THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN ĐẠI CƯƠNG : 1.1 Khái niệm chung : + Đau : cảm giác đặc biệt khó định nghĩa, thường liên quan đến tổn thương thực thể làm tăng tiến triển trình bệnh lý, gây thất bại điều trị + Hội nghiên cứu đau quốc tế : “Đau cảm giác xúc cảm khó chịu kết hợp với tổn thương mô học diện tiềm ẩn, mơ tả có tổn thương” ( Merskey, 1986 ) + Đau chế bảo vệ thể Cảm giác đau xuất vị trí bị tổn thương, tạo nên đáp ứng nhằm loại trừ tác nhân gây đau + Nguyên nhân gây đau dây thần kinh cảm giác bị kích thích độ tác nhân vật lý hay hoá học ( nhiệt, cơ, điện, acid, base ) Dưới ảnh hưởng kích thích đau, thể giải phóng nhiều chất gây đau : … - Histamin - Chất P ( pain ) - Các kinin huyết tương ( bradykinin, kallidin ) + Khơng có nghiệm pháp thần kinh sinh hóa để đo lường, lượng giá đau Như đau cảm giác chủ quan, phụ thuộc vào cá thể + Thuốc giảm đau : thuốc làm giảm cảm giác đau không làm rối loạn ý thức, không làm thay đổi cảm giác khác 1.2 Phân loại thuốc giảm đau : + Thuốc giảm đau gây nghiện : morphin, fentanyl, tramadol… + Thuốc giảm đau phi steroid ( NSAIDs ) : aspirin, paracetamol, nimesulid… + Thuốc giảm đau hỗ trợ : làm tăng hiệu giảm đau thuốc loại morphin thuốc NSAIDs, làm giảm nhẹ TDKMM thuốc VD : - Thuốc mê : propofol, etomidat… - Thuốc tê : procain, lidocain… Thuốc giảm đau tâm thần : thuốc chống trầm cảm cấu trúc vòng ( amitryptilin, imipramin…), thuốc chống co giật ( carbamazepin, phenytoin…), thuốc an thần ( fluphenazin, haloperidol, dẫn xuất benzodiazepin…) - Thuốc chống đau nửa đầu:dihydroergotamin - Các thuốc chống viêm steroid ( SAIDs ) dexamethason, prednisolon… - Thuốc chống đau thắt ngực : nitroglycerin, isosorbid 5-mononitrat - Thuốc kháng histamin H1 : hydroxyzin… Thuốc giảm đau loại vitamin : vitamin B1, B6, B12… - Thuốc chống co thắt trơn : alverin, drotaverin… Trên đường dẫn truyền cảm giác đau, từ receptor ngoại biên đến vỏ não, dùng thuốc tác dụng vào khâu khác để cắt đứt dẫn truyền, làm giảm đau ( Hình ) 1.3 Các chế làm giảm đau Có nhiều chế giảm đau : + Làm giảm nhận cảm với kích thích đau : chườm lạnh, chườm đá, xoa bóp + Làm giảm dẫn truyền cảm giác đau : thuốc tê + Làm giảm đối lập với chất trung gian hoá học đau : NSAIDs + Tác động lên receptor đặc hiệu đau : opiat + Kích thích giải phóng morphin nội sinh : châm cứu 1.4 Các receptor opiat : + 1973 : xác định receptor đặc hiệu morphin Những receptor nằm chủ yếu hệ viền, vùng đồi, đồi não, nhân đuôi thể keo Rolando tuỷ sống Đặc biệt trục thần kinh, vùng dẫn truyền tập hợp cảm giác đau receptor tập trung + Về mặt điều trị, receptor coi có chức phận riêng : - Receptor muy ( m ) : giảm đau, giảm hô hấp, co đồng tử, thay đổi cảm xúc, ảo thị - Receptor kappa ( k ) : giảm đau, xúc cảm, an thần - Receptor delta ( d ) : gắn chọn lọc với enkephalin có tham gia vào tác dụng giảm đau opioid - Receptor sigma ( g ) : biết liên quan đến điều trị Có quan hệ gián tiếp đến nhận thức tâm thần vận động + Có loại receptor trở thành kinh điển m, d k Gần ( 1998 – 2000 ) phát loại receptor phát peptid opioid gọi N/OFQ receptor Do nhóm tác giả riêng biệt tìm ra, nhóm gọi peptid nociceptin ( N ), cịn nhóm gọi orphanin FQ ( OFQ )… Mỗi loại receptor có phân bố giải phẫu riêng não, tủy sống mơ ngoại biên, gợi ý cho việc nghiên cứu chức chúng Các nghiên cứu dược lý hành vi đề xuất việc phân loại nhỏ hơn, ví dụ với receptor m, d, k lại có m1, m2, d1, d2, k1, k2, k3 Tuy nhiên nghiên cứu gen chưa thấy rõ, cần khẳng định thêm Bảng rõ phân loại receptor giải phẫu chức Tác dụng giảm đau opioid tác dụng kích thích receptor m k Trong đề cập đến thuốc giảm đau loại opiat ( opioid ) THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN : 2.1 Đại cương : 2.1.1 Khái niệm chung : a- Danh pháp : + Thuốc giảm đau gây ngủ + Thuốc giảm đau gây nghiện + Thuốc giảm đau trung ương + Thuốc giảm đau loại morphin Thuốc giảm đau loại morphin hay gọi thuốc giảm đau gây ngủ có chung đặc tính gây nghiện, xếp vào nhóm “Thuốc gây nghiện”, không kê đơn ngày b- Phân loại : Về thuật ngữ, theo Howard cs, cần phân biệt : + Các opioid : bao gồm tất hợp chất có liên quan tác dụng với opium Opium bắt nguồn từ chữ opos Hy Lạp nhựa thuốc phiện Opium poppy – Papaver somniferum + Các opiat : thuốc dẫn xuất từ opium ( thuốc phiện ), bao gồm sản phẩm thiên nhiên morphin, codein, thebain… nhiều chất bán tổng hợp loại dẫn xuất từ chất + Các peptid opioid nội sinh ( endogenous opioid peptides ) : peptid tự nhiên thể, gắn vào receptor opioid ( xem phần ) + Endorphin dùng đồng nghĩa với peptid opioid nội sinh để riêng cho b–endorphin 2.1.2 Các alcaloid thuốc phiện : Thuốc phiện nhựa khô Anh túc ( Papaver somniferum – Papaveraceae ) Từ gần 4.000 năm trước CN biết đến tác dụng thuốc phiện Thế kỷ thứ XIX chiết alcaloid từ thuốc phiện có tác dụng gây ngủ, lấy tên thần ngủ Hy Lạp ( Morphee ) để đặt tên cho morphin Đầu kỷ XX tìm cơng thức morphin tổng hợp morphin chất giống morphin Đã chiết 25 alcaloid từ thuốc phiện chia làm hai nhóm : + Nhân piperidin-phenantren : morphin 10%, codein 0,5 %, narcein, thebain, narcotin Có tác dụng ưu tiên TKTW + Nhân benzyl-isoquinolein papaverin Papaverin không gây ngủ, mà gây giãn trơn, chống co thắt trơn ( mạch vành, tiểu động mạch, trơn khí, phế quản, ruột, đường mật, niệu quản…) 2.2 Morphin : 2.2.1 Tính chất : Muối morphin hydroclorid dễ tan nước, chứa 75 % morphin 2.2.2 Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý : + Nhóm phenol vị trí C3 + Nhóm rượu vị trí C6 2.2.3 Dược động học : + Bản chất base yếu Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa Đạt Cmax sau uống 30 – 60 ph SKD = 25 % uống + Dễ phân phối vào mô ( não, gan, thận ) Thuốc qua hàng rào máu não, thai Gắn khoảng 30 % với protein huyết tương + Chuyển hoá : chủ yếu liên hợp với acid glucuronic vị trí gắn –OH ( ), cho morphin-3-glucuronid ( khơng có tác dụng ) morphin-6-glucuronid ( có tác dụng mạnh gấp lần morphin vào não khó tan lipid ) Thuốc có chu trình gan - ruột + Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 90 % ) dạng morphin-3-glucuronid; Một phần nhỏ thải qua mật, mồ hôi, nước bọt, qua sữa mẹ, qua dày t1/2 morphin - h, morphin-6-glucuronid khoảng h 2.2.4 Tác dụng dược lý : 2.2.4.1 Tác dụng TKTW : a- Tác dụng giảm đau : * Đặc điểm : + Là tác dụng quan trọng Morphin có tác dụng giảm đau mạnh, ức chế chọn lọc trực tiếp với tế bào TKTW, vỏ não + Morphin làm giảm đau lớn, đau sâu, đau nội tạng Thuốc tác dụng với đau nhỏ, đau nông Liều giảm đau người : 10 mg/70 kg/24 h * Cơ chế tác dụng : Liên quan đến receptor morphin Tác dụng giảm đau morphin thuốc kích thích receptor m k + Khi morphin gắn vào receptor, ức chế dẫn truyền cảm giác đau, làm tăng ngưỡng đau, làm thay đổi tính chất cảm giác đau, làm biến đổi trạng thái tâm lý bệnh nhân ( lo sợ đau, chờ đợi đau ) + Thuốc ức chế vùng sau sinap neuron trung gian, làm tác dụng gây đau chất P, làm thay đổi gắn thu hồi ion Ca2+ vào dây thần kinh + Morphin ức chế tất điểm chốt đường dẫn truyền cảm giác đau hệ TKTW : tủy sống, hành tủy, đồi thị vỏ não ( vị trí tác dụng morphin opioid chủ yếu nằm hệ TKTW, khác với NSAIDs nằm ngoại biên ) + Ở ngoại biên, việc làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, morphin ức chế trước sinap, làm giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh ( đóng kênh Ca2+ ) + Thuốc ức chế vùng sau sinap neuron trung gian, làm tác dụng gây đau chất P ngoại lai tiêm Ở vùng sau sinap, opioid làm mở kênh K+, làm thay đổi tính thấm màng neuron K+, gây ưu cực hóa, ức chế tính chịu kích thích của neuron kết làm biến đổi phần lớn hệ thống dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic, adrenergic, serotoninergic dopaminergic hệ TKTW + Do morphin có tác dụng gây ngủ nên làm tăng ngưỡng đau b- Gây sảng khoái, gây ngủ : + Với liều điều trị, morphin gây cảm giác lâng lâng dễ chịu, thản, khoan khoái, thư giãn nên dễ dẫn tới sảng khoái, dễ gây nghiện Các quan thính giác, xúc giác tăng cường, nghe tiếng động cảm thấy dễ chịu, nhìn thấy màu hồng đẹp + Cảm giác lo âu, căng thẳng, bồn chồn sợ hãi đau giảm; morphin làm thay đổi tư thế, tăng cường trí tưởng tượng Bệnh nhân trạng thái lạc quan cảm giác đói + Morphin gây giảm hoạt động tinh thần gây ngủ, bệnh nhân vào giấc ngủ với nhiều giấc mơ đẹp Liều cao ( > 20 mg/24 h ) gây mê làm tri giác Ngược lại liều thấp ( – mg/24 h ) gây hưng phấn, làm cho bệnh nhân ngủ, nơn, tăng phản xạ tủy + Chính khối cảm mà bệnh nhân thích dùng sau nhiều lần bị nghiện c- Tác dụng hệ hô hấp : * Đặc điểm tác dụng : + Morphin tác dụng Rp m2 ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm hô hấp Tác dụng hệ hô hấp phụ thuộc rõ rệt vào liều : liều thấp ( – mg/24 h ) thuốc kích thích hô hấp Ở liều điều trị, morphin gây ức chế hô hấp Morphin tác động ức chế trực tiếp lên trung tâm hô hấp Tác dụng rõ bệnh nhân bị ức chế hô hấp, bị suy hô hấp, hôn mê bị gây mê + Ở liều cao ( > 20 mg/24 h ), thuốc ức chế mạnh trung tâm hô hấp ( kiểu thở bệnh lý Cheyne – Stockes ) Có gây liệt hồn tồn trung tâm hơ hấp + Ở thai nhi, trẻ đẻ, trẻ cịn bú, trung tâm hơ hấp nhạy cảm với morphin dẫn xuất morphin Morphin qua hàng rào - thai, hàng rào máu não, cấm định dùng thuốc cho phụ nữ có thai (?), cho bú trẻ em ( làm giảm sức lớn, trưởng thành, thích nghi trẻ sơ sinh, trẻ thường bị đẻ non, suy dinh dưỡng Mặt khác, trẻ bị rối loạn hành vi, ngủ, nôn, lỏng… thuốc tác động trục đồi – tuyến yên, làm giảm tiết hormon hướng thần ) + Morphin ức chế trung tâm ho, làm giảm kích thích, giảm phản xạ gây ho Tuy nhiên tác dụng không mạnh dẫn xuất codein, pholcodein, dextromethorphan… + Gây co thắt trơn khí phế quản Các thuốc phong tỏa b ( propranolol ) làm tăng tác dụng gây co thắt trơn phế quản morphin * Cơ chế : + Liều cao morphin làm giảm độ nhạy trung tâm hô hấp với nồng độ CO2 máu nên làm giảm biên độ tần số hô hấp + Do thiếu O2, đặc biệt thiếu O2 não gây hoạt hóa receptor thành mạch, làm giãn mạch não, nhằm làm tăng cường lượng máu lên não Tuy nhiên mạch máu não giãn to lại gây chèn ép hành não ( tượng “cái chêm” ) gây ức chế thêm trung tâm hô hấp d- T/dụng vùng đồiMorphin opioid nói chung làm thăng chế điều nhiệt, làm cho thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, dùng liều cao kéo dài, thuốc gây tăng thân nhiệt e- Tác dụng nội tiết : + Morphin tác dụng vùng đồi, ức chế giải phóng GnRH ( Gonadotropin – releasing hormone : hormon giải phóng hormon hướng sinh dục ) CRF ( Corticotropin – releasing factor : yếu tố giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận ), … làm giảm tiết LH ( Luteinizing hormone ), FSH ( Follicle stimulating hormone ), ACTH ( Adrenocorticotropic hormone ), TSH ( Thyroid stimulating hormone ) bendorphin + Các opioid kích thích Rp m, làm tăng tiết hormon kháng lợi niệu ADH ( Anti diuretic hormone ), chất chủ vận Rp k lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu f- Co đồng tử : Do kích thích Rp m k trung tâm dây thần kinh III ( dây vận nhãn ), morphin opioid có tác dụng gây co đồng tử Khi ngộ độc morphin cấp tính, đồng tử co mạnh, nhỏ đầu đinh ghim Song có ngạt thở đồng tử giãn g- Tác dụng gây buồn nôn nơn : Do morphin kích thích trực tiếp vùng nhận cảm hóa học (Trigger zone, area postrema ) vùng sàn não thất IV, gây cảm giác buồn nôn nơn Với liều cao thuốc ức chế trung tâm nôn h- Phản xạ tuỷ : tăng phản xạ 2.2.4.2 Tác dụng ngoại biên : a- Tác dụng tim