ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi, đặc biệt là những tiến bộ về điều trị trong hai thập niên gần đây. Nhưng gần 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị hoặc tái phát sau điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những lý do không đáp ứng của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ. Do viêm gan virus C là một yếu tố lây nhiễm, nên tiêu chuẩn ưu tiên đầu tiên của chúng tôi hướng tới là diệt tận gốc nó. Tuy nhiên một số trường hơp chúng ta có thể giới hạn quá trình tiến triển xơ hóa trong khả năng có thể. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến điều trị chẳng hạn chúng ta không thể thật sự tiên đoán được viễn cảnh tương lai qua trình tiến triển xơ hóa. Nó sẽ phát triển nhanh như thế nào? Quá trình diễn tiến xơ hóa của gan so sánh với sự tiến triển của những tình trạng bệnh khác ảnh hưởng đến cuộc sống như đái tháo đường, bệnh mạch vành, hay suy thận thì như thế nào? Một vài thông tin mới liên quan đến việc điều trị đã được trình bày trong 3 đến 4 năm qua từ khi những nghiên cứu lâm sàng của peginterferon được công bố. Trong bài này, sẽ thể hiện lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về những lý do đối với người không đáp ứng và những phương pháp mới để điều trị một cách thành công cho bệnh nhân. Kế đến, chúng tôi sẽ khảo sát việc dùng interferon như là một điều trị duy trì khi việc diệt trừ virus hoàn toàn có trở ngại. Cuối cùng, chúng tôi sẽ lược sơ qua những thuốc mới xung quanh vấn đề này và những phương pháp mới có khả năng để chinh phục con virus khó trị và thường gặp này. I. Nhìn tổng quát những bệnh nhân không đáp ứng: Ở một bệnh nhân đã điều trị, những nguyên nhân cho việc không đáp ứng thì thường nhiều. Chúng tôi đã phân những yếu tố này thành 4 nhóm: những yếu tố liên quan đến virus, những yếu tố liên quan đến ký chủ, những yếu tố liên quan đến điều trị, và những vấn đề về di truyền . 1.Yếu tố liên quan đến virus Tự bản thân virus viêm gan C tồn tại trong ký chủ là do khả năng của virus làm sai lệch đáp ứng miễn dịch của ký chủ trong nhiều cách khác nhau. Virus có thể bất hoạt đáp ứng của ký chủ đối với interferon hay nó có thể đột biến nhanh hơn hệ thống miễn dịch của ký chủ có thể phát hiện. Do cấu trúc là RNA nên rất dễ thay đổi và HCV được chia thành 6 genotype chính . Những đột biến ở những vùng hay thay đổi được coi là một lý do cho sự tồn tại của HCV bằng cách lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch trung hòa của ký chủ. Protein vỏ 1 (E1) và 2 (E2) thay đổi một cách nhanh chóng, vì thế cho phép thoát khỏi những tế bào độc T và những đáp ứng kháng nguyên. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng có những protein khác của virus cũng tham gia trong việc lẩn tránh hệ miễn dịch của ký chủ và cho phép HCV tồn tại. Protein lõi của virus có thể can thiệp vào tín hiệu cytokine và hoạt hóa những tế bào đang hiện diện mang tính kháng nguyên. Protein E2 cho thấy có khả năng ức chế hoạt động kinase của protein kinase R (PKR), do đó ngăn chặn được hiệu quả ức chế đối với việc tổng hợp protein và phát triển tế bào. Một protein khác, không cấu trúc 3/4A (NS3/4A), ức chế yếu tố điều hòa interferon và ngăn cản việc sản xuất interferon được kích thích bởi những tế bào bị nhiễm bệnh. Các nghiên cứu này cũng đã chứng minh các protein HCV đã ức chế việc đáp ứng của ký chủ đối với việc lây nhiễm. Những đột biến ở những vùng xác định của những gen khiến cho virus lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch, do đó khiến chúng nhạy cảm hơn đối với những interferon type 1. Vùng NS5A của HCV can thiệp vào đáp ứng bên trong của ký chủ và chống lại những hoạt động của interferon bằng cách ức chế hoạt động PKR. Gale và các cộng sự đã tìm ra