Clomipramin Hydroclorid Tên chung quốc tế: Clomipramine hydrochloride. Mã ATC: N06A A04 Loại thuốc: Thuốc chống trầm cảm Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén 10 mg, 25 mg, 75 mg Nang 25 mg, 50 mg, 75 mg Dung dịch để tiêm bắp/tĩnh mạch: 12,5 mg/ống, 25 mg/ống trong 2 ml Dược lý và cơ chế tác dụng Clomipramin là thuốc chống trầm cảm ba vòng, là dẫn chất của dibenzazepin, tương tự như imipramin, nhưng khác ở vị trí gắn clo trên chuỗi bên. Dược lý học của clomipramin rất phức tạp và giống các thuốc chống trầm cảm khác về nhiều mặt, nhất là giống cơ chế của các thuốc ức chế chọn lọc sự tái nhập serotonin nên chủ yếu làm tăng tác dụng dược lý của serotonin (5 - HT). Tác dụng dược lýin vivo của thuốc không đặc hiệu như tác dụng in vitro do chất chuyển hóa của nó là demethylclomipramin có tác dụng ức chế sự tái nhập noradrenalin. Do điều này và cũng do nhiều tác dụng khác nữa, clomipramin cũng có tác dụng dược lý giống như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng khác Cơ chế tác dụng của clomipramin trong điều trị rối loạn trầm cảm có ám ảnh cưỡng bức chưa biết rõ. Do thuốc có tác dụng ức chế mạnh sự tái nhập serotonin ở các màng nơron trước synap có hiệu quả trong điều trị trầm cảm có ám ảnh - cưỡng bức nên người ta cho rằng clomipramin có thể điều chỉnh sự rối loạn serotonin là nguyên nhân của chứng trầm cảm có ám ảnh - cưỡng bức. Giống như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng khác, cơ chế chống trầm cảm chính xác của clomipramin cũng chưa được rõ. Clomipramin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là desmethylclomipramin theo thứ tự tương ứng phong bế tái nhập serotonin và noradrenalin ở các màng nơron trước synap. Do đó, tác dụng của serotonin và noradrenalin có thể tăng lên. Tuy nhiên, người ta cũng cho rằng sự thay đổi của các thụ thể sau synap mới là cơ chế tác dụng chính của các thuốc chống trầm cảm khi dùng dài ngày. Cũng giống như các thuốc chống trầm cảm khác, clomipramin và demethyl- clomipramin theo thời gian sẽ làm thay đổi tính nhạy cảm của các thụ thể với các monoamin là những chất được coi là có liên quan đến tác dụng chống trầm cảm của thuốc; điều này cũng giải thích tại sao tác dụng của thuốc chậm xuất hiện. Clomipramin cũng kháng lại sự dẫn truyền thần kinh tiết dopamin. Clomipramin cũng gắn vào các thụ thể với acetylcholin và do đó có tác dụng kháng đối giao cảm rõ rệt. Kết quả là trị liệu bằng clomipramin có thể gây tác dụng phụ ở mức trung ương và ở ngoại vi do ức chế các thụ thể acetylcholin týp muscarin (ví dụ; khô miệng, mờ mắt, bí tiểu tiện, táo bón, lú lẫn). Ngoài ra, clomipramin còn gắn với các thụ thể giao cảm alpha 1 , alpha 2 , thụ thể histamin và thụ thể opiat Clomipramin hình như có tác dụng bình thường hóa chuyển hóa ở các vùng não có liên quan đến bệnh sinh của trầm cảm có ám ảnh (vỏ não vùng trán và nhân đuôi) Dược động học Clomipramin sau khi uống được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Do thuốc bị chuyển hóa mạnh khi qua gan lần đầu nên khả dụng