AZITHROMYCIN VÀ OFLOXACIN TRONG ÐIỀU TRỊ BỆNH THƯƠNG HÀN ÐA KHÁNG THUỐC TÓM TẮT Công trình nghiên cứu mở, so sánh trên bệnh nhân (BN) chọn lựa ngẫu nhiên để xác định tác dụng của azithromycin (AZM, liều 1g uống 1 lần/ngày) và ofloxacin (OFL, liều 200mg uống 2 lần/ngày) dùng 5 ngày trong điều trị thương hàn đa kháng thuốc (THÐKT). Tất cả gồm 87 BN cấy máu dương tính với 43 thuộc nhóm AZM và 44 nhóm OFL. Kết quả ghi nhận hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm không khác biệt (p=0,11; RR: 1,13; 95% CI: 1-1,28). Riêng đối với các trường hợp kháng acid nalidixic, 23 BN điều trị với AZM đều hiệu quả trong khi chỉ có 19/ 24 BN điều trị OFL khỏi bệnh (p=0,049; RR:1,26; 95% CI:1,03-1,55). Nhóm AZM cũng có thời gian cắt sốt và nằm viện ngắn hơn nhóm OFL (136,936,1giờ so với 169,161,2giờ; p=0, 03 và 12,22,8 ngày so với 14,2 3,5 ngày; p=0,04). Công trình cho thấy AZM và OFL đều có tác dụng điều trị hữu hiệu và an toàn THÐKT. Ngoài ra, AZM tỏ ra có ưu thế hơn OFL trong điều trị các chủng S. typhi kháng acid nalidixic và có thể là một trong những chọn lựa để điều trị các bệnh TH kháng quinolones. SUMMARY AN OPEN RANDOMIZED COMPARISON OF AZITHROMYCIN AND OFLOXACIN IN THE TREATMENT OF TYPHOID FEVER. Nguyen Tran Chinh*, Y học TP. Ho Chi Minh, Vol. 3, No. 1, 1999: 51-55 The efficacy and safety of a 5-day regimen of azithromycin (AZM, 1g orally once daily) and ofloxacin (OFL, 200mg orally twice a day) were compared in an open, randomized study in adult patients with typhoid fever (TF) due to multidrug-resistant Salmonella typhi (MDRST). A total of 87 culture- confirmed patients were enrolled, including 43 in the AZM group and 44 in the OFL group. No significant differences in complete cured rate (p=0,11; RR: 1,13; 95% CI: 1-1,28) were observed. Of the nalidixic acid-resistant selected cases, treatment with AZM resulted in complete cure of all 23 patients whereas only 19 of 24 patients treated with OFL were completely cured (p=0,049; RR: 1,26; 95% CI:1,03-1,55). Time to fever clearance and hospitalisation were significantly shorter for AZM than for OFL group (136,936,1hours versus 169,161,2hours; p=0, 03 and 12,22,8 days versus 14,2 3,5 days; p=0,04). Our study shows that a five-day course of AZM or OFL are both effective for the treatment of TF in adults due to MDRST. Moreover, AZM is significant better than OFL in the treatment of nalidixic acid-resistant S. typhi and may be an alternative for the treatment of typhoid fever caused by S. typhi highly resistant to quinolones. ÐẶT VẤN ÐỀ Trong thập niên vừa qua, bệnh thương hàn (TH) đã gia tăng rõ rệt và trở thành một trong những vấn đề y tế quan trọng tại các tỉnh thành phía nam (1,2) . Song song với tình hình nói trên, sự xuất hiện và chiếm ưu thế của những chủng S. typhi kháng tất cả các kháng sinh như chloramphenicol, ampicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole (S. typhi đa kháng thuốc) đã khiến việc điều trị phải sử dụng chủ yếu những kháng sinh nhóm fluoroquinilones như: ofloxacin (OFL), fleroxacin, pefloxacin (3,4) . Gần đây, một số nghiên cứu tại các tỉnh phía nam đã phát hiện sự gia tăng những chủng S. typhi kháng acid nalidixic (NA), kháng sinh quinolones thế hệ I, có đặc điểm: giảm mức độ nhạy cảm đối với fluoroquinolones (nồng độ ức chế tối thiểu MIC 90 thay đổi từ 0,06g/ml đến 1.0g/ml) và giảm đáp ứng lâm sàng (5,6,7) . Ngoài ra, chủng S. typhi kháng ciprofloxacin được phát hiện tại Tasjikistan năm 1997 cho thấy hiện tượng kháng fluoroquinolones sẽ có nhiều khả năng xảy ra tại Việt Nam (8) . Nhiều loại kháng sinh mới đã được nghiên cứu về tác dụng điều trị bệnh THÐKT, trong đó, azithromycin (AZM), kháng sinh nhóm azalides được chú ý đến do khả năng phân tán nội bào rất cao tuy chỉ nhạy cảm vừa phải với S. typhi in-vitro (9,10) . AZM đã chứng tỏ có hiệu quả điều trị bệnh TH ở chuột gây do S. typhimurium (11) và điều trị bệnh TH trên người trong thời gian 7-14 ngày (12,13,14) . Chưa có công trình nghiên cứu chọn bệnh ngẫu nhiên sử dụng AZM ngắn hơn 7 ngày. Chúng tôi khảo sát "pilot" trên 5 bệnh nhân cấy máu có S. typhi sử dụng AZM 1g/ngày trong 5 ngày: tất cả đều khỏi bệnh với thời gian cắt sốt trung bình là 138 giờ (giới hạn: 78-228 giờ). Không có BN nào tái phát hoặc phải ngưng điều trị do tác dụng phụ của thuốc. Công trình nghiên cứu này được tiến hành tiếp sau đó với mục đích xác định hiệu quả (lâm sàng, vi sinh học) của AZM và OFL trong điều trị bệnh THÐKT. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU - So sánh tác dụng của AZM và OFL trong điều trị TH đa kháng thuốc. - So sánh kết quả điều trị của AZM và OFL đối với các chủng S. typhi kháng acid nalidixic. PHƯƠNG PHÁP và BỆNH NHÂN Công trình thực hiện tại Khoa TH người lớn tại Trung Tâm Bệnh Nhiệt Ðới TP HCM, được sự chấp thuận của Hội đồng khoa học và y đức của bệnh viện cùng sự đồng ý của các BN. Ðây là nghiên cứu mở, so sánh, BN được chọn lựa ngẫu nhiên để thực hiện 2 chế độ điều trị: hoặc với azithromycin (Zithromax-Pfizer): 1g uống 1 lần /ngày hoặc với ofloxacin (Oflocet- Roussel): 200mg uống 2 lần /ngày cùng trong thời gian 5 ngày. BN khảo sát đều có bệnh cảnh nhiễm trùng cấp tính và cấy máu phát hiện S. typhi hoặc S. paratyphi. BN được loại ra khỏi nghiên cứu khi có các biến chứng nặng như: xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột, sốc, hôn mê , BN mang thai, đã có dùng nhóm quinolones hay cephalosporines trong vòng 1 tuần trước khi nhập viện hoặc có tiền sử dị ứng với macrolides, quinolones. BN trong diện khảo sát được dựa trên theo bảng số ngẫu nhiên theo khối để chỉ định điều trị với AZM hoặc OFL. Các chỉ định này được đặt trong bao thư dán kín và chỉ mở ra khi BN được chọn vào nghiên cứu. Nhiệt độ và các dấu hiệu sinh tồn khác được theo dõi mỗi 6 giờ. BN được làm tất cả các xét nghiệm thường qui về huyết học, sinh hóa và phân tích nước tiểu trước khi điều trị và vào ngày 6. Cấy máu được thực hiện trước khi điều trị và 48 giờ sau khi ngưng kháng sinh. Cấy phân và nước tiểu được làm trước điều trị và cấy phân được lập lại và ngày thứ 6, 7, 8 và 30 tính từ ngày bắt đầu điều trị. Tất cả các BN được hẹn trở lại tái khám sau khi ra viện 4-6 tuần để theo dõi tái phát và cấy 3 mẫu phân trong 3 ngày liên tiếp. Cấy máu với môi trường và máy ủ Bactec 9050 (Becton Dickinson USA). Ðịnh danh các chủng S. typhi và S. paratyphi phân lập được bằng các tét sinh hóa chuẩn và phản ứng kết tụ với kháng huyết thanh chuyên biệt (Wellcome Diagnostics, Datford, UK). Phương pháp Kirby-Bauer cải tiến được dùng để xác định độ nhạy cảm với kháng sinh. Ðịnh nghĩa thời gian cắt sốt là số giờ tính từ khi bắt đầu uống thuốc đến khi thân nhiệt trở về < 37 0 5 C và không tăng trở lại  37 0 5 C. Ðiều trị được xem là hiệu quả khi BN hết sốt, các triệu chứng, dấu hiệu lâm sàng cải thiện và không bị tái phát. Thất bại lâm sàng la khi BN cần phải được điều trị trở lại do sau khi ngưng kháng sinh 5 ngày hãy còn sốt hoặc tái phát trong vòng 10 ngày. Thất bại vi sinh khi cấy máu hoặc cấy phân dương tính ngay sau khi ngưng điều trị kháng sinh 48-72 giờ. XÁC ÐỊNH CỠ MẪU VÀ PHÂN TÍCH THỐNG KÊ Căn cứ vào các nghiên cứu trước, tỉ lệ điều trị thành công của OFL trong 5 ngày được cho là 95%. Với lực của test là 80%, độ tin cậy 95%, để có thể phát hiện độ sai biệt 25% giữa OFL và AZM, mỗi nhóm sẽ gồm 43 BN. Phân tích các số đo không liên tục, phân phối chuẩn với phép kiểm Chi- square. Nếu có số đo  5, dùng phép kiểm chính xác Fisher. Phân tích số đo liên tục với phép kiểm t Student nếu số liệu phân bố theo luật chuẩn hoặc phép kiểm phi tham số U- Mann-Whitney nếu dữ kiện phân phối không theo luật chuẩn. Mọi tét ý nghĩa đều chọn 2 phía. Phần mềm thống kê sử dụng là EPI INFO v. 6.04 (CDC, Atlanta) và Statview for windows v. 4.57 (ABACUS CONCEPTS, INC). . AZITHROMYCIN VÀ OFLOXACIN TRONG ÐIỀU TRỊ BỆNH THƯƠNG HÀN ÐA KHÁNG THUỐC TÓM TẮT Công trình nghiên cứu mở, so sánh trên bệnh nhân (BN) chọn lựa ngẫu nhiên để xác định tác dụng của azithromycin. sánh tác dụng của AZM và OFL trong điều trị TH đa kháng thuốc. - So sánh kết quả điều trị của AZM và OFL đối với các chủng S. typhi kháng acid nalidixic. PHƯƠNG PHÁP và BỆNH NHÂN Công trình. hóa và phân tích nước tiểu trước khi điều trị và vào ngày 6. Cấy máu được thực hiện trước khi điều trị và 48 giờ sau khi ngưng kháng sinh. Cấy phân và nước tiểu được làm trước điều trị và cấy