bằng chứng rõ ràng rằng protein NS5A của HCV ảnh hưởng qua lại với interferon và ức chế interferon – liên quan đến những chức năng của PKR.] Họ thấy rằng sự nhạy cảm của interferon- vùng được xác định (ISDR) của NS5A thì liên quan đến ảnh hưởng qua lại với PKR in vivo. Vì thế, protein NS5A thể hiện việc gia tăng sao chép của virus bằng cách cản trở đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với việc lây nhiễm virus. Do đó, những đột biến bên trong protein NS5A có thể là nguyên nhân cho việc giảm sao chép virus. Sau đó, Gale và các cộng sự đã cho thấy rằng ISDR cũng liên quan những không đủ khả năng cho những ảnh hưởng qua lại PKR. Những chuỗi chuyên biệt với NS5A thì có liên quan đến sự tồn tại virus và thiếu sự đáp ứng của interferon. Enomoto và các cộng sự đã so sánh trước điều trị những chuỗi interferon đáp ứng và những chuỗi interferon không đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1b. Ở những bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR) có những đột biến ở một nửa carboxila của vùng NS5A trước điều trị, vùng tương đương với chuỗi amino acid 2209- 2248 bên trong ISDR. Những nghiên cứu theo sau ở những những thành phố phía tây đã không xác định sự liên quan như thế. Tuy nhiên, nhiều phân tích sau đó gần đây hơn đã cho thấy một sự liên quan giữa số lượng những đột biến ISDR và sự đáp ứng của interferon. Thông tin này đã không được công nhận có giá trị lâm sàng ở Mỹ, nhưng những nghiên cứu sau này nên được thực hiện để xác định những mẫu ISDR khác nhau có hay không liên hệ đến việc đáp ứng hay không đáp ứng, đặc biệt ở những bệnh nhân genotype 1. Sự liên hệ giữa việc đáp ứng virus và genotype của virus đã được xác định một cách rõ ràng dựa vào những khác nhau đã được quan sát ở những thử nghiệm lâm sàng giữa những tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1 và không phải genotype 1, mà chủ yếu là genotype 2 và genotype 3. Có những khác biệt trong đáp ứng khác được thấy ở trong genotype 1 mà có thể do sự sắp xếp chi tiết hơn của phần còn lại của bộ gen mà ta có thể quan sát dược. 2.Những yếu tố liên quan đến ký chủ Những yếu tố khác liên quan đến một đáp ứng tốt đối với điều trị được coi như là liên quan đến ký chủ và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với virus. Như đã được quan sát ở trên, bởi vì HCV có khả năng ngăn cản những đáp ứng chống virus bình thường của ký chủ, mối liên lạc giữa ký chủ và virus trở nên không liên tục. Một số lượng virus thấp thì liên quan đến một đáp ứng virus có cải thiện ở nhiều nghiên cứu. Điều đó có thể do ký chủ hoặc những yếu tố liên quan đến virus. Chủng tộc cũng liên quan đến những đáp ứng: người da trắng cho thấy khả năng đáp ứng cao hơn khi so sánh với những người Mỹ gốc Phi. Sự có mặt của việc gia tăng lượng sắt có liên quan đến một hiệu quả xấu hơn, nhưng ý nghĩa của điều này còn tranh cãi. Ở người lớn tuổi, sự tồn tại xơ gan và béo phì cũng làm thấp đi cơ hội đạt được một đáp ứng bền vững 3.Sự lựa chọn điều trị Hẳn nhiên, loại interferon, liều và thời gian điều trị là yếu tố quyết định chủ yếu của đáp ứng điều trị, cũng như có dùng ribavirin hay không cũng là yếu tố quan trọng. Những nghiên cứu luôn hướng đến việc tìm ra liều điều trị tối ưu, nên những thử nghiệm điều trị lớn phần lớn phải nghiên cứu hai liều điều trị trở lên. Hiện tại, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai loại peginterferon hiện nay đang sử dụng. Một thử nghiệm có kiểm soát so sánh chúng thì hiện nay đang tiến hành. Việc sử dụng những liều cao hơn cho interferon, hay liều hàng ngày và những giai đoạn thử nghiệm thuốc đã cho thấy những ít có cải thiện trong hiệu quả điều trị, mặc dù vậy phần lớn công việc này vẫn còn đang tiến hành. 4.Những yếu tố liên quan đến gen Những yếu tố này thì không dễ phân loại bao gồm việc đáp ứng ở tuần 12, sự tuân thủ, sự hiện diện của ức chế miễn dịch, và sự đồng nhiễm HIV. Hai vấn đề sau có thể coi như là những yếu tố của ký chủ. 5.