ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn và nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể; diễn tiến phức tạp do sự tiến hoá của vi sinh vật và tác động hổ tương giữa môi trường vi sinh vật và vật chủ. Trong số những cơ chế này quan trọng nhất là cơ chế miễn dịch không đặc hiệu với vai trò của bổ thể, thực bào, cytokin.v.v. nhằm ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật bằng phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch nhớ.v.v. Trong thực tế, người ta đã sử dụng biện pháp phòng nhiễm khuẩn bằng cách chủng ngừa các vắc xin. Các vi khuẩn không gây bệnh có thể do hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ kiểm soát được; nhưng nếu các vi khuẩn thoát khỏi sự kiểm soát này thì sẽ gây bệnh. Vi khuẩn gây bệnh có thể chia làm hai nhóm dựa trên vị trí ở trong tế bào hay ngoài tế bào (vi khuẩn nội bào và vi khuẩn ngoại bào) Vi khuẩn phát triển ngoại bào dưới sự kiểm soát của bổ thể, thực bào, kháng thể. Vi khuẩn và nấm phát triển nội bào chỉ có thể bị phá huỷ do tác động của thực bào thường được kích thích bởi cytokin do tế bào lympho T hoạt hoá tiết ra trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Cách phân loại này và cơ chế đề kháng tuỳ thuộc vào khía cạnh suy giảm miễn dịch: hoặc suy giảm tế bào lympho T (suy giảm miễn dịch tế bào) điển hình bởi nhiễm trùng các ký sinh vật nội bào; hoặc suy giảm tạo globulin miễn dịch, điển hình bởi nhiễm trùng sinh mủ phát triển ngoài tế bào. Tuy nhiên có thể suy giảm kết hợp cả miễn dịch dịch thể và tế bào. I. Hệ thống sinh thái vi sinh vật và sự thích nghi của vi sinh vật với vật chủ Các vi sinh vật thích nghi môi trường sống bằng cách điều chỉnh sự biểu lộ hệ gen và bởi quá trình đột biến cũng như thay đổi trao đổi vật liệu di truyền DNA giữa các nhiễm sắc thể và plasmid và ngay giữa các vi khuẩn. Cơ chế chọn lọc phụ thuộc vào môi trường sinh thái vi sinh vật. Đối với vi khuẩn sống trong nước và đất, sự chọn lọc chủ yếu theo chu kỳ sinh học trong vật chủ, đặc biệt bởi sự cân bằng giữa các quần thể vi sinh vật trong môi trường, nhất là đối với cơ chế đề kháng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác, yếu tố chọn lọc xảy ra với kháng sinh được sử dụng điều trị ở người và động vật (ví dụ sự đề kháng của tụ cầu vàng ). Ngoài ra, có một số vi sinh vật vô hại với vật chủ, chúng sống trong cơ thể vật chủ và tồn tại ở những vị trí đặc biệt như vi khuẩn cộng sinh ở ruột, âm đạo, tai mũi họng; có vai trò chuyển hoá, dinh dưỡng, và chống độc tố của vi khuẩn gây bệnh, kích thích đáp ứng miễn dịch. II. Hậu quả trực tiếp và gián tiếp của vi sinh vật Trong số những vi khuẩn có những vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể con người và gây ra bệnh lý, một số khác có thể phát hiện tình cờ do tìm thấy kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh (nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học) Khi vi khuẩn gây bệnh, các triệu chứng lâm sàng và diễn tiến bệnh