Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 121 Chương 5 : BẢO VỆ NHÓM CHỨC Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi day chuyền phản ứng cho ra sản phẩm thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nứa. Trong quá trình thực hiện phản ứng có thể có trường hợp một tác chất mới đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có trong phân tử làm biến đổi cấu trúc cũa chất nền. Như thế can thiết phải bảo vệ những nhòm chức nào có khả năng bò tác chất mới đưa vào tác dụng và sau đó, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban đầu. Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một silyl ether tứ cấp và aldehyde dưới dạng một acetal. R OH R' 3 SiX + R O SiR' 3 RCH O R'OH + RCH(OR') 2 2 Gắn nhóm bảo vệ vào một nhóm chức và sau đó tách nhóm bảo vệ ra làm tăng thêm công đoạn của dây chuyền làm giảm hiệu suất phản ứng chung tuy nhiên các phản ứng này có hiệu suất rất cao. Để chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề : - Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ. - Các điều kiện phản ưng để nhóm bảo vệ được bền. - Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ. I. BẢO VỆ NHÓM HYDROXYL : Nhóm hydroxyl được bảo vệ bằng cách chuyển thành dẫn xuất không còn chứa H của OH để khi đưa tác chất Grignard hay hợp chất cơ nguyên tố vào môi trường phản ứng, H này không phân hủy anion do các tác chất trên sinh ra. Phương pháp thông thường dùng để bảo vệ OH là chuyển OH thành alkyl hoặc silyl ether. Việc chọn nhóm ether thích hợp tùy thuộc vào khả năng tách nhóm bảo vệ. Một phương pháp quan trọng để bảo vệ OH là cho OH tác dụng với dihydropyran tạo thành tetrahydropyranyl ether (THP) với xúc tác acid và sau đó Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 122 thủy giải ether trong môi trường acid yếu để tái sinh lại OH. Nhiều chất xúc tác khác cũng được sử dụng như p-toluensulfonic acid hoặc dẫn xuất pyridinium. Gắn nhóm bảo vệ : O O H + + O + ROH + ORO + H ORO H + + Tách nhóm bảo vệ : ROH ORO + H ORO + H + H 2 O OHO Nhóm THP giống như các cetal và acetal khác, bảo vệ được nhóm OH đối với các tác nhân thân hạch, các hợp chất cơ nguyên tố, các tác chất khử hydride, các phản ứng oxy hóa và các phản ứng trong môi trường kiềm. Khi thay 2-propenyl ether cho dihydropyran, phản ứng thủy phân tách nhóm bảo vệ xảy ra trong điều kiện êm dòu hơn. CH 2 C CH 3 OCH 3 ROH H 2 O ROC(CH 3 ) 2 OCH 3 + Ethyl vinyl ether cũng rất hữu dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl dưới dạng 1- ethoxyethyl ether (EE). Nhóm methoxymethyl (MOM) và β-methoxyethoxymethyl (MEM) được sử dụng rộng rãi để bảo vệ nhóm alcohol và phenol dưới dạng formaldehyde acetal. Các nhóm này được đưa vào do tác dụng của muối kiềm của alcohol với methoxymethyl chloride và β-methoxyethoxymethy chloride. RO - M + CH 3 OCH 2 Cl CH 3 OCH 2 CH 2 OCH 2 Cl CH 3 OCH 2 OR CH 3 OCH 2 CH 2 OCH 2 OR Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 123 Nhóm bảo vệ MEM được tách ra dễ dàng bởi các acid Lewis, như ZnBr 2 , MgBr 2 , TiCl 4 , (CH 3 ) 2 BBr, (CH 3 ) 3 SiI đều có thể sử dụng được. Trái lại, MEM bền hôn THP trong phản ứng thủy phân acid. Như thế MEM và THP được sử dụng bổ sung cho nhau để bảo vệ các nhóm OH, khi các nhóm này đòi hỏi điểu kiện khác nhau để khử nhóm bảo vệ. CH THPO OMEM CH 2 CH 3 COOH , H 2 O 30 C , 40h o CH HO OMEM CH 2 Nhóm methylthiomethyl (MTM) cũng được sử dụng để bảo vệ alcohol. Có nhiều cách gắn nhóm MTM. Alkyl hóa alcoholate