Đáp ứng tại tuần 12. Đáp ứng tại 12 tuần đã được khẳng định rõ ràng là một đáp ứng quyết định của bệnh nhân và được sử dụng trong 3 năm gần đây để hướng đến những điều trị tiếp theo. Những bệnh nhân này không cho thấy sẽ sạch virus hoặc việc giảm 2 log thì không có khả năng có lợi ích cho việc tiếp tục điều trị với việc dùng theo những hướng dẫn hiện nay. 6.Sự tuân thủ của bệnh nhân Sự tuân thủ của bệnh nhân có thể được cho là vấn đề quan trọng nhất của điều trị, bởi vì nó là một phần của kết quả điều trị mà có thể ảnh hưởng nhất. Sự tuân thủ có thể chia thành những yếu tố sau liên quan đến sự tham gia của bệnh nhân đối với chế độ điều trị ( thay đổi liều do những tác dụng phụ , những liều bị quên), liều bị ngắt quãng hay việc giảm liều do giảm bạch cầu hạt , phát ban, hay trầm cảm. McHutchison và cộng sự đã phác thảo luật 80:80:80, (đó là việc đáp ứng sẽ tốt hơn khi bệnh nhân dùng ít nhất 80% liều peginterferon và 80% liều ribavirin 80% thời gian). Bảng 1.Những yếu tố rõ ràng ảnh hưởng đến SVR ở trong giai đoạn đầu của thử nghiệm HALT-C (N= 1050) Những yếu tố ảnh hưởng đáp ứng Tỉ lệ đáp ứng Điều trị trước đây với interferon so với interferon/ ribavirin 28% so với 12% Người da trắng so với người Mỹ gốc Phi 20% so với 6% Tuổi < so với ≥ 60 tuổi 19% so với 6% Không phải genotype 1 so với genotype 1 65% so với 14% HCV RNA huyết thanh ≤ so với > 1,5 triệu IU/ ml 27% so với 15% Không có so với có xơ gan 23% so với 11% Tỉ lệ AST/ ALT ≤ so với > 1.0 21% so với 6% Có so với không có đáp ứng virus học sớm 34% so với 1% Những yếu tố không ảnh hưởng đến đáp ứng Giới tính Trọng lượng cơ thể Chỉ số khối cơ thể (BMI) Điểm hoạt động mô học SVR: đáp ứng virus bền vững Shiffman và cộng sự đã cho thấy trong một nghiên cứu về những người không đáp ứng trước đây (thử nghiệm HALT-C) rằng việc đáp ứng phụ thuộc vào một số các yếu tố như đề cập bên trên (Bảng 1). Tuy nhiên, quan trọng là việc duy trì liều interferon và ribavirin tối thiểu 60% số lượng được yêu cầu trong 12 tuần đầu tiên và việc giảm liều hơn nữa mà có nguyên nhân thì không có hại bằng không tiếp tục điều trị. Việc giảm liều sau tuần 24 có ít hoặc không có ảnh hưởng trong điều trị. Điều quan trọng là phân biệt các bệnh nhân đáp ứng với điều trị và những người đã được chứng minh trước đó đáp ứng kém, nhưng những quy luật được đề nghị trước đây đối với một chế độ điều trị riêng biệt thì có thể áp dụng đối với tất cả các bệnh nhân. 7.Vai trò của ức chế miễn dịch và đồng nhiễm HIV Những bệnh nhân HIV có đồng nhiễm HCV được chứng minh có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn đối với điều trị interferon, tương tự đối với những bệnh nhân dùng ức chế miễn dịch sau ghép gan.Trong cả hai nhóm, khuynh hướng tiến triển của bệnh sẽ nhanh hơn, ít nhất cũng ở vài cá thể. Lý do của việc kém đáp ứng có thể bao gồm việc thiếu sót bẩm sinh và miễn dịch ký chủ có được cũng như những vấn đề rắc rối có sẵn của ký chủ. II.Những yếu tố liên quan đến đáp ứng ở những người không đáp ứng Nghiên cứu HALT-C đã chứng minh một khả năng để điều trị lại cho một số lượng lớn những bệnh nhân được kiểm soát, nơi mà việc điều trị này (ví dụ: loại interferon và liều) được kiểm soát. Những kết quả thì gần tương đương với những yếu tố mà một trong số chúng được ước đoán có liên quan đến một sự đáp ứng ở những bệnh nhân dung nạp điều trị. Khi những bệnh nhân, những người đã thất bại trước đó với interferon hay interferon phối hợp với ribavirin được điều trị với peginterferon alfa- 2a và ribavirin trong một khung chuẩn, thì tỉ lệ thành công cho tất