tuỳ thuộc hiệu quả gây bệnh trực tiếp (độc tố, sự xâm nhập, sự nhân lên) và đáp ứng miễn dịch của vật chủ liên quan cơ chế đề kháng và miễn dịch bệnh lý. Các triệu chứng như sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm do đáp ứng miễn dịch. Điều trị corticoid làm giảm phản ứng viêm nhưng ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo vệ. Một số vi khuẩn có thể bám vào các thụ thể tế bào biểu mô (liên cầu khuẩn nhóm A ở họng) hay qua trung gian độc tố tiết ra như ngoại độc tố bạch hầu, uốn ván, tả. Sự bảo vệ tuỳ thuộc vào các kháng thể đặc hiệu trung hoà độc tố. Do đó người ta đã ứng dụng sản xuất vắc xin với những độc tố đã được khử độc nhưng còn tính kháng nguyên (anatoxin). Ngược lại, một số vi khuẩn có khả năng xâm nhập thì phức tạp hơn. Vi khuẩn gắn lên bề mặt tế bào vật chủ hay mô đệm và nội bào hoá, nhân lên và khuếch tán tổ chức nhờ những độc tố và enzym làm tổn thương tổ chức (Shigella). Các vi khuẩn sử dụng khả năng xâm nhập và tiết các độc tố cùng lúc (S. aureus, C perfringen.v.v.). Sự đẩy lùi vi sinh vật đòi hỏi khả năng tiêu diệt vi khuẩn của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, khó khăn đối với hệ thống miễn dịch là vách vi khuẩn có thể đã có sự chọn lọc, đa dạng: ví dụ tiêm mao và lông mao, chuổi đường đa (polyoside) của nội độc tố vi khuẩn Gram âm và vỏ ngoài của xoắn khuẩn. Hình 2.1. Cấu trúc của Escherie coli III. Cơ chế miễn dịch tự nhiên (không dặc hiệu) 1. Da: Lớp da ngoài giúp loại bỏ vi khuẩn bằng hiện tượng bong vảy, rất dễ ở pH hơi acid, nếu băng kín da sẽ tạo điều kiện ẩm làm tăng số lượng vi khuẩn (bình thường < 1000 vk / cm 2 đối với S aureus, S epidermidis, vi khuẩn Gr (-). Những vết cắn côn trùng, bỏng, vết thương da và đặt catheter làm vi khuẩn dễ xâm nhập. Các nang lông, lỗ bài tiết, tuyến bài tiết sẽ cung cấp những điều kiện cho sự phát triển vi khuẩn. Tuy nhiên, ở đây có những lysozym và những peptid kháng khuẩn bảo vệ da. Vi khuẩn chí và mồ hôi cũng là cơ chế loại bỏ vi khuẩn. Mụn trứng cá là phản ứng viêm do tắt nghẽn ống tuyến mồ hôi dẫn đến xâm nhập bạch cầu và vi khuẩn nhân lên. 2. Niêm mạc: biểu mô niêm mạc có cấu trúc nhiều tầng (niêm mạc miệng, thực quản, đường tiểu, âm đạo) hoặc có thể một lớp làm dễ tổn thương như ở biểu mô phế quản và ruột. Lớp nhầy sản xuất bởi các tế bào nhầy là loại gel tạo nên bởi các đa đường trùng phân và protein. Nó như là chất bôi trơn mục đích chống sự tổn thương (dessication) khi tiếp xúc không khí, chứa chất kháng khuẩn như surfactant ở bề mặt phế quản và IgA tiết. Sự thay đổi chất nhầy liên tục dẫn đến nhiễm trùng phổi tái diễn trong bệnh nhầy (mucoviscidose). Suy giảm khả năng chuyển động một chiều của lớp nhầy tiêm mao do nhiễm vi rút (cúm, hợp bào, sởi, .v.v.) hay bởi ô nhiễm không khí (công nghiệp, khói thuốc lá.v.v.) là nguồn gốc của viêm phế quản. Đường dẫn khí dưới thường vô trùng nhờ vào hiện tượng ho và liên kết của vi khuẩn vào lớp nhầy. Các vi khuẩn thoát khỏi cơ chế bảo vệ của lớp nhầy tiêm mao sẽ được thực bào bởi các đại thực bào phế nang nhờ vào hiện tượng opsonin hoá bởi chất surfactant và thụ thể C1q. Tắt nghẽn vòi Eustache có thể dẫn đến viêm tai giữa có thể kèm theo một sự tăng sinh vi khuẩn hoặc không. Giác mạc được bảo vệ bởi sự hoạt động của mí mắt và nước mắt liên tục tiết ra chứa lysozym, lactoferin, peptid kháng khuẩn và IgA tiết. Hội chứng khô tuyến, sử dụng các thuốc như atropin, kháng cholinergic hay nhiễm trùng HCV, HIV, HTLV-1 đe doạ nhiễm trùng kết mạc, giác mạc. Vùng miệng được bảo vệ bởi lớp biểu mô đa tầng và dịch tiết. Các vi khuẩn cộng sinh như staphylococcus mutants…góp phần tạo nên mảng cao răng. Các loại vi khuẩn tham gia vào sự phá huỷ của men răng và dẫn đến hoại tử và viêm dẫn đến xỉ răng. Cơ chế này cũng gặp trong hội chứng khô tuyến. Hiện tương viêm nha chu do phản ứng viêm xảy ra bởi các bạch cầu trung tính thực bào vi khuẩn ở vùng lợi răng. Ống tiêu hoá được bảo vệ bởi môi trường acid của pH dạ dày, những trường hợp thiếu toan dẫn đến nhiễm trùng đường ruột trong bệnh cắt dạ dày, thiếu máu Biermer. Tuy nhiên vi khuẩn Helicobacter pylori có thể phát triển trong môi trường acid dạ dày nhờ men urease tạo NH 4 kiềm hoá môi trường chung quanh vi khuẩn. Ở tá tràng và ruột chứa nhiều muối mật (tác dụng như chất tẩy) và enzym tiêu đạm, ngoài ra các vi khuẩn chí ở ruột có khả năng cạnh tranh chất dinh dưỡng, tạo các chất độc chủ yếu là vi khuẩn kỵ khí (97%). Các vi khuẩn cộng sinh ở đường âm đạo và cổ tử cung chịu ảnh hưởng bởi nội tiết tố có khả năng tạo môi trường acid tại đây và như một lớp phim mỏng bảo vệ (vi khuẩn lactobaccillus, vi khuẩn Doderlin). Sự hiện diện của lysozym trong các chất tiết có khả năng cắt các peptidoglycan ở vỏ vi khuẩn và lactoferin có khả năng bắt giữ Fe cần thiết cho vi khuẩn hoạt động như là chất cạnh tranh với vi khuẩn, ngoài ra trong dịch tiết còn có các peptid kháng khuẩn khác, ví dụ ruột già chứa chừng 10 10 vi khuẩn trong 1g chất rắn của phân, nhưng lớp niêm mạc của ruột già hoàn toàn vô trùng. Vai trò miễn dịch tại chổ của ruột tỏ ra rất cần thiết trong bảo vệ chống lại độc tố do vi khuẩn ruột không xâm lấn tạo ra (vắc xin uống của tả). Ví dụ: ỉa chảy ở những du khách do độc tố ruột của vi khuẩn E. coli dễ bị huỷ bởi nhiệt (thermolabile toxin) hoặc có loại bền vững với nhiệt (thermostable toxin). Các nguyên nhân khác nữa là do nhiễm crytosporidium parvum, ký sinh trùng nôị bào của tế bào ruột, nhiễm phẩy khuẩn tả gây nên ỉa chảy do độc tố có cấu trúc và kháng nguyên gần với độc tố của E. coli. 3. Phản ứng viêm tại chổ và toàn thân trong nhiễm khuẩn Khi vi khuẩn vượt qua hàng rào bảo vệ da và niêm mạc đi vào tổ chức liên kết; tiếp xúc với hệ thống miễn dịch tự nhiên chuyên biệt hơn (bổ thể, hệ thống đông máu, kinin, tiêu fibrin) và hệ thống tế bào. Các hoạt động kích thích phản ứng viêm (giảm dòng máu, thu hút bạch cầu) nhằm hạn chế ổ nhiễm trùng và khởi động các kiểu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thiết. 