ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước và trên thế giới. Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm có hang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 số đăng ký thuốc trong nước. Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu vật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ và trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát chặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường. Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và được sản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổn định về độ bền trạng thái tập hợp. Chế phẩm trong nước có hiện tượng các tiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng về mặt vật lý, hoá lý khi tiêm. Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm quan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phõn bố kích thước tiểu phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán… Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau: 1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. 1 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Triamcinolon acetonid. 1.1.1. Công thức hoá học. Triamcinolon Acetonid C 24 H 31 FO 6 , 434.51, 76-25-5 Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16, 17- [(1methylethyliden)bis(oxy)], (11b,16a) 9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion cyclic 16,17-acetal. Hoạt tính: dạng corticosteroid Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ và trong thuốc đánh răng. Xác định: Triamcinolon Acetonid chứa C 24 H 31 FO 6 từ 97.0 % đến 102.0 % ở dạng khan. Đặc tính: bột tinh thể màu trắng ở dạng vô định hình hoặc nhiều dạng kết tinh khác nhau, không tan trong nước, rất ít tan trong alcohol, ether. Định tính: Theo các dược điển hiện hành. Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: 5 mg / mL, trong dimethylformamid). Định lượng: theo các dược điển hiện hành 2 Đóng gói và bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng. [35, 38, 39 40, 41, 42] 3 1.1.2. Các đặc tính lâm sàng. a. Chỉ định: Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn hoặc dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp. Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi. [2, 17, 37] b. Liều lượng và cách dùng: Tiêm bắp: Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sõu vào cơ mông 40 mg/lần. Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách 1 ngày đến 7 ngày tiêm một lần. Tiêm trong khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều sẽ thay đổi Người lớn: 2,5- 40 mg/lần. Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần. Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi): Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí, mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg. [2, 17, 37] c. Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thõn, nhiễm khuẩn nặng cấp tớnh chưa điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở bệnh nhõn dùng các liều corticoid gõy suy giảm miễn dịch. Không dùng cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết. Triamcinolon bài tiết qua sữa, không nuôi con bằng sữa khi dùng thuốc. [2, 17, 37] d. Thận trọng: Khi dùng corticoid, có thể giảm sức đề kháng và có thể che lấp một số 4 dấu hiệu nhiễm khuẩn. Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn có thể tăng lên. Thận trọng với các bệnh nhõn viêm loét đại tràng không đặc hiệu có thể gõy thủng hoặc áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; các bệnh nhõn mới nối ruột, viêm ruột thừa, hoặc tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loóng xương hoặc nhược cơ. [2, 17, 37] e. Tương tác thuốc: Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gõy giảm tác dụng điều trị. C Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu. Tác dụng giảm kali mỏu của các thuốc sau đõy tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon. Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông mỏu cumarin, và làm tăng sự thanh thải của các thuốc salicylat. [2, 17, 37] 1.1.3. Tác dụng ngoại ý (ADR): Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K + , nhiễm kiềm, giảm kali mỏu. Thường gặp, ADR > 1/100: Chuyển hoá: giảm K + mỏu, giữ Na + , phù, tăng huyết áp. Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Mỏu: huyết khối. Thần kinh: rối loạn tõm thần kốm theo các triệu chứng cảm xúc. Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cõn bằng protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các 5 bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường. Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương. Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt dưới bao phớa sau (nếu dùng kéo dài). Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Thần kinh: tăng áp lực nội sọ. C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ. Dùng thuốc ở liều điều trị gõy ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận. Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp. Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát. Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn, đau đầu, phù gai thị do phù nóo. Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc phát. [2, 17, 37] 1.1.4. Các đặc tính dược lý. a. Đặc tính dược lực học: Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, được dùng dưới dạng alcol hoặc ester dạng uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít và bôi ngoài da để điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch, chống dị ứng. Triamcinolon không có tác dụng của các corticoid điều hoà chất khoáng nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận. Tác dụng giữ nước và muối yếu nhưng tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh và kéo dỡa hơn prednisolon. Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khác được thống kê tại bảng 1.1.4. Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na + : Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0. Về thời gian tác dụng và liều tương ứng: 6 Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg. 7 Bảng 1.1.4. So sánh các thuốc corticosteroid. [17] Hoạt chất Hoạt tính Liều lượng Dạng dùng Kháng viêm TD tại chỗ Giữ muối Hydrocortisone 1 1 1 20 Uống, tiêm, tại chỗ Cortisone 0.8 0 0.8 25 Uống, tiêm, tại chỗ Prednisone 4 0 0.3 5 Uống Prednisolone 5 4 0.3 5 Uống, tiêm, tại chỗ Methylprednisolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ Meprednisone 5 0 4 Uống, tiêm Triamcinolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ Paramethasone 10 0 2 Uống, tiêm Fluprednisolone 15 7 0 1.5 Uống Betamethasone 25-40 10 0 0.6 Uống, tiêm, tại chỗ Dexamethasone 30 10 0 0.75 Uống, tiêm, tại chỗ Fludrocortisone 10 10 250 2 Uống, tiêm, tại chỗ Deoxycorticosteron e 0 0 20 Tiêm Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thận thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid. Thời gian tác dụng chống viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận). Sau một liều uống 40 mg, thời gian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiờm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4 tuần. [4, 10, 17, 37] b. Đặc tính dược động học: Triamcinolon được phân bố vào tất cả cỏc mụ trong cơ thể (cơ, gan, da, ruột, thận ). Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượng nhỏ. Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuất qua nước tiểu. Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kết được với albumin huyết tương. Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid của triamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trớ tiêm. [37] 8 1.1.5. Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường. Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất triamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng 1.1.5 sau: Bảng 1.1.5. Một số chế phẩm chứa Triamcinolon. Tên Thuốc Hàm lượng Công ty SX Nước Bào Chế Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy Hỗn dịch tiêm MR Ogecort 40 mg/ml Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Taiwan Hỗn dịch tiêm Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Hỗn dịch tiêm Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Hỗn dịch tiêm Triamcinolone Acetonide USP- Radium farma 80mg/2ml Fisiopharma S.r.l Nucleo Industriale Italy Hỗn dịch tiêm K-Cort 80mg/2ml Medisca Farmaceutical SRL Italy Hỗn dịch tiêm Lisanolona 80mg Lisapharma S.p.A. Italy Hỗn dịch tiêm Sivkort Retard 80mg/2ml Siu Guan Chem Ind Co., Ltd. Taiwan Dung dịch tiêm Triamcinolone Acetonide injection 80mg/2ml Tianjin Jinyao Amino Acid Co., Ltd. China Hỗn dịch tiêm Triamcinolone retard 80mg 80mg/2ml Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Germany Hỗn dịch tiêm Ciamlone Injection Suspension 80mg Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co., Ltd. China Hỗn dịch tiêm Fortancefe 40mg/ml Star Drugs & Research Labs Ltd. India hỗn dịch tiêm Ogecort Suspended 40mg/ml Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Taiwan Dịch treo tiêm 9 Injection YY Rabeolone 40mg/ml Brawn Laboratories Ltd India Hỗn dịch tiêm (Nguồn Cục Quản lý dược- Bộ Y tế) 10 [...]