cả là 18%. Những yếu tố này có vai trò như thế nào? 1.Những nghiên cứu động lực học virus Như thế nào là việc sao chép interferon thấp hơn và như thế nào là việc diệt trừ virus? Những kết quả nỗ lực đối với những giai đoạn sớm của nghiên cứu về tác động qua lại interferon – virus đã được thực hiện bởi Neumann, Layden, và Perelson, những người đã kiểm tra động lực học virus. Những mô hình được mô tả về đáp ứng sớm đối với điều trị cơ bản là interferon với những thời kỳ suy giảm nồng độ virus được gia tăng. Một mô hình hai giai đoạn được coi là một đại diện chính xác đối với động lực học HCV sau khi dùng interferon. Neumann và Perelson cho thấy rằng interferon alfa- 2b gây nên một liều dữ dội- dựa vào việc giảm số lượng RNA virus HCV trong 24 đến 48 giờ đầu tiên, được dự tính như một tham số “hiệu quả”, mà nó chỉ ra tác động trực tiếp việc ức chế của interferon đối với việc sao chép virus và khả năng làm giảm virus từ các tế bào. Sự ước đoán hiệu quả của giai đoạn đầu tiên có thể được dự đoán dựa vào sự khác biệt các giá trị log RNA HCV được đo lúc ban đầu và tại 24 giờ, và giá trị có thể ước tính việc giảm virus ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, mô hình toán học có thể dùng để ước tính việc độ dốc của giai đoạn dầu và giai đoạn thứ hai. Việc giảm virus xảy ra như thế nào? Nếu nhiều chủng loại tồn tại từ ban đầu, thì loại nào sẽ giảm nhanh nhất? Một cách rõ ràng, có vài biến đổi thì nhạy cảm nhiều hơn hay ít hơn đối với tác động trước điều trị interferon. Sự cấp bách chọn lựa đưa đến những thay đổi phức tạp và sự đa dạng gen giữa những thay đổi, thậm chí sớm vào khoảng 24 giờ. Thêm vào đó, những nghiên cứu gần đây đã phân tích vai trò tích cực của ribavirin trong giai đoạn này; ribavirin có khả năng làm giảm việc lây nhiễm của virus, do đó giới hạn virus lây lan đến những tế bào bên cạnh. Những nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tôi đã chứng minh rằng việc đáp ứng của virus sớm nhất có thể thay đổi rất nhiều, không cần quan sát tình hình trước điều trị. Ví dụ, một bệnh nhân có thể có một đáp ứng virus sớm với mức virus trở nên không phát hiện được sớm vào 36 giờ sau khi dùng liều interferon đầu tiên. Chúng tôi tin rằng đấy là thời gian tối ưu để kiểm tra sự khác biệt giữa các virus bằng cách quan sát genotype ; ISDR và sự tiến triển của các chủng loại ở các chủng khác nhau, có hay không có không nhiễm ; và những loại interferon khác nhau.Số lượng và sự đa dạng của chủng loại có làm giảm trong vài ngày đầu không? Những bệnh nhân có đáp ứng nhanh so sánh với những người sẽ trở nên không đáp ứng như thế nào? Những phương thức này đưa ra khái niệm về những yếu tố liên quan đến việc đáp ứng interferon. Chúng cũng cho phép chúng tôi dùng những điểm thời gian ước đoán sớm hơn trong điều trị hơn là tuần thứ 12 như [...]... liều điều trị một c ch hệ thống, tránh những t c dụng phụ xấu thì đư c khuyến khích Những chế độ điều trị duy trì thể hiện một giải pháp c thể đối với vấn đề những người không đáp ứng, nhưng bằng chứng thuyết ph c rằng giá trị c a những chế độ điều trị này và những t c dụng phụ c nh báo vi c sử dụng vẫn c n đư c xem xét Hiện tại tôi không sử dụng một kế họach điều trị duy trì cho những bệnh nhân c a... dân số bệnh nhân mà c sẵn sàng cho những thử nghiệm điều trị tương lai Tuy nhiên, đối tượng là những người không đáp ứng là một bất tiện nhất định vì những bệnh nhân này là khó điều trị nhất Dựa vào những tỉ lệ đáp ứng điều trị cao c liên quan đư c quan sát hiện nay với vi c dung peginterferon và ribavirin và ít những t c dụng phụ nặng đối với vi c dùng chúng trong hầu hết c c bệnh nhận đư c chẩn đóan... quả chống xơ hóa ở những bệnh nhân với xơ hóa b c cầu hay xơ gan không Hai liều c a c a thu c kiểm tra hay tiêm