3.1. Cấu trúc phân tử tham gia nhận biết tác nhân gây bệnh Tính chất cơ bản của miễn dịch tự nhiên là khả năng nhận biết “ cái tôi” và “không phải tôi” được thực hiện nhờ vào các cấu trúc đặc hiệu của vi khuẩn được nhận biết bởi các thụ thể của vật chủ dưới dạng các protein hoà tan và dạng màng. Nhóm kháng nguyên phổ biến của tác nhân nhiễm trùng là lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn gram (-) và acid techoic của vi khuẩn gram (+), peptid fomyl hoá, các đường mannan của vách nấm. Các thụ thể của các tế bào vật chủ gồm nhiều họ protein khác nhau hoà tan hay hiện diện ở màng tế bào, trên tế bào biểu mô nhầy, các đại thực bào, tế bào NK. Ví dụ họ lectin typ C như lectin gắn đường mannose có chức năng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể bởi con đường lectin. Họ protein giàu leucin như CD14, thụ thể của LPS trên đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô. Các pentraxin (CRP, amyloide huyết thanh-SAA) hoạt hoá bổ thể và thực bào. 3.2. Vai trò của bổ thể Hoạt hoá bổ thể cho phép khởi động phản ứng viêm bởi các peptid hoá hướng động như C3a và C5a, opsonin hoá vi khuẩn và ly giải các thành phần của chúng. Nếu vắng mặt kháng thể, bổ thể hoạt hoá theo con đường cổ điển (lipid A của LPS), con đường lectin hay có thể tự nhiên bởi con đường tắt (vòng khuếch đại C3) bởi sự hiện diện của cấu trúc đa đường hoạt hoá bề mặt. Mục đích hoạt hoá bổ thể : (1) giải phóng C3a và C5a hoá hướng động thực bào; (2) opsonin hoá vách vi khuẩn cho phép gắn với thụ thể CR3 (CD11b/CD18) trên màng đại thực bào (3) khởi động tạo phức hợp tấn công màng C5b-9 cho phép cố định trên vách vi khuẩn và chuẩn bị ly giải vi khuẩn. Chức năng này bị suy giảm trong trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hay properdin gặp trong nhiễm trùng Neisseria meningitidis và Neisseria gonorrhoeae. Một số vi khuẩn có khả năng thoát khỏi cơ chế hoạt hoá bỏ thể này ví dụ sự lắng đọng C3b trên vi khuẩn có thể bị che phủ bởi vỏ nang dày (polysaccharide, mucoide, cristallin) gặp trong Neisseria meningitidis, E. coli K1, liên cầu nhóm B và nhóm G, Treponema pallidum. một vài vi khuẩn không có C3b bám lên vách (H. influenza, P. aeruginosa). Liên cầu khuẩn có protein M gắn với fibrinogen cũng bảo vệ sự tương tác của CR3, các vi khuẩn có coagulase tạo nên lớp fibrin bảo vệ . Pseudomonas tiết elastase bất hoạt C3a và C5a và giảm phản ứng viêm. Đối với những vi khuẩn này thì miễn dịch tự nhiên tỏ ra không hiệu quả nhưng thường miễn dịch đặc hiệu có khả năng khởi động hoạt động thực bào. 3.3. Vai trò của cytokin và các protein viêm Các giai đoạn khởi đầu của nhiễm khuẩn điển hình bởi sự sản xuất hàng loạt các cytokin bởi những tế bào khác nhau. Những cytokin viêm này tham gia hoạt hoá đại thực bào và khởi động phản ứng viêm tạo chổ và toàn thân. Phản ứng này hoạt động đa dạng, phong phú và hoạt động như dòng thác. Đại thực bào hoạt hoá và những tế bào khác nhau tiết