1.Cơ sở lí luận cho việc điều trị rối loạn lipid máu: 1.1. Lipid , apolipoprotein và lipoprotein máu Lipid là một thành phần quan trọng của màng tế bào và các bào quan trong tế bào. Lipid không tan trong nước nên được vận chuyển trong máu trong các lipoprotein (LP) – đó là phức hợp của lipid với protein đặc hiệu gọi là apolipoprotein. Bằng phương pháp siêu li tâm phân đoạn lipoprotein được phân thành 4 loại dựa trên tỉ trọng của chúng, cụ thể như sau [1], [6], [28], [47]: - Chylomicron: chứa chủ yếu là triglycerid, chylomicron, vận chuyển lipid ngoại sinh (từ thức ăn) chủ yếu là triglycerid từ ruột đến cỏc mụ ngoại vi. - Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoprotein- VLDL): vận chuyển các triglycerid nội sinh từ gan đến cỏc mụ khỏc. - Lipoprotein tỉ trọng trung gian (intermediate density, lipoprotein- IDL): - Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein- LDL): vận chuyển cholesterol từ gan đến cỏc mụ ngoại vi. - Lipoprotein tỉ trọng cao: (high density lipoprotein- HDL): liên quan đến việc vận chuyển cholesterol "trở về" từ các tổ chức ngoại vi về gan, rồi được bài tiết ra ngoài. Lipoprotein (a) hay Lp (a) là loại lipoprotein không xếp loại với chức năng chưa biết. Nồng độ Lp (a) tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành. Điều quan trọng là các thành phần của lipoprotein lưu thông là không hằng định, chúng ở trạng thái năng động với sự thay đổi liên tiếp giữa các nồng độ với nhau của những thành phần này [6], [47]. 1 1.2. Chuyển hóa của lipid máu Chuyển hóa của lipid lưu hành gồm 2 con đường chuyển hóa của lipid ngoại sinh và chuyển hóa của lipid nội sinh được thể hiện ở hình dưới đây [6]: Hình 1: Các con đường chuyển hoá lipoprotein. 1.2.1. Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh: Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấp đến cỏc mụ khác nhau của cơ thể [6], [37], [47]: Quá trình tiờu hoỏ lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid. Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp triglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron. 2 Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực vào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng máu đến cỏc mụ khỏc nhau. Trong máu tuần hoàn, chylomicron có thời gian bán huỷ vài phút. Quá trình thanh lọc chylomicron ra khỏi máu tuần hoàn được diễn ra qua nhiều giai đoạn. - Enzym LPL có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, cơ, xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hoá bởi apo CII - sẽ thuỷ phân triglycerid, giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này. Acid béo được sử dụng để sinh năng lượng hoặc lại được este hoá thành triglycerid dự trữ. - Chylomicron bị rút dần triglycerid tạo thành chylomicron tàn dư (CM tàn dư). Thành phần bề mặt của CM tàn dư có chứa cholesterol, phospholipid; apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM tàn dư nhận cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan. có chứa cholesterol, phospholipid; apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM tàn dư nhận cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan. Ở gan, apo E của CM tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tế bào gan và phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ ở lysosom. Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, một phần cùng với triglycerid tạo thành VLDL [6], [38], [47]. 