mạch : + Ở liều điều trị morphin tác dụng tim mạch, dùng cho bệnh nhân suy tim ( nhồi máu tim ) Tuy nhiên gây chậm mạch kích thích dây X làm tăng giải phóng histamin + Liều cao gây giãn mạch vành, hạ huyết áp ức chế trung tâm vận mạch hành não tăng giải phóng histamin b- Tác dụng trơn : + Cơ trơn ruột : thành ruột đám rối thần kinh có nhiều receptor với morphin nội sinh Morphin làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết dịch ngoại tiết ( dịch mật, tụy, dịch ruột ) … làm tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột, gây táo bón, cịn sử dụng điều trị ỉa chảy Morphin làm co vòng ( Oddi, thắt môn vị, thắt hậu môn ), gây đau quặn bụng, táo bón + Trên trơn khác : làm tăng trương lực, tăng co bóp nên gây bí đái ( co thắt vịng bàng quang ), làm xuất khó thở kiểu hen người bị hen ( co thắt trơn khí, phế quản ) + Khi dùng điều trị giảm đau đường tiêu hoá ( đau quặn gan, quặn thận ) phải dùng phối hợp với thuốc giãn trơn ( atropin…) c- Tác dụng tiết Morphin làm giảm tiết dịch mật, tuỵ, dày, phế quản, giảm tiết niệu Tuy nhiên lại làm tăng tiết mồ d- Tác dụng chuyển hố : Morphin làm giảm oxy hoá, giảm dự trữ base, gây tích lũy acid máu Vì người nghiện mặt bị phù, mơi, móng tay móng chân thâm tím e- Tác dụng da : Với liều điều trị morphin gây giãn mạch da ngứa, gây đỏ da mặt, cổ nửa thân Một phần thuốc làm tăng giải phóng histamin thuốc kháng H1-histamin khơng đối lập hồn tồn tác dụng giãn mạch morphin naloxon đối lập 2.2.5 Chỉ định : + Các chứng đau : đau lớn dội, cấp tính đau không đáp ứng với thuốc giảm đau khác đau sau chấn thương, sau phẫu thuật, đau quặn gan, đau quặn thận sỏi, K giai đoạn cuối ( dùng morphin > ngày ) + Shock : shock chấn thương, sau đẻ, thuốc + Tiền mê phối hợp gây mê + Nhồi máu tim cấp + Hen tim + Phù phổi cấp thể nhẹ vừa + Ho ( dùng ) + Đi lỏng ( dùng ) 2.2.6 Chống định : + Đau bụng ngoại khoa cấp chưa chẩn đoán xác định rõ nguyên nhân + Chấn thương sọ não tăng áp lực nội sọ ( nguy làm tăng HA, tăng áp lực hộp sọ, co giật ) + Hen phế quản + Suy hô hấp + Suy gan nặng + Trẻ em tuổi + Phụ nữ có thai, cho bú + Phù phổi cấp thể nặng ( trụy mạch, nhịp thở Cheyne–Stockes ) + Ngộ độc rượu, thuốc ngủ barbiturat, CO thuốc ức chế hô hấp khác  ... Thuốc giảm đau gây ngủ + Thuốc giảm đau gây nghiện + Thuốc giảm đau trung ương + Thuốc giảm đau loại morphin Thuốc giảm đau loại morphin hay gọi thuốc giảm đau gây ngủ có chung đặc tính gây nghiện, ... giảm đau gây nghiện : morphin, fentanyl, tramadol… + Thuốc giảm đau phi steroid ( NSAIDs ) : aspirin, paracetamol, nimesulid… + Thuốc giảm đau hỗ trợ : làm tăng hiệu giảm đau thuốc loại morphin thuốc. .. đau cảm giác chủ quan, phụ thuộc vào cá thể + Thuốc giảm đau : thuốc làm giảm cảm giác đau không làm rối loạn ý thức, không làm thay đổi cảm giác khác 1.2 Phân loại thuốc giảm đau : + Thuốc giảm