IL-12, TNFa rồi IL-1a và b, IL-6 và IL-8. IL-8 cùng với các chemokin hoá hướng động. Sự sản xuất các cytokin viêm kèm theo sản xuất các cytokin kháng viêm như IL-10, TGFb và IL- 4.v.v.) và prostaglandin E2. Sự cân bằng giữa hai nhóm cytokin trên nhằm định hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thuộc typ 1 (IL-12, IFNg) hay typ 2 (IL-4, IL-10). Sự cân bằng này tuỳ thuộc bản chất tác nhân gây bệnh, đường xâm nhập, sự đề kháng hay nhạy cảm của vật chủ (bản chất di truyền vật chủ). IL-1 có nhiều hoạt tính sinh lý (gây sốt, kích thích trục dưới đồi và tuyến thượng thận), chuyển hoá, miễn dịch (đáp ứng miễn dịch đặc hiệu). IL-6 tác động tế bào gan sản xuất protein viêm đặc biệt là CRP, orosomucoide, a 1 antitrypsin, a 2 macroglobulin, cũng như lectin. 3.4. Cơ chế diệt khuẩn và tránh né của vi khuẩn Sự ly giải của bạch cầu trung tính tuỳ thuộc cơ chế phụ thuộc oxy và không phụ thuộc oxy. Sự ly giải vi khuẩn của đại thực bào và bạch cầu trung tính đòi hỏi sự hiện diện đầy đủ các tín hiệu biệt hoá và hoạt hoá mang đến bởi các dấu hiệu của vi khuẩn (LPS, peptidoglycan) và cytokin. Sự ly giải vi khuẩn trong đại thực bào chậm hơn trong bạch cầu trung tính đã cho phép vi khuẩn bộc lộ các cơ chế tránh né bị tiêu diệt, để nhân lên và tồn tại trong tế bào. [...]... đa vi khuẩn có lẽ do áp lực của đáp ứng kháng thể Thực nghiệm ở chuột cho thấy kháng thể QĐKN này có thể sản xuất mà không cần có tế bào Th Các QĐKN đường đa hiện diện nhiều tháng trên tế bào tua của nang hạch bạch huyết và tuỷ trắng lách Kháng thể tạo ra chủ yếu thuộc IgM có ái lực yếu và không có trí nhớ miễn dịch 2 Đáp ứng tế bào Đáp ứng tế bào đối với nhiễm khuẩn xảy ra đồng thời của miễn dịch. .. Mối liên quan giữa nhiễm trùng và bệnh lý viêm mạn tính là một lãnh vực rộng lớn của ngành miễn dịch bệnh lý: Bệnh Lyme (Borrelia burgdorferi), Spondylarthrite ankylosant (Klebsiella pneumoniae), loét tiêu hoá và Helicobacter pylori VI Nhiễm trùng cơ hội Nhiễm trùng cơ hội là nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch Những nhiễm trùng xảy ra khác với nhiễm trùng ở người có hệ thống miễn dịch bình thường... chứng thoát huyết tương gây phù não, phù phổi, và suy thận Những triệu chứng này có thể thấy trong nhiễm độc thức ăn do tụ cầu, thường xảy ra nhanh 2 Nội độc tố và sốc nhiễm khuẩn Nội độc tố hay LPS của vi khuẩn gram (-) chịu trách nhiệm hội chứng viêm toàn thân hay sốc nhiễm trùng Có sự liên quan giữa cấu trúc/họat tính của LPS với các tính chất sinh học của những phân tử này với hệ thống miễn dịch. .. Sựu tổng hợp IL-12 bị ức chế bởi HIV và virus sởi dẫn đến sự suy giảm đáp ứng miễn dịch, làm dễ bội nhiễm bởi các vi khuẩn 3 Các cơ chế hiệu ứng Sự phá huỷ vi khuẩn và nấm phát triển ngoài tế bào thực hiện bởi sự gắn kháng thể trên bề mặt các vi sinh vật dẫn đến hoạt hoá bổ thể, cho phép opsonin hoá và thực bào Trong khi đối với vi khuẩn phát triển bên trong tế bào chỉ cần tế bào thực bào nhận tín hiệu... thể do TNF-a, và IL-1 