1.2.2. Chuyển hóa lipid máu nội sinh : Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến cỏc mụ khác nhau của cơ thể và ngược lại [6], [47]: VLDL giàu triglycerid được tạo thành ở gan (90%) và một thành phần từ ruột (10%) sẽ được chuyển đến cỏc mụ ngoại vi. Tại đây, VLDL có số phận 3 giống như CM, phần lớn triglycerid của nó được thuỷ phân bởi enzym LPL giải phóng các acid béo cho tổ chức. Thành phần bề mặt còn lại của VLDL có chứa cholesterol tự do, phospholipid, apo C và một phần apo E sẽ được chuyển giao cho HDL, VLDL trở nên nhỏ hơn tạo thành IDL. Bên cạnh đó, cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL sẽ được este hoá và được đưa ngược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL. IDL trở lại gan, một phần nhỏ gắn vào receptor đặc hiệu của LDL (receptor B và E) của tế bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào và tiêu thụ trong lysosom. Trong khi đó, một phần lớn IDL bị lấy đi triglycerid do tác dụng của lipase gan HTGL sẽ chuyển thành LDL. LDL với thành phần chủ yếu là cholesterol este và apo B100, giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol đến cỏc mụ ngoại vi. Tại đây, apo B100 sẽ nhận diện receptor B đặc hiệu ở màng tế bào và gắn vào tế bào. Tiếp theo đó, LDL được đưa vào trong tế bào bằng hiện tượng thực bào rồi bị thoỏi hoỏ trong lòng lysosom, giải phóng cholesterol tự do. Cholesterol tự do trong tế bào có vai trò điều hoà số lượng repceptor của LDL theo cơ chế feedback õm, gõy ức chế enzym HMG - CoA reductase và ngăn cản quá trình tổng hợp cholesterol ở cỏc mụ ngoại vi, đồng thời nó cũng kích thích enzym ACAT gây este hoá chính bản thõn nó. Khi receptor của LDL ở màng tế bào bị thiếu hụt về số lượng hoặc bị biến đổi về chất lượng, nồng độ LDL trong máu tăng cao và bị biến đổi như bị oxy hoá hoặc glycosyl hoá. Khi đó đại thực bào có thể bắt giữ LDL biến đổi này thông qua các receptor đặc hiệu. Sự lấy đi LDL ở thành động mạch của đại thực bào đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch. Khi đại thực bào đã chứa đầy các cholesterol este, chúng sẽ trở thành những "tế bào bọt" (foam cell) - một thành phần của mảng xơ vữa. HDL được tổng hợp ban đầu ở gan và một phần nhỏ ở ruột dưới dạng những phân tử tiền chất. HDL mới sinh (nascent HDL) có dạng hình đĩa chứa 4 đựng phospholipid, cholesterol, apo E và apo A. Trong máu, HDL mới sinh đ- ược làm giàu thêm bởi apo C, apo AI và cholesterol tự do từ các CM, VLDL và từ cỏc mụ ngoài gan trở thành HDL3. Trong HDL3, cholesterol tự do sẽ được este hoá nhờ tác dụng LCAT mà apoAI là cofactor chủ yếu. Cholesterol este thâm nhập sâu vào bên trong HDL làm cho HDL lúc này có dạng hình cầu với cấu trúc là một nhân giàu cholesterol este được bao bên ngoài bởi một lớp vỏ chứa phospholipid có cực và apoprotein. Sau đó, cholesterol este được vận chuyển từ HDL3 đến các phân tử tàn dư (CM tàn dư, IDL) song song với việc nhận thêm triglycerid trở thành HDL2. Cholesterol este trong các phân tử tàn dư được đưa về tiêu thụ trong các lysosom của gan, trong khi đó HDL2 giàu triglycerid được chuyển trở lại thành HDL3 nhờ tác dụng thuỷ phân triglycerid của enzym lipase gan. Ngoài ra, một số HDL2 cũng bị loại khỏi hệ thống tuần hoàn do bị tế bào gan bắt giữ thông qua receptor đặc hiệu với apo AI. Như vậy, HDL có hai vai trò quan trọng: là nguồn cung cấp apoprotein cho CM, VLDL và tham gia vận chuyển cholesterol "trở về" gan (cholesterol revert). 