sinh học của thuốc sau khi uống bị giảm xuống, chỉ còn khoảng 50%. Khả dụng sinh học của thuốc viên và dung dịch để uống tương đương nhau. Thức ăn hình như không có ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc viên. Sau khi uống liều một lần 50 mg, nồng độ đỉnh huyết tương của clomipramin (khoảng 56 - 154 nanogam/ml) thường xuất hiện trong vòng 2 - 6 giờ. Giống như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng khác, với cùng một liều nồng độ clomipramin trong huyết tương giữa các cá thể khác nhau rất nhiều, có phần do chuyển hóa của thuốc chịu ảnh hưởng của yếu tố di truyền. Sau khi uống liều nhiều lần, trạng thái cân bằng ổn định về nồng độ của clomipramin trong huyết tương xuất hiện trong vòng 1 - 2 tuần. Trạng thái cân bằng ổn định về nồng độ của demethylclomipramin trong huyết tương cũng xảy ra vào khoảng thời gian đó hoặc muộn hơn. Dùng thuốc dài ngày nồng độ trong huyết tương của demethylclomipramin thường cao hơn thuốc mẹ Clomipramin và desmethylclomipramin nhanh chóng được phân bố rộng khắp và gắn rất nhiều (97%) vào protein của huyết tương và của mô. Thể tích phân bố của clomipramin ở người khoẻ mạnh khoảng 17 lít/kg (9 - 27 lít/kg). Thuốc đi qua các hàng rào ưa mỡ rất dễ dàng; điều này giải thích vì sao nồng độ thuốc lại cao ở các mô có ái tính mạnh với mỡ. Clomipramin và desmethylclomipramin đều đi qua hàng rào máu - não. Nửa đời trong huyết tương của clomipramin vào khoảng 20 - 30 giờ; khi dùng quá liều, thời gian này dài hơn rất nhiều. Nửa đời trong huyết tương của desmethylclomipramin dài hơn Clomipramin và desmethylclomipramin được hydroxyl hóa và N - oxy hóa tại gan. Clomipramin được đào thải nhiều qua nước tiểu (60%), chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa tự do hoặc dạng liên hợp (glucuronid hoặc sulphat). Phần còn lại được đào thải ở phân. Nếu tiêm tĩnh mạch thì thuốc được đào thải nhanh và hoàn toàn trong vòng 5 - 10 phút Clomipramin không gây quen thuốc Chỉ định Trầm cảm thực sự, có u sầu Trầm cảm sâu hoặc kéo dài, không có u sầu Cơn hoảng sợ có kèm theo hoặc không kèm theo chứng sợ khoảng rộng Các triệu chứng kết hợp ở người bệnh bị cơn ngủ rũ (đặc biệt là giữ nguyên tư thế, liệt trong giấc ngủ, ảo giác lúc sắp ngủ) Hội chứng đau không rõ nguyên nhân có biểu hiện trầm cảm, chán ăn, đau mạn tính Chống chỉ định Mẫn cảm với clomipramin hay với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng loại benzazepin Mẫn cảm với 1 hoặc nhiều thành phần của chế phẩm Dùng cùng với thuốc ức chế monoamin oxidase Người bệnh mới hồi phục sau nhồi máu cơ tim Trạng thái hưng cảm. Thận trọng Cần theo dõi người bệnh cẩn thận (về tâm thần và thân thể) khi bắt đầu trị liệu. Người bệnh có nguy cơ tự sát phải được theo dõi sát sao Người bệnh bị động kinh không kiểm soát được hoặc bị giảm ngưỡng gây co giật: cần được tăng cường điều trị bệnh động kinh trước và trong khi điều trị bằng clomipramin. Phải thận trọng khi ngừng dùng thuốc chống động kinh như benzodiazepin Cần đặc biệt chú ý và thận trọng với các người