GAN NHIỄM MỠ: GIẢI PHẪU BỆNH, NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CHẨN ÐOÁN TÓM TẮT Gan nhiễm mỡ (GNM), sự tích tụ chất béo trong tế bào gan, là một chẩn đoán mô học qua mẫu mô gan sinh thiết. Có rất nhiều nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ. Nguyên nhân quan trọng nhất rất khác nhau trong từng nơi và trong các nhóm dân tộc khác nhau trên thế giới. Bệnh cảnh lâm sàng của GNM tùy thuộc vào mức độ tích tụ chất béo trong tế bào gan và các nguyên nhân bệnh lý. Những hiểu biết tốt hơn về chuyển hóa của chất béo và hệ thống các men gan qua các thử nghiệm trên thú và mẫu mô gan sinh thiết trên người đã góp phần to lớn trong việc giải thích cơ chế bệnh sinh của GNM. GNM đơn thuần thường không đòi hỏi điều trị chuyên biệt và tiến triển tốt nếu bệnh lý cơ bản được điều trị thích hợp. Trong bài viết này, chúng tôi chỉ trình bày một số vấn đề về giải phẫu bệnh, các nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán của GNM đơn thuần do sự tích tụ Triglycerides là chủ yếu. SUMMARY FATTY LIVER: PATHOLOGY, CAUSES, PATHOGENESIS AND DIAGNOSIS Le Thanh Ly, Nguyen Sao Trung, Trinh Kim Anh* Y hoc TP. Ho Chi Minh 1999 * Vol. 3 * No. 1: 1-6 Fatty liver or steatosis, the accumulation of lipid within hepatocytes, is a common histological finding in liver biopsies. The causes of fatty liver are numerous, and in different areas of the world and among different populations, the most important causes differ. The clinical feat100 ures of fatty liver depend not only on the extent and type of lipid deposition but also on its aetiology. The development of animal models, and micro methods for lipid and enzymatic analysis on human liver biopsy samples has greatly enhanced the potential for understanding the pathogenesis of fatty liver. In general, simple fatty liver is a benign condition requiring no specific treatment, resolving of the underlying causes are treated. In this paper, the following discussion will deal principally with pathology, causes, pathogenesis and diagnosis of fatty liverwhich are associated with predominantly triglycerides deposition. MỞ ÐẦU Chất béo, thành phần thiết yếu của tế bào gan cũng như các tế bào sống khác, chiếm khoảng 20% trọng lượng gan, hầu hết là phospholipid của màng tế bào. Triglycerides (mỡ trung tính) chỉ chiếm dưới 5% trọng lượng gan. Ở người bình thường không thấy hoặc rất ít Triglycerides trong tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học. Gan nhiễm mỡ xảy ra khi lượng chất béo, chủ yếu là Triglycerides, tích tụ trong tế bào gan vượt quá 5% trọng lượng gan. Có rất nhiều nguyên nhân gây ra sự tích tụ này (2,10) . Biểu hiện lâm sàng của GNM tùy thuộc vào mức độ tích tụ chất béo và nguyên nhân gây bệnh. Trong đa số các trường hợp, loại chất béo tích tụ trong tế bào gan là Triglycerides. Sự tích tụ các dạng chất béo khác ít xảy ra hơn. Trong các bệnh rối loạn chuyển hoá di truyền (bệnh Wolman, bệnh ứ đọng Cholesterol ester) thì tích tụ Cholesterol ester là chủ yếu. Trong các bệnh lý khác thì có sự kết hợp gia tăng của Sphingolipids và Phospholipide (bệnh Faber); tăng Sphingomyelin (bệnh Niemann Pick), Gangliosides (bệnh Tay-Sach) hoặc Glucocerebrosides (bệnh Gaucher) (1) . Nguyên nhân của GNM khác nhau tùy theo vùng địa dư và nhóm dân. Bệnh béo phì, bệnh gan do rượu là nguyên nhân chủ yếu gây ra GNM tại nước Mỹ (2) . Gần đây, tại Việt Nam, GNM được phát hiện ngày càng nhiều qua siêu âm chẩn đoán khi kỹ thuật này được áp dụng rộng rãi từ cuối những năm 1980. Trong bài viết này, chúng tôi trình bày một số vấn đề về giải phẫu bệnh, các nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán của GNM đơn thuần do sự tích tụ Triglycerides. GIẢI PHẪU BỆNH CỦA GAN NHIỄM MỠ Ðại thể của GNM Rokitansky là người đầu tiên phát hiện GNM vào năm 1884 khi ông phẫu tích một lá gan to, màu vàng bằng con dao được sưởi ấm. Ông nhận thấy những giọt mỡ dính trên dao (2) . Sự tích tụ chất béo thường lan toả trong toàn bộ gan, đôi khi khu trú. Khi chất béo tích tụ nhiều có thể làm gan to, nặng hơn bình thường, bề mặt có màu xanh vàng nhạt, diện cắt có nhiều mỡ óng ánh trào ra (1,2) . Hình 1: Hình ảnh giản lược 2 dạng gan nhiễm mỡ Vi thể của GNM Trong quá trình xử lý mô gan bằng kỹ thuật cắt vùi nến (paraffin) và nhuộm với phẩm Hematoxylin-Eosin, chất béo trong tế bào gan thoát ra ngoài và tạo nên các không bào mỡ dưới dạng những túi rỗng (vacuoles) trong tế bào gan dễ nhận thấy được dưới kính hiển vi quang học. Chất béo trong tế bào gan cũng có thể được xác định nhanh bằng kỹ thuật sinh thiết tức thì (cắt lạnh) và nhuộm với Sudan hoặc dầu đỏ O. Có 2 loại hình thái giải phẫu bệnh vi thể: GNM dạng hạt to và GNM dạng hạt nhỏ (2, 10) . GNM dạng hạt to (hình 1) Thường gặp. Tế bào gan chứa những túi lớn có kích thước > 25 m gồm một hoặc nhiều túi và đẩy lệch nhân về một phía. Thường sự tích tụ chất béo bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch trung tâm (vùng 3 theo Rappaport, hình 2) của tiểu thùy gan và khi mức tích tụ lớn hơn 30% trọng lượng gan thì lan dần đến vùng quanh khoảng cửa (vùng 1) (1, 2) . Có 3 mức tích tụ chất béo: nhẹ (sự tích tụ chất béo chiếm 1/3 tiểu thùy gan), trung bình (tích tụ chiếm 2/3), nặng (sự tích tụ chiếm toàn bộ tiểu thùy gan) (4) . Hình 2 Sự phân bố và tích tụ chất béo thay đổi rất nhanh. Ngay khi quá trình nhiễm mỡ gan hồi phục, vẫn còn thấy rải rác ít tế bào gan chứa không bào mỡ. Chất béo có thể thoát ra ngoài khi tế bào gan chết hoặc nang mỡ tự vỡ và được đại thực bào trong mô gan hoặc trong khoảng cửa hấp thu. GNM dạng hạt nhỏ (hình 1) Tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ có kích thước 3-5 m, tập trung quanh nhân. Nhân nằm ở giữa. Ðôi khi có hoại tử tế bào khu trú hay lan rộng quanh tĩnh mạch trung tâm (vùng 3). Ðôi khi có viêm và tắc mật ở vùng trung tâm. Dưới kính hiển vi điện tử, các ty lạp thể phình to, biến dạng và gia tăng hệ võng nội mô (9) . Các bệnh lý gây GNM dạng hạt nhỏ liên quan nhiều đến sự rối loạn biến dưỡng của gan, đặc biệt là tổn thương của các ty lạp thể gây ức chế quá trình beta oxit hoá của acid béo. Sự gia tăng NH 3 máu và giảm thấp Citrullin liên quan đến việc thiếu các men trong chu trình Krebs xảy ra trong ty lạp thể. Sự tổng hợp các Apoprotein của Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) bị ức chế ngăn cản sự phóng thích các chất béo ra khỏi gan. Nghiên cứu siêu cấu trúc sự tiến triển của GNM bằng thực nghiệm trên thú vật, Sabesin nhận thấy sự tích tụ chất béo đầu tiên có màng bao bọc trong hệ võng nội mô (endoplasmic reticulum). Các túi chứa chất béo này liên kết lại thành những túi to hơn. Sự phân biệt 2 dạng GNM hạt to và GNM hạt nhỏ trong quá trình tiến triển có thể tùy thuộc vào mức độ nặng và thời gian tích tụ chất béo trong tế bào gan. Sự phân biệt này tạo khả năng nghiên cứu nguyên nhân gây bệnh (9) . NGUYÊN NHÂN CỦA GAN NHIỄM MỠ Nguyên nhân của GNM dạng hạt to Ðộc tố và thuốc Rượu, Corticosteroides, Methotrexate, Warfarin, Carbon disulphide, Carbon tetrachloride. Phosphorus, Bleomycin. Bệnh lý rối loạn chuyển hoá mắc phải Tiểu đường type II- Bệnh béo phì- Phẫu thuật bắc cầu hồi-hỗng tràng. Suy dinh dưỡng Kwashiorkor. Nuôi ăn toàn phần bằng đường tĩnh mạch kéo dài. Viêm loét đại tràng. Thiếu máu nặng, suy kiệt. Tăng lipid máu. Bệnh lý rối loạn chuyển hoá di truyền Tăng galactose máu. Không dung nạp fructose. Tăng tyrosine máu. Bệnh ứ đọng glycogen type I. Bệnh Wilson. Ðộc tố và lạm dụng thuốc thường gây GNM nặng (14) . Bệnh lý gan do rượu, béo phì, tiểu đường type II là các nguyên nhân thường gặp. Trong đó, GNM thường xảy ra trong 80% các trường hợp tiểu đường type II và bệnh béo phì (2) . Cơ chế bệnh sinh thường rất phức tạp. Gan nhiễm mỡ ở các bệnh nhân tiểu đường type II, béo phì, do rượu và sự giảm cân nhanh do kém hấp thu sau phẫu thuật nối hồi-hỗng tràng có thể gây viêm gan (steatohepatitis) (2,10,11) . Các bệnh nhân được nuôi dưỡng toàn phần bằng dịch truyền kéo dài cũng có thể bị GNM nhưng hầu hết đều nhẹ và hồi phục, hiếm khi tiến triển sang viêm gan (6) . GNM cũng thường gặp trên các bệnh nhân có bệnh lý viêm đại tràng, có thể đến 45% các trường hợp viêm loét đại tràng mạn tính (1) . . GAN NHIỄM MỠ: GIẢI PHẪU BỆNH, NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CHẨN ÐOÁN TÓM TẮT Gan nhiễm mỡ (GNM), sự tích tụ chất béo trong tế bào gan, là một chẩn đoán mô học qua mẫu mô gan sinh. trình bày một số vấn đề về giải phẫu bệnh, các nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán của GNM đơn thuần do sự tích tụ Triglycerides. GIẢI PHẪU BỆNH CỦA GAN NHIỄM MỠ Ðại thể của GNM Rokitansky. thích hợp. Trong bài viết này, chúng tôi chỉ trình bày một số vấn đề về giải phẫu bệnh, các nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán của GNM đơn thuần do sự tích tụ Triglycerides là chủ yếu.