1.3. Rối loạn lipid máu: Tăng lipid máu hoặc còn gọi là tăng lipoprotein mỏu là lượng các lipid tuần hoàn và các apo lipoprotein của chúng tăng cao trong mỏu.Tăng lipd máu được chia làm hai loại là tăng lipid máu tiên phát và tăng lipid máu thứ phát, trong đó tăng lipid mỏu tiờn phát thường gặp hơn tăng lipid máu thứ phát [4], [13], [40], [46], [47]. 1.3.1. Tăng lipid mỏu tiờn phát: Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm các thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ trong đó týp II được chia thành 2 kiểu IIa và IIb. Cách phân loại này đã nhanh chóng 5 được chấp nhận và từ năm 1970 đã trở thành cách phân loại quốc tế. [4], [5], [40], [47]. 6 Bảng 1: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [1]. Kiểu Rối loạn LP Rối loạn lipid huyết Độ trong huyết tương Tần số xuất hiện Mức độ nguy hiểm với XVĐM I CM↑ TG↑ Crem Rất hiếm ± IIa LDL↑↑ CT↑↑ Trong Thường gặp ++++ IIb VLDL↑, LDL↑↑ CT↑↑↑, TG↑↑ Đục Thường gặp ++++ III βVLDL IDL↑ CT↑, TG↑↑ Đục Ít gặp +++ IV VLDL↑ CT↑ hoặcBT, TG↑↑ Đục sữa Thường gặp +++ V CM↑ VLDL↑ CT↑, TG↑↑↑ Đục sữa Hiếm gặp ++ - Týp I: Tăng chylomicron máu. - Týp II: Tăng lipoprotein beta máu, týp này được phân làm 2 týp nhỏ là: IIa và IIb. + Týp IIa: Tăng cholesterol mỏu nguyờn phỏt (chỉ tăng cholesterol và LDL). + Týp IIb: Tăng lipid máu hỗn hợp (cholesterol và LDL tăng rất cao, triglycerid và VLDL cũng tăng ). - Týp III: Rối loạn lipoprotein máu (tăng IDL). - Týp IV: Tăng triglycerid máu nội sinh (tăng VLDL). 7 - Týp V: Tăng triglycerid máu hỗn hợp (tăng chylomicron và VLDL). 1.3.2. Rối loạn lipid máu thứ phát : Những yếu tố thứ phát ảnh hưởng đến mức lipid gồm có béo phì, cách sống ảnh hưởng như chế độ ăn, thể dục, hút thuốc, rượu; những rối loạn nội tiết như đỏi thỏi đường, suy giáp, bệnh gan và thận. Những nguyên nhân quan trọng khác làm tăng lipid máu là sử dụng thuốc như: lợi tiểu, chẹn beta, glucocorticoid, các gốc acid retinoic, [4],[40], [47]. Bảng 2: Rối loạn máu thứ phát [1], [4], [36], [47] Bệnh lý Rối loạn lipid huyết Rối loạn lipoprotein huyết Đái tháo đường TG↑ CM ↑, VLDL ↑, HDL ↓ Hội chứng thận hư CT ↑, TG↑ LDL↑, VLDL↑ Tăng urê máu TG↑ VLDL↑, HDL↓ Suy thận mãn TG↑ LDL↑ hoặc BT, VLDL↑ Bệnh gan tắc nghẽn CT↑ LpX↑ Tắc mật CT↑ Suy giáp trạng CT↑, TG↑ LDL↑, VLDL↑ Béo phì TG↑ CM ↑, VLDL ↑ Chứng ăn vô độ TG↑ CM ↑, VLDL ↑ Nghiện thuốc lá TG↑ và hoặc CT ↑ Nghiện rượu TG↑ và hoặc CT ↑ Dùng thuốc tránh thai TG↑ ↑ VLDL, ↓HDL Thuốc ức chế bêta- giao cảm TG↑ ↑ VLDL, ↓HDL Isotretinion (13- cis- nicotinic acid) TG↑ ↑VLDL,↑chylomicron, ↓HDL 8 Ngoài ra còn có các rối loạn lipid mỏu khỏc như: Tăng alpha- lipoprotein huyết tương; giảm lipid huyết nguyờn phát (hạ alphalipoprotein máu gia đình, không có bờta lipoprotein huyết) [47]. 1.4. Tăng lipid máu và các bệnh tim mạch: 1.4.1. Rối loạn Lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch: Theo định nghĩa của tổ chức Y tế Thế Giới: “VXĐM là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và canxi, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc” [9], [10], [13], [47]. Rối loạn lipid mỏu đó từ lâu được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch và các bệnh mạch vành. Cholesterol là thành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa. Cholesterol máu càng cao thí tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch càng lớn, nhất là ở những người cao tuổi [9], [10]. Cơ chế gây vữa xơ động mạch của LDL- C còn chưa được rõ ràng, đầy đủ; nhưng sự oxy hóa LDL- C trong thành động mạch rất quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa. Bình thường LDL- C được lấy ra khỏi huyết tương nhờ các thụ thể LDL- C, khi LDL- C tăng quá mức : Các đại thực bào, các tế bào cơ trơn cú cỏc thụ thể tiếp nhận LDL- C nhưng lại không có khả năng tự điều hòa cholesterol nên thu nhận tất cả LDL- C oxy hóa và bị biến đổi thành các tế bào bọt. Đây là tổn thương sớm của vữa xơ động mạch và là điểm báo trước những tổn thương cấp diễn hơn. Cholesterol tích tụ trong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào. Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự thanh toán dọn dẹp chúng cảu các đại thực bào. Các tế bào này cũng bị chết 9 để lại sự nham nhở trong lòng động mạch,từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu dẫn đến sự dày lên và xơ cứng làm hẹp lòng động mạch. [40], [47]. Hình 2: Hình ảnh vữa xơ động mạch Ngoài ra Lp (a) khi gắn mạnh vào chất ngoại nền tế bào lại làm lắng đọng LDL- C ở lớp nội mạc cũng tạo nên xơ vữa động mạch.Vỡ vậy khi vữa xơ động mạch mà không tăng lipoprotein hoặc hạ HDL- C thỡ nờn kiểm tra Lp (a). - Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, tiểu đường…cũng gây nên tổn thương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành động mạch. Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây vữa xơ động mạch [31], [35]. Các nghiên cứu của nhiều tác giả khác nhau đều cho thấy: có mối t- ương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM [18], [19], [21], [27], [31]. Nghiên cứu Framingham về điều tra dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh VXĐM đã cho thấy: Nguy cơ bệnh mạch vành cũng tỉ lệ thuận với nồng độ cholesterol huyết tương. Tỷ lệ tử vong tăng gấp đôi khi nồng độ cholesterol là 5,2- 6,5 mmol/ L và tăng gấp bốn lần khi nồng độ cholesterol trong khoảng 5,2-7,8mmol/ L [29], [35]. Với các tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh được các thuốc điều trị rối loạn lipid mỏu nhúm statin không 10 [...]... 160mg/dl là mức giá trị lý tưởng cao 2 Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu: Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol máu vẫn là phương pháp chủ yếu để phòng và điều trị bệnh tim mạch [17], [18] Đến nay, nhiều thuốc điều trị rối loạn lipid máu được dựng trờn lâm sàng nhưng chưa có thuốc nào có tác dụng tốt trên tất cả các typ của rối loạn lipid Dựa vào tác dụng điều chỉnh liporotein,... không có hoặc chỉ có rối loạn lipid máu nhẹ [17], [18], [44] 1.5 Các chỉ số lipid bình thường và tăng: Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể , vì thế duy trì được sự ổn định về hàm lượng lipid và lipoprotein máu Khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid [16], [36]... truyền về hội chứng rối loạn lipid máu và các phương pháp điều trị: 4.1 Quan niệm của y học cổ truyền về hội chứng rối loạn lipid máu: 4.1.1 Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể: Tân dịch nói chung là tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể Tân là chất trong, dịch là chất đục Tân dịch là một trong những cơ sở vật chất cho sự sống, do dinh dưỡng của đồ ăn hóa ra, nhờ sự khí hóa của tam tiêu đi... trong gan sau khi uống [30], [44] Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân Đào thải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của fluvastatin là 5%, lovastatin 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20%, atorvastatin < 2% [30], [44] - Chỉ định điều trị: + Rối loạn lipid máu typ IIa và IIb [2], [30], [44] + Dự phòng tiờn... tối đa 4- 8 mg/ 24 giờ; với liều này không thấy phản ứng có hại [12] Như vậy, cỏc nhúm thuốc trên đếu có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu ở những mức độ khác nhau, được thể hiện cụ thể qua bảng dưới đây [30], [34], [36]: 32 Bảng 4: Hiệu quả điều chỉnh rối loạn lipid máu của một số nhóm thuốc chính [34], [36] Nhóm Thuốc ức chế - ↓ Tổng hợp CT men khử HMG - ↑ R- LDL CoA (các Statin) Thuốc... như rối loạn chức năng gan là những chống chỉ định của các thuốc acid fibric Riêng gemfibrozil được sử dụng để điều trị bệnh tăng lipid huyết ở những bệnh nhân bị suy thận, nhưng nó nờn được sử dụng với sự thận trọng và ở liều thấp Trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc này [30], [34], [40], [44] Chống chỉ định: Tuyệt đối: Bệnh thận nặng, bệnh gan nặng [30], [36] Ứng dụng trong điều trị :... thuốc trên có tác dụng điều trị tăng lipoprotein máu, nhưng bên cạnh đú cũn có tác dụng phụ như: rối loạn tiêu hóa, đầy bụng, buồn nôn, táo bón, và thuốc cũn cú những chống chỉ định ở những bệnh nhân có: suy thận, phụ nữ có thai, đái tháo đường, v.v 2.2 Nhóm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein: 2.2.1 Acid nicotinic (niacin): Acid nicotinic là một thuốc đầu tiên làm giảm lipid máu vào năm 1955... của giai đoạn đầu, giai đoạn mà 29 liều thuốc còn đang được điều chỉnh và cứ vào tháng thứ 3 đến tháng thứ 4 sau khi đạt được một chế độ điều trị mong muốn [30], [34] 2.2.4 Probucol Probucol chống oxi hóa mạnh, sử dụng trong công nghiệp nhưng người ta cũng phát hiện được tác dụng giảm lipid huyết Probucol đã được sử dụng vì đặc tính giảm lipid huyết của nó, nhưng bởi vì tác dụng làm giảm mức LDL không... thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà gây ra bệnh Các yếu tố này tương tự như các yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn lipid máu của y học hiện đại [3], [6] - Do thất tình (yếu tố tinh thần): lo nghĩ hại tỳ, giận dữ hại can; can mộc vượng khắc tỳ thổ làm tỳ thổ rối loạn hư yếu dẫn đến sự vận hóa bị suy giảm, đàm thấp ứ trệ kinh mạch mà gây ra bệnh [3], [6] - Do tiên thiên bất túc (yếu tố thể chất):... các chứng đàm thấp, huyết ứ, đầu 36 thống, huyễn vựng, với các biểu hiện lâm sàng tương tự như hội chứng rối loạn lipid máu , bệnh vữa xơ động mạch của y học hiện đại [3], [6] Cơ chế bệnh sinh này được thể hiện qua sơ đồ sau: Kiện vận thất điều - Lo nghĩ Thương Tỳ Kiện vận tỳ - Ẩm thực thất điều bất điều - ít Hư hoả Thận thuỷ thượng viêm khuy tổn Tiên thiên bất túc trọc Thương Th Thận Khí bất hoá dương . những thành phần này [6], [47]. 1 1.2. Chuyển hóa của lipid máu Chuyển hóa của lipid lưu hành gồm 2 con đường chuyển hóa của lipid ngoại sinh và chuyển hóa của lipid nội sinh được thể hiện ở hình. loại quốc tế. [4], [5], [40], [47]. 6 Bảng 1: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [1]. Kiểu Rối loạn LP Rối loạn lipid huyết Độ trong huyết tương Tần số xuất hiện Mức. lượng lipid và lipoprotein máu. Khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid [16], [36]. Dưới đây là bảng các chỉ số lipid