Về phản ứng phụ bisphosphonates liên quan đến hoại tử xương hàm rung nhĩ Nguyễn Văn Tuấn Gần có số báo cáo khoa học liên quan đến phản ứng phụ (nhưng nghiêm trọng) thuốc bisphosphonates hoại tử xương hàm (osteonecrosis of the jaw – ONJ) rung nhĩ (atrial fibrillation) Những ảnh hưởng cộng với số thơng tin khơng xác kênh thông tin phổ thông gây số hiểu lầm hoang mang công chúng hiệu tác động thuốc bisphosphonates Bài viết trình bày vài phát liên quan đến hai phản ứng phụ bisphosphonates để làm sáng tỏ vấn đề Loãng xương bệnh với đặc điểm chất khoáng xương bị suy giảm dẫn đến gia tăng nguy gãy xương Lượng chất khoáng xương bị suy giảm hệ thiếu cân đối qui trình chuyển hóa xương (bone remodelling), mà tế bào hủy xương (osteoclasts) lấn áp tế bào tạo xương (osteoblasts) Do đó, biện pháp để điều trị loãng xương ức chế tế bào hủy xương Khoảng bốn thập niên trước, nhà khoa học phát bisphosphonates có hiệu ức chế tế bào hủy xương, nghiên cứu sử dụng thuốc cho việc việc điều trị loãng xương phòng chống gãy xương Các tế bào ung thư xương (đặc biệt tế bào ung thư vú ung thư myeloma) sản sinh kích hoạt tế bào hủy xương dẫn đến phóng thích yếu tố cytokines hệ di xương Vì thật bisphosphonates cịn định cho việc điều trị bệnh nhân ung thư bị di xương với gia tăng calcium hay không gia tăng calcium máu Dựa vào cấu trúc hóa học, chia thuốc bisphosphonates thành nhóm: nhóm có chứa nitrogen (như alendronate, risedronate, ibandronate, olpadronate, pamidronate, zoledronate) nhóm khơng chứa nitrogen (etidronate, clodronate, tiludronate) Cơ chế sinh học chủ yếu uống hay tiêm, bisphosphonates chuyển hóa cách “xâm lấn” vào tế bào hủy xương làm cho tế bào phát động trình apoptosis (tức trình “tế bào tự tử”) “tiêu diệt” tế bào hủy xương [1] Bisphosphonates sử dụng điều trị loãng xương ung thư di từ 10 năm qua Qua nhiều nghiên cứu lâm sàng, nói thuốc alendronate (thuơng hiệu Fosamax), risedronate (Actonel), zoledronate (Zometa) có hiệu khả quan việc phịng chống lỗng xương Các thuốc tăng mật độ chất khoáng xương khoảng 5-7%, có khả giảm nguy gãy xương đốt sống xương hông đến 50% Một số nghiên cứu gần cịn cho thấy zoledronate có hiệu giảm nguy gãy xương lên đến 70% chí làm giảm nguy tử vong bệnh nhân gãy xương hơng [2] Vì hiệu đáng kể này, bisphosphonates trở thành liệu pháp hàng đầu sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh nhân loãng xương Vài ảnh hưởng thứ phát Cũng liệu pháp dược phẩm nào, bisphosphonates có vài ảnh hưởng thứ phát (adverse events) Nhưng nhìn chung, bisphosphonates thuốc tương đối an toàn Trong vài trường hợp hoi, viêm thực quản (esophagitis) báo cáo sau bệnh nhân uống alendronate pamidronate Do nguy viêm thực quản, alendronate xem chống định bệnh nhân với rối loạn thực quản chứng co thắt tâm vị (achalasia) Cả hai thuốc alendonate risedronate chống định cho bệnh nhân khơng có khả ngồi hay đứng thẳng người tối thiểu 30 phút sau uống thuốc Số liệu từ cơng trình nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ phát sinh (incidence) GI khơng khác nhóm điều trị alendronate nhóm placebo, thực hành lâm sàng, số bệnh nhân phải ngưng sử dụng bisphosphonates ảnh hưởng phụ GI Uống alendronate tuần lần an tồn uống hàng ngày [3] Ngoài ra, bệnh nhân ngưng sử dụng alendronate ảnh hưởng GI sử dụng risedronate tuần lần với độ an tồn chấp nhận [4] Trong nghiên cứu tuần so sánh an toàn alendronate risedronate, nhà nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân uống risedronate nói chung có ảnh hưởng phụ (lt dày) bệnh nhân alendronate Tuy nhiên, khơng có khác biệt đáng kể hai nhóm cho ảnh hưởng phụ esophageal viêm thực quản [5] Một nghiên cứu khác theo dõi bệnh nhân 12 tháng so sánh alendronate risedronate, tỉ lệ bệnh nhân với