do methythiomethyl chloride với xúc tác ion chloride là phương pháp thường hay sử dụng. Alcohol cũng được chuyển thành MTM ether do tác dụng của DMSO với sự hiện diện của acetic acid hoặc với benzoyl peroxide và dimethyl sulfide. Trong hai phương pháp sau có sinh ra ion methylthiomethylium do sự ion hóa của acyloxysulfonium. RO - M + CH 3 SCH 2 Cl Cl - CH 3 SCH 2 OR MCl + + + ROH CH 3 SOCH 3 CH 3 COOH (CH 3 CO) 2 O CH 3 SCH 2 OR ++ ROH CH 3 SCH 2 OR (CH 3 ) 2 S (PhCO 2 ) 2 Nhóm MTM được tách ra một cách chọn lọc trong dung dòch nước muối Ag + hoặc Hg 2+ . Trong điều kiện này THP và MOM khá bền. MTM cũng được tách ra do phản ứng với methyl iodide và sau đó thủy giải muối sulfonium với acetone loãng. Nhóm alkyl đơn giản ít được dùng để bảo vệ alcohol mace dầu nhóm này được đưa vào khá dễ dàng để bảo vệ nhưng để tách nó ra can phải có các tác chất thân điện tử mạnh như BBr 3 . Nhóm t-butyl thường được đưa vào do phản ứng của alcohol với isobutylene có xúc tác acid. ROH CH 2 C(CH 3 ) 2 H + ROC(CH 3 ) 3 + Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 124 Nhóm triphenylmethyl (Trityl, Tr) được tách ra dưới điều kiện nhẹ nhàng hơn nhóm t-butyl nên được sử dụng rộng rãi, nhất là dùng để bảo vệ OH của carbohydrate. Nhóm này được đưa vào do phản ứng của alcohol với triphenylmethyl chloride theo cơ chế S N 1. Dung dòch acetic acid nóng cũng đủ để tách nhóm trityl. Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để tách nhóm bảo vệ chỉ can hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung dòch NH 4 OH. Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl alcohol với trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác dụng với alcohol. CH 2 OH Cl 3 CCN + CH 2 O C NH CCl 3 CH 2 O C NH CCl 3 + ROH CH 2 OR Cl 3 C C O NH 2 + Silyl ether đóng vai trò rất quan trọng để bảo vệ nhóm hydroxyl. Alcohol được chuyển thành trimethylsilyl (TMS) ether do tác dụng của trimethylsilyl chloride với sự hiện diện của một amine. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ether với cấu trúc kềnh càng tương đối bền với các phản ứng khử hydride và oxy hóa nên cũng được sử dụng để bảo vệ OH. Nhóm TBDMS được đưa vào do tác dụng của alcohol với t-butyldimethylsilyl chloride hoặc triflat với chất xúc tác amine tam, sau đó chỉ cần thủy giải để tách TBDMS. Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyl (TPS) và t-butyldiphenylsilyl (TBDPS). Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc ketone tạo ra acetal vòng thường được áp dụng. Thí dụ : CH CHR OH OH R' CH 3 COCH 3 H + + O O H 3 C R R CH 3 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 125 Nhóm isopropylene cũng có thể gắn vào do phản ứng xúc tác acid với 2,2- dimethoxypropane. CH CH 2 OHR OH H + + O O H 3 C R CH 3 OCH 3 C CH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 OH + 2 Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm nhưng dễ bò tách ra do dung dòch acid. Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc biệt đối với các phản ứng oxy hóa. Acetate và benzoate thông thường được sử dụng và đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl chloride có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác. Dùng N-acylimidazolide có thể acyl hóa OH trực tiếp không cần xúc tác và do có tính chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều OH. O O O Ph HO OH OCH 3 N N OPh + CHCl 3 ∆ O O O Ph HO O OCH 3 Ph O (78%) Nhóm ester có thể tách ra dễ dàng do phản ứng thủy giải kiềm. Nhưng nếu phản ứng thủy giải kiềm không thích hợp, một số acyl đặc biệt khác cần được đưa vào để sau đó tách ra mà không qua phản ứng thủy giải kiềm. Thí dụ trichloroethyl carbonate ester được đưa vào và sau đó tách ra do phản ứng khư với Zn. RO C O OCH 2 CCl 3 Zn ROH CH 2 CCl 2 CO 2 + + II. BẢO VỆ NHÓM AMINO : Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 126 Nhóm amino nhất và nhò có tính thân hạch và bò oxy hóa dễ dàng. Nếu các tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần phải được bảo vệ. Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rải vì nối C-O của benzyloxy rất dễ bò cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa. CH 2 OCNR 2 O H 2 / Pd [HOCNR 2 ] O CO 2 R 2 NH + Nhóm Cbz cũng có thể được tách ra do sự phối hợp của một Lewis acid như BF 3 và chất thân hạch như dimethyl sulfide hoặc ethyl sulfide. Nhóm t-butoxycarbonyl (t-Boc) cũng là nhóm bảo vệ amine hữu hiệu. Nhóm bảo vệ được tách ra với trifluoroacetic acid hoặc p-toluensulfonic acid. Nhóm t-butoxycarbonyl được đưa vào do phản ứng của amine với t- butoxypyrocarbonate hay hỗn hợp carbonate ester. (CH 3 ) 3 COCOCOC(CH 3 ) 3 O O t-Butoxypyrocarbonate (CH 3 ) 3 COCON O CPh CN 2-(t -Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonit ril Phthalimide được sử dụng để bảo vệ amine nhất vì nhóm này có thể tách ra dễ dàng với hydrazine. NR O O NH 2 NH 2 + NH NH O O RNH 2 + Phản ứng khử với NaBH 4 trong ethanol loãng cũng tách được phthalimide. Phản ứng bao gồm sự tạo thành một o-hydroxymethylbenzamide trong giai đoạn khử. Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 127 NR O O RNH 2 + BH 4 - NR O H OH CHO NHR O BH 4 - CH 2 OH NHR O O O Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl, trifluoroacetamide được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng. Điều này giúp cho nhóm trifluoroacetyl được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp. Ar CH 2 CH NHCCF 3 O COOCH 2 CH 3 Ba(OH) 2 Ar CH 2 CH NH 2 COOH Amide cũng có thể tách ra do phản ứng khử từng phần. Nếu phản ứng khử dừng lại ở giai đoạn carbinolamine, phản ứng thủy phân kế tiếp có thể tách nhóm bảo vệ để giải phóng amine. R 2 NCPh O R 2 AlH R 2 NCPh H OAlR 2 H + H 2 O RNH 2 PhCHO + Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH 4 trong alcohol theo cơ chế trên. Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của diisobutyl nhôm hydride. Các dẫn xuất bis-silyl đang được sử dụng rộng rải để bảo vệ amine nhất. Thí dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine. Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 128 ArNH 2 (CH 3 ) 2 SiCH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 2 H H CsF , HMPA Si N Si H 3 C CH 3 H 3 H 3 C Ar + 100 C o ArNH 2 Si N Si H 3 C CH 3 H 3 H 3 C Ar + (CH 3 ) 2 SiH (CH 3 ) 2 SiH (PPh 3 ) 3 RhCl Thí dụ : Bảo vệ amine trong dãy tổng hợp peptide. Polypeptide được tạo thành do nhiều aminoacid giống nhau hoặc khác nhau qua phản ứng tạo nối peptide –NH-CO H 2 N CH R 1 C O NH CH R 2 C O NH CH R 3 C O NH CH R COOH n Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là acid chloride của moat aminoacid hoặc moat nhóm chức khác có khả năng acyl hóa cao mà đầu amino đã được bảo vệ. Nhóm amino của acid chloride can phải được bảo vệ để tránh cho nhóm acid chloride acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử aminoacid mới được đưa vào. Trong trường hợp này, người ta không thể sử dụng nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản ứng thủy phân thì các nối peptide của polypeptide cũng bò đứt. Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF 3 CO- do nhóm này dễ bò khử với acid yếu, hoặc nhóm C 6 H 5 CH 2 OCO- vì nhóm này dễ bò khử do phản ứng hydrogen hóa xúc tác, hoặc dẫn xuất nhóm phthalyl C 6 H 4 (CO) 2 N- vì nhóm này dễ bò khử bởi hydrazine. Sau nay là một số thí dụ của sự bảo vệ nhóm chức amine trong quá trình tổng hợp peptide và sau đó khử nhóm bảo vệ. Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 129 Thí dụ 1 : a) Bảo vệ nhóm amino bằng benzyloxycarbonyl : CH 2 OH ClCOC 2 H 5 O CH 2 O C O OC 2 H 5 HCl + + Benzyl alcohol Benzylethylcarbonat CH 2 O C O OC 2 H 5 + H 2 N CH R C O OH + CH 2 O C O NH CH R C O OH C 2 H 5 OH Aminoacid b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (chuyển thành acid chloride) : CH 2 O C O NH CH R C O OH PCl 5 CH 2 O C O NH CH R C O Cl c) Ghép cặp thành dipeptide : + H 2 N CH R' C O OH CH 2 O C O NH CH R C O Cl CH 2 O C O NH CH R C O NH CH R' C O OH d) Khử nhóm bảo vệ : + CH 2 O C O NH CH R C O NH CH R' C O OH H 2 / Pd CH 3 CO 2 CH R C O NH CH R' C O OHH 2 N Dipeptide Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide và polypeptide. Thí dụ 2 : a) Bảo vệ nhóm amino bằng trifluoroacetyl : Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ 130 Aminoacid + H 2 N CH R C O OH C O NH CH R C O OHCF 3 (CF 3 CO) 2 O b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (moat anhydride cồng kềnh) : C O NH CH R C O OHCF 3 (CH 3 ) 3 N C O NH CH R C O O - + NH(CH 3 ) 3 CF 3 + C O NH CH R C O O - + NH(CH 3 ) 3 CF 3 Cl C O OCH 2 CH(CH 3 ) 2 C O NH CH R C O OCF 3 C O OCH 2 CH(CH 3 ) 2 c) Ghép thành một dipeptide : H 2 N CH R' C O OH + C O NH CH R C O OCF 3 C O OCH 2 CH(CH 3 ) 2 C O NH CH R C O NHCF 3 CH R' C O OH (CH 3 ) 2 CHCH 2 OH CO 2 + + d) Khử nhóm bảo vệ : C O NH CH R C O NHCF 3 CH R' C O OH H 3 O + + CH R C O NH CH R' C O OHH 2 N CF 3 COOH Dipeptide Tiếp tục giống như trên để cho tripeptide, tetrapeptide và polypeptide. Thí dụ 3 : a) Bảo vệ nhóm amino dưới dạng phthaloyl : [...]... kim vá các phản ứng chuyển nhượng hydride Nhóm bảo vệ carbonyl được khử dễ dàng do phản ứng thủy phân acid giống như phản ứng thủy phân acetal Nếu nhóm bảo vệ carbonyl can được tách ra mà không phải qua phản ứng thủy phân acid, người ta thường sử dụng một β-haloalcohol như 3-bromo-1,2dihydroxypropane hoặc 2,2,2-trichloroethanol để tạo ra acetal Các nhóm bảo vệ này có thể tách ra do phản ứng khử với... pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi bằng của alcohol và aldehyde Như thế, nếu can phải bảo vệ acid, người ta thường chuyển acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kết thúc thì tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại 137 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ BÀI TẬP Bài 1 : Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong các chuyển hóa sau... sự hiện diện của SiO2 cũng được sử dụng để điều chế dithiolane Các nhóm bảo vệ dithioacetal hoặc ketal có thể tách ra do các tác chất oxy hóa X để hoạt hóa cho phản ứng thủy phân + R2C(SR')2 + + X R2C + SR' SR' R2C + S R' H2O R2C SR' R2C O OH X IV BẢO VỆ NHÓM ACID Nếu chỉ có OH của COOH can được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng ester hóa, để sau đó thủy phân trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid... CCl2 O Nhóm bảo vệ carbonyl khác là dẫn xuất 1,3-oxathiolane được điều chế do tác dụng của carbonyl với mercaptoethanol, xúc tác acid hoặc BF3 Nhóm