Tiêm TNF-a ở vị trí có chuẩn bị vi khuẩn lần đầu thì xuất hiện những hoại tử tương tự Hiện tượng này giải thích ban xuất huyết ở trẻ bị nhiễm thương viêm nhạy cảm với các cytokin và sẽ tạo nên những vị trí hoại tử do cytokin kèm theo nhiễm khuẩn máu do màng não mô cầu 4 Hiện tượng miễn dịch bệnh lý mạn tính Nếu phản ứng miễn dịch trung gian tế bào không loại bỏ được tác nhân gây... kháng thể chống ganglioside GM1do tăng sinh đơn dòng LPS của Campylobacter jejuni typ 19 có cấu trúc tương tự ganglioside GM1, có thể giải thích lâm sàng của bênh này Bệnh khớp thấp cấp là một ví dụ miễn dịch bệnh lý về sự giống nhau của kháng nguyên này Protein M của một số typ liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes phản ứng chéo với myosin và với protein màng của sarcolemne và đáp ứng chống vi khuẩn dẫn... Borrelia burgdorferi liên quan cơ chế bệnh sinh của bệnh Lyme V Miễn dich bệnh lý Cơ chế chống nhiễm khuẩn có liên quan chặt chẻ với hiệu quả miễn dịch bệnh lý, có thể thấy trong bệnh cảnh cấp tính do tác dụng của ngoại độc tố hay nội độc tố vi khuẩn dẫn đến sự giải phóng ồ ạt các cytokin; hoặc có thể trong bệnh cảnh mạn tính khi hệ thống miễn dịch không diệt được tác nhân gây bệnh và loại bỏ kháng nguyên... T Hình 2.2 Cơ chế miễn dịch đối với vi khuẩn ngoại bào và nội bào 1 Sản xuất kháng thể chống đường đa Hầu hết vi khuẩn và nấm có cấu trúc đường đa ở vách, là các đại phân tử được tạo nên bởi các QĐKN lập lại Những QĐKN này cho phép xác định bởi các typ huyết thanh giữa mỗi loài vi khuẩn cũng như mức độ khác biệt gen giữa các loài Phần lớn những kháng thể chống QĐKN đường đa của vi khuẩn ngoại bào có... Cơ chế miễn dịch bệnh lý giải thích triệu chứng viêm nội tâm mạc nhiễm trùng và của thể phong củ Hội chứng Guillain – Barré là viêm đa rễ thần kinh vận động xảy ra theo vụ dịch và tiên lượng tốt Chúng tồn tại sự kết hợp cao (15-40%) giữa người bệnh tử vong và sự hiện diện của Campylobacter jejuni typ 19 trong phân, bệnh xảy ra sau một viêm ruột cấp tính Tìm thấy trong huyết thanh kháng thể chống ganglioside...Các vi khuẩn M tuberculosis, M leprae, Salmonella, Brucelle là những ví dụ điển hình cho sự nhân lên nội bào Sự khống chế vi khuẩn tuỳ thuộc tế bào lympho T và cytokin IV Đáp ứng miễn dich đặc hiệu Các vi khuẩn và nấm có số lượng quyết định kháng nguyên (QĐKN) phong phú và được phân biệt bởi cấu trúc hoá học . ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn và nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể; diễn tiến phức tạp do sự tiến. kháng và miễn dịch bệnh lý. Các triệu chứng như sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm do đáp ứng miễn dịch. Điều trị corticoid làm giảm phản ứng viêm nhưng ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo. có ái lực yếu và không có trí nhớ miễn dịch. 2. Đáp ứng tế bào Đáp ứng tế bào đối với nhiễm khuẩn xảy ra đồng thời của miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Đáp ứng tự nhiên với thực bào của và