bệnh tim, phải điều trị nghẽn nhĩ - thất và loạn nhịp. Người bệnh phải được thường xuyên kiểm tra tim mạch. Cần điều chỉnh từng bước liều clomipramin Người bệnh cường giáp (nguy cơ ngộ độc tim) Người bệnh tăng nhãn áp, có tiền sử bị glôcôm góc hẹp, bí tiểu tiện do tuyến tiền liệt phì đại (tác dụng kháng đối giao cảm của thuốc làm các bệnh này nặng lên), người bệnh có u tủy thượng thận (dễ xuất hiện cơn cao huyết áp) Người bệnh bị bệnh thận hoặc bị bệnh gan nặng (cần theo dõi và định lượng enzym của gan) Người bệnh cao tuổi bị loạn trí và người bệnh bị tổn thương não dễ nhạy cảm với các tác dụng phụ kháng đối giao cảm của thuốc hơn là người bệnh trung niên. Cần phải giảm liều ở người bệnh cao tuổi (thường chỉ dùng 1/2 liều) Trong quá trình trị liệu, chừng nào người bệnh chưa khỏi thì vẫn có nguy cơ tự tử Có nguy cơ tăng biểu hiện hưng cảm ở người bệnh trầm - hưng cảm khi dùng clomipramin Người bệnh dưới 12 tuổi: Các triệu chứng lo âu có thể tăng lên trong những tuần trị liệu đầu tiên Nếu có dự kiến gây mê toàn thân thì phải ngừng dùng clomipramin trước khi mổ dài ngày (tùy theo tình trạng lâm sàng cho phép) và cần trao đổi với bác sĩ gây mê Clomipramin có thể gây ngủ gà và gây kém tập trung nên có thể làm giảm khả năng tư duy và/ thể lực để thực hiện các công việc phức tạp Nếu có giảm bạch cầu hạt thì cần phải xét nghiệm máu, nhất là khi có kèm theo sốt, viêm họng, hay có bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào Thời kỳ mang thai Clomipramin đi qua nhau thai và vào thai. Người ta chưa rõ thuốc có tác dụng gây quái thai hay không Ở trẻ sơ sinh có mẹ uống clomipramin liều cao có thể có những biểu hiện ngấm atropin, tăng kích thích, run, co giật, chướng bụng, suy hô hấp và có nguy cơ bí tiểu tiện. Nếu bắt buộc phải dùng clomipramin cho người mang thai thì phải dùng trong một thời gian ngắn và phải giảm liều trong ba tháng cuối thai kỳ để tránh các tác dụng ngấm atropin Thời kỳ cho con bú Ngay cả với liều điều trị, clomipramin vào sữa mẹ cũng có khả năng gây tác dụng trên trẻ. Cần ngừng cho con bú khi điều trị clomipramin hoặc ngừng điều trị clomipramin trong thời kỳ cho con bú Tác dụng không mong muốn (ADR) Phần lớn những tác dụng không mong muốn được biết đều là những biểu hiện do tác dụng kháng đối giao cảm của thuốc (khô miệng, táo, bí tiểu tiện). Phản ứng thường gặp nhất là an thần (20%) và rối loạn điều tiết (khoảng 10%). Người bệnh cao tuổi nhạy cảm đặc biệt với tác dụng phụ do kháng đối giao cảm, các phản ứng thần kinh, tâm thần và tim mạch Thường gặp, ADR >1/100 Các thuốc chống trầm cảm có thể gây các biến cố liên quan đến chính bản chất của trạng thái trầm cảm được điều trị (mất ức chế tâm thần - vận động với nguy cơ tự sát; đảo ngược khí sắc rất nhanh từ trầm cảm sang hưng cảm; xuất hiện hoang tưởng ở những người loạn thần) Toàn thân: An thần, mất định hướng, chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi Tuần hoàn: Tụt huyết áp thế đứng, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, rối loạn trên điện tâm đồ (sóng