc cho phụ nữ có thai (?), đang cho con bú và trẻ em ( vì làm giảm sức lớn, sự trưởng thành, sự thích nghi của trẻ sơ sinh, do đó trẻ thường bị đẻ non, suy dinh dưỡng Mặt khác, trẻ có thể bị rối loạn về hành vi, mất ngủ, nôn, đi lỏng… do thuốc tác động ở trục dưới đồi – tuyến yên, làm giảm tiết hormon hướng thần ) + Morphin còn ức chế trung tâm ho, làm giảm các kích thích, giảm phản xạ gây ho... do đó gây táo bón, vì vậy còn được sử dụng trong điều trị ỉa chảy Morphin làm co các cơ vòng ( cơ Oddi, cơ thắt môn vị, cơ thắt hậu môn ), gây đau quặn bụng, táo bón + Trên các cơ trơn khác : làm tăng trương lực, tăng co bóp nên có thể gây bí đái ( do co thắt cơ vòng bàng quang ), làm xuất hiện cơn khó thở kiểu hen trên người bị hen ( do co thắt cơ trơn khí, phế quản ) + Khi dùng điều trị giảm đau ở... mất cảm giác đói + Morphin có thể gây giảm hoạt động tinh thần và gây ngủ, bệnh nhân dần dần đi vào giấc ngủ với nhiều giấc mơ đẹp Liều cao ( > 20 mg/24 h ) có thể gây mê và làm mất tri giác Ngược lại ở liều thấp ( 1 – 3 mg/24 h ) có thể gây hưng phấn, làm cho bệnh nhân mất ngủ, nôn, tăng phản xạ tủy + Chính do khoái cảm mà bệnh nhân sẽ thích dùng và sau nhiều lần sẽ bị nghiện c- Tác dụng trên hệ hô... xuất như codein, pholcodein, dextromethorphan… + Gây co thắt cơ trơn khí phế quản Các thuốc phong tỏa b ( propranolol ) làm tăng tác dụng gây co thắt cơ trơn phế quản của morphin * Cơ chế : + Liều cao morphin làm giảm độ nhạy của trung tâm hô hấp với nồng độ CO2 trong máu nên làm giảm cả biên độ và tần số hô hấp + Do thiếu O2, đặc biệt thiếu O2 ở não sẽ gây hoạt hóa các receptor của thành mạch, làm giãn... làm tăng cường lượng máu lên não Tuy nhiên các mạch máu não giãn to lại gây chèn ép hành não ( hiện tượng “cái chêm” ) càng gây ức chế thêm trung tâm hô hấp d- T/dụng trên vùng dưới đồiMorphin và các opioid nói chung làm mất thăng bằng cơ chế điều nhiệt, làm cho thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, khi dùng liều cao kéo dài, thuốc có thể gây tăng thân nhiệt e- Tác dụng nội tiết : + Morphin tác dụng ngay tại... liều : liều thấp ( 1 – 3 mg/24 h ) thuốc kích thích hô hấp Ở liều điều trị, morphin đã gây ức chế hô hấp Morphin tác động ức chế trực tiếp lên các trung tâm hô hấp Tác dụng càng rõ trên bệnh nhân đang bị ức chế hô hấp, bị suy hô hấp, đang hôn mê hoặc bị gây mê + Ở liều cao ( > 20 mg/24 h ), thuốc ức chế mạnh trung tâm hô hấp ( kiểu thở bệnh lý Cheyne – Stockes ) Có khi gây liệt hoàn toàn trung tâm hô... thuốc giảm đau khác như đau sau chấn thương, sau phẫu thuật, đau quặn gan, đau quặn thận do sỏi, K giai đoạn cuối ( dùng morphin > 7 ngày ) + Shock : shock chấn thương, sau đẻ, do thuốc + Tiền mê hoặc phối hợp khi gây mê + Nhồi máu cơ tim cấp + Hen tim + Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa + Ho ( ít dùng ) + Đi lỏng ( ít dùng ) 2.2.6 Chống chỉ định : + Đau bụng ngoại khoa cấp khi chưa chẩn đoán xác định rõ nguyên . pháp : + Thuốc giảm đau gây ngủ + Thuốc giảm đau gây nghiện. + Thuốc giảm đau trung ương. + Thuốc giảm đau loại morphin. Thuốc giảm đau loại morphin hay còn gọi là thuốc giảm đau gây ngủ đều. 1.2. Phân loại thuốc giảm đau : + Thuốc giảm đau gây nghiện : morphin, fentanyl, tramadol… + Thuốc giảm đau phi steroid ( NSAIDs ) : aspirin, paracetamol, nimesulid… + Thuốc giảm đau hỗ trợ :. quả giảm đau của thuốc loại morphin và thuốc NSAIDs, hoặc làm giảm nhẹ các TDKMM của các thuốc trên. VD : - Thuốc mê : propofol, etomidat… - Thuốc tê : procain, lidocain… Thuốc giảm đau tâm