... hoặc thân dầu Thông thường các dược chất rắn có thành phần từ 0,5% đến 50% (kl/kl) trong hỗn dịch tiêm, thường dùng tiêm bắp, tiêm dưới da Hỗn dịch tiêm pha ngoại là nước có thể tiêm vào ổ khớp Bũa chế thuốc dưới dạng hỗn dịch tiêm là dạng bào chế lý tưởng cho việc giải phóng thuốc kéo dài Hỗn dịch tiêm và hỗn dịch nhỏ mắt cần đảm bảo độ vô khuẩn Các biện pháp tiệt khuẩn và vô khuẩn thông thường được... lý của một số hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất Triamcinolon acetonid cú trờn thị trường - Xác định phõn bố KTTP - Xác định độ nhớt - Xác định thế zeta - Xác định R sa lắng 2.2.3 Xây dựng công thức và quy trình bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid - Xác định chỉ số HLB tối ưu - Xác định pH tối ưu - Xác định các thành phần trong công thức hỗn dịch - Tối ưu hóa công thức bào chế hỗn dịch 2.2.4 Xõy... tăng) [13, 18, 38] 1.4.Thiết kế hỗn dịch thuốc và tiêu chuẩn chất lượng của hỗn dịch tiêm Trong thiết kế dạng bào chế hỗn dịch và phần lớn các hỗn dịch thuốc được điều chế bằng phương pháp phân tán Việc lựa chọn công thức thuốc được tiến hành có thể dựa trên thực nghiệm đánh giá cỏc yờu stố làm tăng độ ổn định vật lý của hỗn dịch như đã nêu trên Thành phần quan trọng của hỗn dịch cần lựa chọn là các tác... thức hỗn dịch - Tối ưu hóa công thức bào chế hỗn dịch 2.2.4 Xõy dựng dự thảo tiêu chuẩn chất lượng và quy trình bào chế thuốc tiêm hỗn dịch triamcinolon acetonid 2.2.5 Theo dõi độ ổn định của thuốc hỗn dịch Triamcinolon acetonid bào chế theo công thức và quy trình tìm được 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp xác định thế điện động zeta Nguyên tắc: Thế zeta thường được xác định bằng phương pháp... thuốc Các đặc tính lưu biến quan trọng đối với hỗn dịch tiêm nhằm đảm bảo 23 thuốc dễ dàng hút vào xylanh cũng như đẩy ra khi tiêm Hỗn dịch cần có đặc tính biến đổi thuận nghịch về độ nhớt trong một chu trình khi nâng cao nhiệt độ rồi hạ thấp nhiệt độ Độ nhớt của hỗn dịch còn giữ được giá trị tiêu chuẩn chất lượng đặt ra trong quá trình bảo quản Hỗn dịch tiêm là dạng thuốc lỏng chứa các tiểu phân dược... phân dược chất trong hỗn dịch là một yếu tố quan trọng quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, độ hoà tan, độ hấp thu in vivo của hỗn dịch thuốc, khả năng tái phân tán hỗn dịch ban đầu sau bảo quản Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các kiểu phõn bú khác nhau như hình 1.1.2.2 Hình a phân bố GauseHỡnh Hình b Phân bố khác Hình 1.2.1.2 Các kiểu phân bố kích thước tiểu phân Hỗn dịch thuốc chứa các... dùng trong hỗn dịch có chỉ số HLB trong khoảng từ 7 đến 12, thường dùng chất diện hoạt anionic như natri docusat, natri lauryl sulfat Chất diện hoạt không ion hoá như polyoxy alkyl ethers, polyoxy alkyl phenyl ether, polyoxy sorbitan ester và sorbitan ester Độ nhớt và tính chất lưu biến của hỗn dịch thuốc là một trong những đối tượng được quan tâm nghiên cứu khi thiết kế dạng bào chế hỗn dịch thuốc... lắng lớn, là yếu tố quyết định khả năng 18 dễ dàng phân tán tạo lại hỗn dịch ban đầu sau bảo quản [13, 18] 19 1.3.2 Tá dược ổn định hỗn dịch Các chất điện ly thêm vào hỗn dịch có thể làm tăng hay giảm thế điện động zeta của tiểu phân từ đó làm tăng hay giảm độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch Các chất diện hoạt sử dụng trong hỗn dịch có tác dụng gây thấm gây phân tán tạo điều kiện giảm nhỏ KTTP dược... của thuốc Đặc biệt với hỗn dịch tiờm cũn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tương thích của thuốc tại vị trớ tiờm [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28] 1.2.1 Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong môi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phõn cú kích thước lớn hơn tiểu phân keo Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình... mặt ảnh hưởng này dẫn đến giảm độ bền của hỗn dịch Điều này giải thích vì sao trên nhãn các chế phẩm thuốc hỗn dịch thường có chú thích "Để nơi mát, tránh nhiệt độ cao" [18] 1.3.4 Dung môi và độ nhớt của hỗn dịch Dung môi cã ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình điện ly của các tiểu phân, ảnh hưởng tới sự tích điện bề mặt của tiểu phân và thế điện động học ζ Các hỗn dịch trong dung môi nước thường bền vững . “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid với các mục tiêu sau: 1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon. Co., Ltd. Taiwan Hỗn dịch tiêm Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Hỗn dịch tiêm Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l. Italy Hỗn dịch tiêm Triamcinolone Acetonide USP- Radium. tiêm Triamcinolon acetonid. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. 1 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Triamcinolon acetonid. 1.1.1.