T dẹt hay đảo ngược, khoảng ST), loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền nhĩ - thất (QRS rộng, PR dài) Tiêu hóa: Buồn nôn, táo bón, khô miệng, khó tiêu, chán ăn, thèm ăn, rối loạn vị giác. Thần kinh: Buồn ngủ, run, hoa mắt chóng mặt, tình trạng kích động, rung giật cơ Mắt: Rối loạn điều tiết, mờ mắt, giãn đồng tử Tiết niệu - sinh dục: Giảm ham muốn tình dục, liệt dương (20%), xuất tinh yếu (42%), rối loạn tiểu tiện Ít gặp, 1/100 > ADR >1/1000 Tuần hoàn: Tăng huyết áp Tiêu hóa: Nôn Da: Ngoại ban, phù ở mặt và ở lưỡi Thần kinh: Loạn cảm, run, co giật (có liên quan tới liều) Tâm thần: Trạng thái hưng cảm nhẹ, cơn hưng cảm, khó tập trung, lo âu, mất ngủ, ác mộng Tiết niệu - sinh dục: Bí tiểu tiện Mắt: Tăng nhãn áp Tai: Ù tai Hiếm gặp, ADR >1/1000 Toàn thân: Chán ăn, ngất, sốt, phù Máu: Giảm bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Nội tiết: Vú to, sưng tinh hoàn, tiết nhiều sữa, bài tiết ADH không đủ hormon chống lợi niệu ADH, tăng prolactin, corticotropin, cortisol Tiêu hóa: Ỉa chảy, liệt ruột non, viêm tuyến mang tai Da: Rụng tóc, nổi mày đay, nổi ban, xuất huyết, nhạy cảm với ánh nắng Gan: Tăng enzym gan, vàng da Thần kinh: Ðộng kinh, khó phát âm, co giật Tâm thần: Ảo giác (ở người bệnh tâm thần phân liệt), mê sảng (ở người bệnh cao tuổi) [...]... nóng (tác dụng phụ kháng đối giao cảm) Rượu làm tăng tác dụng an thần của clomipramin và có thể làm giảm tình trạng tỉnh táo Tránh uống rượu khi đang được điều trị bằng clomipramin Sultoprid có thể gây nguy cơ loạn nhịp thất Hút thuốc lá làm giảm nồng độ clomipramin trong huyết thanh Adrenalin và noradrenalin dùng đồng thời với clomipramin có thể gây cơn cao huyết áp kịch phát kèm loạn nhịp (do ức chế... đầu dùng thuốc, clomipramin có thể làm tăng triệu chứng của bệnh Các triệu chứng lo âu sẽ hết trong vòng 1 - 2 tuần lễ; tuy nhiên có thể phải dùng thêm thuốc thuộc nhóm benzodiazepin trong hai tuần lễ trị liệu đầu tiên ở các người bệnh này Liều clomipramin ban đầu ở các người bệnh này cũng cần phải thấp hơn và sau đó được tăng dần cho đến khi có đáp ứng lâm sàng Ðau mạn tính: liều clomipramin thường... tái phát nên cần ngừng thuốc dần dần và phải theo dõi người bệnh thật cẩn thận Tương tác thuốc Không được kết hợp clomipramin với các thuốc ức chế monoamino oxidase (IMAO) không chọn lọc (chuyển từ trị liệu bằng IMAO sang trị liệu bằng clomipramin cần cách nhau 15 ngày và từ trị liệu bằng clomipramin sang trị liệu bằng IMAO cần cách nhau 3 ngày) Do đôi khi ở các người bệnh dùng đồng thời cả IMAO và các... co giật Do nửa đời thải trừ của clomipramin và của demethylclomipramin dài nên phải mất ít nhất là 2 - 3 tuần (có thể lâu hơn) thì mới đạt đến giai đoạn ổn định nồng độ trong huyết tương được Vì rối loạn trầm cảm - cưỡng bức là mạn tính nên việc tiếp tục điều trị cho người bệnh có đáp ứng là hợp lý Liều duy trì thường là từ 50 đến 100 mg/ngày Nên tiếp tục trị liệu bằng clomipramin từ 6 đến 18 tháng sau... thì phải giảm liều các catecholamin đi một nửa: ví dụ ở người lớn thì dùng 0,1 