GI nhóm alendronate tương đương với nhóm risedronate [6] Một số phản ứng phụ (như sốt, cảm thấy khó chịu, đau bắp) xảy tỉ lệ cao đến 10% hay 20% bệnh nhân tiêm pamidronate zoledronic [7] Giảm lượng calcium máu (hypocalcemia) xảy ra, thường nhẹ không biểu triệu chứng Để ngăn ngừa tình trạng thiếu calcium máu, điều quan trọng cần phải đảm bảo bệnh nhân có đầy đủ lượng vitamin D Bisphosphonates tiết qua đường thận thế, thuốc khơng nên sử dụng cho bệnh nhân suy thận nghiêm trọng (như creatinine clearance thấp 35 ml/phút) Hoại tử xương hàm Hoại tử xương hàm (HTXH), nói cách đơn giản, xảy mô xương bị “chết”, mô xương bị chết hệ thống dẫn máu đến xương bị tắt nghẽn HTXH cộng đồng, khoảng 2000 – 10000 người [8] Không biết nguyên nhân bệnh gì, bệnh thường thấy bệnh nhân sử dụng steroid thời gian dài, bệnh nhân ung thư điều trị hóa học trị liệu, bệnh nhân với tiền sử bị nhiễm trùng, bệnh nhân thiếu máu, người lạm dụng rượu bia, v.v… Khoảng năm qua, có số liệu làm cho chuyên gia nghi ngờ mối liên quan bisphosphonates hoại tử xương hàm; nhiên, đại đa số trường hoại tử xương hàm xảy bệnh nhân ung thư khơng phải bệnh nhân lỗng xương Khơng biết có mối liên hệ bisphosphonates HTXH, số giả thuyết đặt Theo giả thuyết này, thuốc bisphosphonates hàm chứa nitrogen ức chế mức độ chuyển hóa xương thời gian dài dẫn đến tình trạng trì trệ qui trình phục hồi xương bị tổn hại nhiễm trùng qua đường Bởi xương hàm ln ln sử dụng q trình chuyển hóa xương xương hàm có mức độ chuyển hóa cao (so với xương khác), bisphosphonates “ưu tiên” tích tụ xương hàm nhiều xương khác, hệ gây tổn hại đến xương hàm Giả thuyết giả thuyết cần phản nghiệm thí nghiệm thực tế Nhưng thuốc bisphosphonates liên quan đến HTXH Các thuốc bisphosphonates thuộc hệ thứ etidronate, tiludronate, clodronate không hàm chứa nitrogen liên quan đến HTXH Các thuốc bisphosphonates hàm chứa nitrogen, sử dụng qua đường truyền dịch hay tiêm chích, zoledronate pamidronate đánh giá có liên quan đến HTXH Tần số HTXH bệnh nhân sử dụng bisphosphonates bao nhiêu? Để trả lời câu hỏi này, nhóm nha sĩ từ Đại học bang Ohio (Mĩ) thu thập tất báo cáo ảnh hưởng phụ bisphosphonates từ năm 1966 đến tháng 1/2006, kết phân tích công bố tập san Annals of Internal Medicine vào tháng nam 2006 [9] Theo phân tích này, thời gian 20 năm qua, có 368 trường hợp HTXH báo cáo liên quan đến bisphosphonates (Bảng 1) Phân tích cho thấy đại đa số (~95%) trường hợp HTXH bệnh nhân ung thư, đặc biệt ung thư đa tủy ung thư vú di Chỉ có 15 trường hợp (hay 4.1% tổng số) xảy bệnh nhân loãng xương Trong số 15 bệnh nhân mắc HTXH này, 13 người điều trị với alendronate, người với risedronate, người với alendronate + zoledronate Cần nhấn mạnh tần số khơng nói lên khác biệt nguy HTXH loại thuốc vừa kể, alendronate sử dụng rộng rãi risedronate điều trị loãng xương Alendronate có mặt thị trường khoảng 10 năm, thời gian này, có khoảng 20 triệu bệnh nhân – năm (patient-years) sử dụng thuốc Theo báo cáo Merck (công ti sản xuất alendronate), thời gian 10 năm qua, có 170 trường hợp HTXH Như nguy HTXH với alendronate khoảng người 1,000,000 bệnh nhân - năm Nói cách khác, điều trị 100,000 bệnh nhân vòng 10 năm, kì vọng có bệnh nhân HTXH Số liệu risedronate loại thuốc khác chưa có nên khơng thể bình luận thêm Bảng Tần số bệnh nhân với hoại tử xương hàm liên quan đến bisphosphonates Chẩn đoán Tần số (%) Ung thư đa tủy (multiple myeloma) 171 (46.5) Ung thư vú di 143 (38.8) Ung thư tiền liệt tuyến di 23 (6.2) Loãng xương 15 (4.1) Các bệnh di khác (ung thư máu, ung thư thận, ung thư buồng trứng) 13 (3.5) Bệnh Paget (0.8) Tổng số 368 (100) Phân tích theo loại thuốc (Bảng 2) cho thấy phần lớn (94%) trường hợp HTXH xảy bệnh nhân điều trị với zoledronate pamidronate (hai loại thuốc tiêm) Đây hai loại thuốc thường sử dụng cho điều trị bệnh nhân ung thư Bảng Tần số bệnh nhân với hoại tử xương hàm phân tích theo thuốc sử dụng Thuốc Tần số (%) Zoledronate 124 (35) Pamidronate 110 (31) Pamidronate Zoledronate 100 (28) Alendronate 15 (4.2) Alendronate Zoledronate (0.6) Risedronate (0.3) Ibandronate (0.3) Ibandronate Zoledronate (0.3) Pamidronate, Zoledronate Alendronate (0.3) Tổng số (13 trường hợp không rõ thuốc) 355 (100) Một nghiên cứu web Quĩ ung thư đa tủy quốc tế (International Myeloma Foundation) tiến hành 1203 bệnh nhân, số có 904 với ung thư đa tủy 299 với ung thư vú Kết nghiên cứu cho thấy khoảng 7% bệnh nhân ung thư đa tủy 4% bệnh nhân ung thư vú báo cáo bị HTXH [10] Một cách để thẩm định tần số nguy HTXH phân tích số bệnh nhân ung thư giải phẫu điều trị HTXH Các nhà nghiên cứu kiểm tra số liệu từ 260,000 bệnh nhân ung thư vú, phổi, tiền liệt tuyến, phát số có 224 trường hợp qua phẫu thuật xương hàm (để điều trị HTXH) Phân tích lần cho thấy tần số HTXH xảy bệnh nhân sử dụng bisphosphonates qua đường tiêm chích cao gấp 3.7 lần so với bệnh nhân uống bisphosphonates (Bảng 3) Tuy nhiên, phân tích cho thấy bệnh nhân ung thư, nguy HTXH thấp: 0.3% [11] Bảng Số bệnh nhân ung thư vú, phổi tuyến tiền liệt trải qua giải phẫu xương hàm phân tích theo tiền sử sử dụng thuốc bisphosphonates Số bệnh nhân Số trường hợp Tỉ Bisphosphonates ung thư HTXH lệ (tính 1000 bệnh nhân) Khơng sử dụng bisphosphonates Sử dụng bisphosphonates (tiêm) Sử dụng bisphosphonates (uống) 229,470 185 0.81 5,850 20 3.42 20,438 19 0.93 Rung nhĩ Rung nhĩ (atrial fibrillation hay afib) mối quan ngại khác liên quan đến thuốc bisphosphonates, zoledronate, rung nhĩ gia tăng nguy tai biến nguy tử vong cho bệnh nhân Bệnh thường xảy người cao tuổi Theo nhiều nghiên cứu, khoảng 8% người tuổi 80+ có triệu chứng bệnh rung nhĩ Trong nghiên cứu hiệu phòng chống gãy xương zoledronate, nhà nghiên cứu chia bệnh nhân thành hai nhóm: nhóm placebo gồm 3861 bệnh nhân nhóm điều trị với zoledronate gồm 3875 bệnh nhân Sau năm theo dõi, nhóm placebo có 73 bệnh nhân nhóm placebo (1.9%) 94 bệnh nhân nhóm zoledronate (2.4%) báo cáo chứng rung nhĩ Như vậy, nguy rung nhĩ bệnh nhân điều trị với zoledronate tăng 26% so với bệnh nhân placebo, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0.01) [2] Trong số này, tỉ lệ rung nhĩ nghiêm trọng (tức trường hợp cần nhập viện hay trường hợp đe dọa đến tính mạng cần điều trị) ghi nhận 20 bệnh nhân (0.5%) nhóm placebo 50 bệnh nhân (1.3%) nhóm zoledronate Trước liệu trên, nhà nghiên cứu tiến hành phân tích số liệu từ cơng trình nghiên cứu FIT (nghiên cứu thẩm định hiệu alendronate phịng chống gãy xương) [12] Tính chung, có 81 (hay 2.5%) bệnh nhân điều trị với alendronate 71 (hay 2.2%) bệnh nhân nhóm placebo báo cáo có chứng rung nhĩ, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0.42) Phân tích cụ thể hơn, họ phát 47 trường hợp (hay 1.5%) rung nhĩ nghiêm trọng nhóm alendronate 31 trường hợp (1%) nhóm placebo; nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0.07) Một nghiên cứu [13] hiệu chống tái gãy xương bệnh nhân gãy xương hông, nhà nghiên cứu không phát khác biệt đáng kể nguy rung nhĩ zoledronate placebo Trong nghiên cứu này, tỉ lệ bệnh nhân bị rung nhĩ 2.6% bệnh nhân nhóm placebo (n = 1062) bà 2.8% nhóm zoledronate (n = 1065), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0.37) Cho đến nay, bisphosphonates, zoledronate, tăng nguy rung nhĩ Nhưng có giả thuyết cho uống hay tiêm, bisphosphonates kích thích tiết cytokines viêm [14], gia tăng cytokines viêm gia tăng nguy rung nhĩ [15] Kết luận Tóm lại, liệu vừa trình bày cho thấy bisphosphonates liên quan đến nguy mắc bệnh hoại tử xương hàm (dù nguy thấp), nguy chủ yếu bệnh nhân ung thư di căn, ung thư vú ung thư đa tủy, khơng phải bệnh nhân lỗng xương Nhưng dù nguy thấp, bệnh nhân bác sĩ cần phải thận trọng dùng thuốc bisphosphonates Chính mà Cục quản lí thực phẩm thuốc (Food and Drug Administration) yêu cầu công ti sản xuất thuốc (Novartis) cảnh báo phản ứng phụ nhãn thuốc Các chuyên gia loãng xương khuyến cáo bệnh nhân mắc ung thư, bệnh nhân điều trị hóa học trị liệu, bệnh nhân với tiền sử nhiễm trùng nên khám cẩn thận trước sử dụng bisphosphonates Ở bệnh nhân loãng xương, bisphosphonates làm gia tăng nguy rung nhĩ, chứng mối liên quan chưa thực rõ ràng, với kiến thức y khoa nay, khó nói mối liên hệ nhân Hiện nay, bisphosphonates thuốc hàng đầu cho điều trị lỗng xương phịng chống gãy xương Nhưng bất dược liệu nào, bisphosphonates có lợi có tiềm gây phản ứng phụ, kể phản ứng nghiêm trọng, việc cân đối lợi hại định sau bệnh nhân với lí giải dựa chứng bác sĩ Tài liệu tham khảo: [1] Fleisch H Development of bisphosphonates Breast Cancer Res 2002;4 (1): 30-4 [2] Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, et al Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis N Engl J Med 2007 May 3;356(18):1809-22 [3] Lanza F, Sahba B, Schwartz H et al The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo-controlled endoscopy study Am J Gastroenterol 2002; 97(1):58-64 [4] Delaney MF, Hurwitz S, Shaw J, Leboff MS Bone Density Changes with Once-Weekly Risedronate in Postmenopausal Women J Clin Densitom 2003 [5] Lanza FL, Hunt RH, Thomson AB, Provenza JM, Blank MA Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women Gastroenterology 2000; 119(3):631-638 [6] Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, McClung M, Miller P, Broy S, Kagan R, Chen E, Petruschke RA, Thompson DE, de Papp AE Treatment with onceweekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study J Bone Miner Res 2005; 20(1):141-151 [7] Reid IR, Brown JP, Burckhardt P et al Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density N Engl J Med 2002; 346(9):653-661 [8] Xem www.fredcoutts.com/zometa/zometanews.htm [9] SB Woo et al Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws Annals of Internal Medicine 2006 144: 753-761 [10] A Bamias et al Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors Journal of Clinical Oncology 2005 23: 8580-8587 [11] AI Zavras, S Zhu Bisphosphonates are associated with increased risk for jaw surgery in medical claims data: is it osteonecrosis? Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2006 64: 917-923 [12] Cummings SR, et al Alendronate and atrial fibrillation N Engl J Med 2007; 356;18 May 3, 2007 [13] Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, et al Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture N Engl J Med 2007;357 Chưa công bố báo giấy, công bố mạng với DOI: 10.1056/NEJMoa074941 [14] Aviles RJ, et al Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation Circulation 2003; 138:3006-10 [15] Van Wagoner DR, et al Molecular basis of electrical remodeling in atrial fibrillation J Mol Cell Cardiol 2000;32:1101-17  ... nghi ngờ mối liên quan bisphosphonates hoại tử xương hàm; nhiên, đại đa số trường hoại tử xương hàm xảy bệnh nhân ung thư khơng phải bệnh nhân lỗng xương Khơng biết có mối liên hệ bisphosphonates. .. creatinine clearance thấp 35 ml/phút) Hoại tử xương hàm Hoại tử xương hàm (HTXH), nói cách đơn giản, xảy mô xương bị “chết”, mơ xương bị chết hệ thống dẫn máu đến xương bị tắt nghẽn HTXH cộng đồng,... chuyển hóa xương xương hàm có mức độ chuyển hóa cao (so với xương khác), bisphosphonates “ưu tiên” tích tụ xương hàm nhiều xương khác, hệ gây tổn hại đến xương hàm Giả thuyết giả thuyết cần phản nghiệm