placebo đã đư c dùng, và những bệnh nhân đư c nhận điều trị trong một năm, c n th c hiện sinh thiết trư c nghiên c u và sau nghiên c u để x c định hiệu quả Không c sự kh c biệt đư c ghi nhận giữa những người nhận điều trị và nhóm chứng; tuy nhiên, c n c vào những kh c biệt bởi mẫu thử c ... nổi phát ban bởi ribavirin, và những người người bị giảm tế bào máu nặng Nhiều người trong những bệnh nhân này c thể là những ứng c vi n tuyệt vời cho một hình th c điều trị kh c nếu nó c khả thi, thậm chí nếu nó chỉ cho phép ứng chế số lượng virus và c i thiện về mô h c Để c chế protease và polymerase hiệu quả sẽ c n phải chứng minh rằng vi c c chế sự sao chép c a bản thân virus (như đối với vi m. .. số c c nghiên c u qua nhiều năm đã cho thấy rằng interferon c thể c đ c tính chống vi m hay chống xơ hóa và do đó giảm tiến triển c a bệnh Hầu hết c c nghiên c u thì không phải là ngẫu nhiên đúng nhưng đã tận dụng những tập hợp bệnh nhân không điều trị và điều trị c th c, những người đã th c hiện vì sự phát triển những vấn đề c ý nghĩa như những biến chứng c a xơ gan, carcinoma tế bào gan, và tử... về vi c làm thế nào để c i thiện sự tuân thủ c a bệnh nhân với một chế độ điều trị mà c thể làm cho bệnh nhân rất mệt mỏi Vi c dùng những yếu tố tăng trưởng c thể ngăn ngừa đư c vi c cần phải giảm liều và c thể gia tăng đư c cảm gi c dễ chịu c a bệnh nhân nhưng không cho thấy tốt đến m c đem lại những kết quả virus h c tốt hơn III.Vai trò c a duy trì điều trị là c i gì? 1 .Những nghiên c u hồi c u... c a chúng c thể không chỉ duy nhất ở họat tính c chế protease Những c chế polymerase thì c ng ở trong đường ống này Một phương pháp kh c hướng tới đích là những con đường cytokine trong tế bào Nếu vi m gan virus C c chế sự đáp ứng chống virus bẩm sinh, thì c lẽ phương pháp này c thể kích thích bằng những con đường kh c Tất c những nghiên c u trên phải chọn những nhóm bệnh nhân không đáp ứng. .. quanh những thuận lợi c a những chế độ điều trị thành c ng c a chúng tôi hiện nay Một sự hiểu biết nhiều hơn về sự quan trọng c a vi c đáp ứng virus giai đọan sớm và giai đọan thứ hai c a interferon c thể thuận lợi cho c ng c c a tương lai về chế độ điều trị nhằm đạt đư c nhu c u c bản c a mỗi bệnh nhân Sự tuân thủ điều trị vẫn thành phần sống c n c a điều trị, và bất c điều gì làm gia tăng vi c sử... về c bản so với những người không bao giờ đư c nhận điều trị, như là những người bị loại khỏi điều trị, là những bệnh nhân lớn tuổi hay những người c nhiều hơn hai bệnh Những dữ liệu này đã thiết lập c sở những tiến bộ cho thử nghiệm HALT -C M c đích c a HALT -C là x c định vi c điều trị duy trì interferon c ảnh hưởng tốt đến tiến triển bệnh ở những bệnh nhân vi m gan virus C và xơ hóa sợi hay xơ gan, ... vẫn đang nhân một liều cao hơn bình thường Vi c điều trị kéo dài 48 tuần tiêu chuẩn là một kế hoạch kh c đối với điều trị ở những người không đáp ứng Một nghiên c u ở Tây Ban Nha đã kiểm tra sự hiệu quả bằng c ch đo số lượng virus tại tuần thứ 4 c a điều trị để x c định vi c điều trị kéo dài c thể c i thiện đư c tỉ lệ SVR hay không Trong nghiên c u này, tất c c c bệnh nhân, những người vẫn c virus . ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VI M GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT Đã c những tiến bộ rất lớn trong vi c hiểu biết diễn tiến tự nhiên c a vi m gan virus C từ khi phát hiện c u. hướng đến những điều trị tiếp theo. Những bệnh nhân này không cho thấy sẽ sạch virus ho c vi c giảm 2 log thì không c khả năng c lợi ích cho vi c tiếp t c điều trị với vi c dùng theo những hướng. c chế vi c đáp ứng c a ký chủ đối với vi c lây nhiễm. Những đột biến ở những vùng x c định c a những gen khiến cho virus lẩn tránh đư c đáp ứng miễn dịch, do đó khiến chúng nhạy c m hơn đối