mg trong 10 phút hoặc 0,3 mg trong 60 phút Clomipramin làm cơn co giật dễ xuất hiện Cần theo dõi cẩn thận người bệnh động kinh có dùng clomipramin và cần tăng liều các thuốc chống động kinh Dùng đồng thời clomipramin và fluoxetin có thể làm tăng nồng độ trong máu của cả hai thuốc này và do đó làm tăng nguy cơ co giật và các... móc) Baclofen có thể làm tình trạng giảm trương lực cơ nặng lên Clomipramin làm tăng tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp và có thể làm giảm huyết áp thế đứng Khi dùng cùng với các thuốc kháng histamin H1, thuốc chữa Parkinson, disopyramid, phenothiazin, clomipramin làm tăng tác dụng phụ kiểu atropin (bí đái, táo bón, khô miệng) Clomipramin uống đồng thời với morphin sẽ làm tăng khả dụng sinh... chống trầm cảm 3 vòng thì liều ban đầu của thuốc 3 vòng phải thấp rồi tăng dần vì nửa đời của fluoxetin dài Dùng clomipramin đồng thời với fluvoxamin có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc và do đó làm tăng tác dụng phụ Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh và cần điều chỉnh liều Clomipramin làm tăng tác dụng gây trầm cảm của các thuốc tác động lên thần kinh trung ương (thuốc kháng histamin... morphin Ðây là một tương tác có lợi nhưng độc tính của morphin cũng có thể tăng lên Ðộ ổn định và bảo quản Bảo quản viên nén/nang clomipramin hydrochlorid trong lọ kín, ở nhiệt độ dưới 30C tránh nơi ẩm thấp Quá liều và xử trí Cấp tính: Các dấu hiệu và triệu chứng quá liều clomipramin cũng giống như của các thuốc chống trầm cảm ba vòng khác và có nhiều mức độ nặng nhẹ khác nhau, tùy thuộc vào nhiều yếu... cách giảm liều hay dùng thêm thuốc khác để bổ trợ hoặc điều chỉnh Trong trường hợp bị các tác dụng phụ nặng, nhất là về thần kinh hay tâm thần, hoặc có phản ứng dị ứng thể hiện ở da thì cần ngừng ngay clomipramin Liều lượng và cách dùng Cần xác định liều theo từng người bệnh một cách cẩn thận vì giữa các người bệnh có sự khác biệt nhiều và liều dùng thay đổi tùy theo tình trạng bệnh Cần cố gắng đạt... bữa ăn Trong một số trường hợp, nhất là ở bệnh viện, liều cần thiết ban đầu có thể tới 100 mg/ngày, liều này có thể tăng dần lên tới 200 mg/ngày nếu cần Ðôi khi có thể phải bắt đầu trị liệu bằng tiêm Clomipramin có thể tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch trong khoảng một tuần với liều ban đầu là 20 - 30 mg/lần, ngày 4 lần Chuyển từ tiêm sang uống càng sớm càng tốt Trong điều trị duy trì, liều hằng ngày thường . nhiều. Nửa đời trong huyết tương của desmethylclomipramin dài hơn Clomipramin và desmethylclomipramin được hydroxyl hóa và N - oxy hóa tại gan. Clomipramin được đào thải nhiều qua nước tiểu. vòng khác, cơ chế chống trầm cảm chính xác của clomipramin cũng chưa được rõ. Clomipramin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là desmethylclomipramin theo thứ tự tương ứng phong bế tái. hơn. Dùng thuốc dài ngày nồng độ trong huyết tương của demethylclomipramin thường cao hơn thuốc mẹ Clomipramin và desmethylclomipramin nhanh chóng được phân bố rộng khắp và gắn rất nhiều