bảo vệ được tách ra do tác dụng của Ni Raney trong alcohol hoặc do tác nhân halogen hóa nhẹ như chloramines T Tác nhân này oxy hóa S thành muối chlorosulfonium nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kết tiếp 135 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu... thể được bảo vệ dưới dạng một orthoester Các orthoester dẫn xuất từ alcohol đơn giản dễ dàng bò thủy phân và orthoester thông dụng nhất để bảo vệ acid là 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane Các orthoester nhò hoàn này có thể được điều chế do phản ứng trao đổi với một số orthoester khác, hoặc do phản ứng với iminoether, hay do phản ứng chuyển vò của ester dẫn xuất từ 3-hydroxymethyl-3-methyloxetane... sử dụng t-butyl ester, vì ester này thủy phân dễ dàng trong môi trường acid, hoặc 2,2,2-trichloroethyl ester, vì ester này bò phân tích do tác dụng khử của Zn Một số ester khác có thể bò khử do TBAF khan Để bảo vệ phần carbonyl của COOH, người ta có thể chuyển nhóm chức này thành dẫn xuất oxazoline, thông thường nhất là dẫn xuất 4,4-dimethyl được điều chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol... chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol hoặc 2,2dimethylaziridine 136 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ CH3 N RCOOH + HOCH2C(CH3)2 R O 1-Oxazoline NH2 2-Amino-2-methylpropanol H3C H3C RCOOH CH3 C CH3 CH3 CH3 O + R + HN H C N R CH3 C N O 2,2-Dimethylaziridine Các dẫn xuất dò hoàn này bảo vệ acid đối với tác chất Grignard và các tác chất cung cấp hydride Acid có thể tái sinh do phản ứng thủy... Tổng hợp Hóa Hữu cơ Trong hóa học protein và polypeptide, công thức phân tử được viết bằng tên viết tắt của các aminoacid liên kết với nhau Thí dụ : Glutathion được viết là : Glu – Cys – Gly Gramicidine là moat chất kháng sinh được ghi là : Val Orn Leu Phe Pro Pro Phe Leu Orn Val Trong đó Val chỉ valine, Orn chỉ ornitine, Leu chỉ leucine, Phe chỉ phenylalanine và Pro chỉ praline III BẢO VỆ NHÓM CARBONYL... tiến hành monobrom hóa và mononitro hóa aniline Bài 7 : Một sinh viên tiến hành tổng hợp o-methoxybenzyl alcohol từ o-cresol theo chuỗi phản ứng sau : 138 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ CH3 COOCH3 COOH OH OH Na2Cr2O 7 CH2N 2 dư OCH3 ether H2SO4 1 LiAlH4 / ether 2 H+ CH2OH OCH3 nhưng lại không đạt được hiệu quả Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp trên Bài 8 : Hãy tiến hành chuyển hóa sau : COOH HO... chlorosulfonium nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kết tiếp 135 Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ R O - C R + H3C SO 2N R Cl + Na S O C R Chloramine T H2O + R2C O S X - - X : Cl hoặc NSO2Ar Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo vệ carbonyl Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng với xúc tác Lewis acid như BF3 hoặc (CF3SO3)2Mg . chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề : - Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ. - Các điều kiện phản ưng để nhóm bảo vệ được bền. - Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ. I. BẢO. aminoacid hoặc moat nhóm chức khác có khả năng acyl hóa cao mà đầu amino đã được bảo vệ. Nhóm amino của acid chloride can phải được bảo vệ để tránh cho nhóm acid chloride acyl hóa vào chính đuôi. thường dùng các nhóm bảo vệ như CF 3 CO- do nhóm này dễ bò khử với acid yếu, hoặc nhóm C 6 H 5 CH 2 OCO- vì nhóm này dễ bò khử do phản ứng hydrogen hóa xúc tác, hoặc dẫn xuất nhóm phthalyl C 6 H 4 (CO) 2 N-