Khảo sát dự trữ buồng trứng II Tổng quan Để đứa trẻ chào đời, điều kiện tiên quyết là sự kết hợp giao tử đực (tinh trùng) với giao tử cái (trứng trưởng thành) tạo thành phôi có chất lượng, có khả năng phát triển bên trong đường sinh dục nữ. Khả năng tạo trứng trưởng thành tốt cho sự thụ tinh có thể coi là một phần thiết yếu trong chức năng sinh sản của người phụ nữ. Khả năng này giảm dần theo tuổi, phụ thuộc vào số lượng trứng còn hiện diện bên trong buồng trứng. Số lượng trứng trong buồng trứng, hay dự trữ buồng trứng (ovarian reserve), của một người phụ nữ bao hàm 2 khía cạnh: (i) số lượng nang noãn sơ cấp và (ii) chất lượng của các nang noãn này. Phụ nữ sinh ra với lượng nang noãn sơ cấp xác định. Tuổi càng cao lượng nang này càng giảm đi. Trong xã hội phát triển, độ tuổi lập gia đình và có con có khuynh hướng tăng dần, đối tượng phụ nữ trên 30 tuổi có nhu cầu sinh con và điều trị vô sinh ngày càng tăng. Tuy là yếu tố tương quan mật thiết tới dự trữ buồng trứng, tuổi không giúp xác định dự trữ buồng trứng trên một bệnh nhân cụ thể. Có người vẫn mang thai và sinh con tự nhiên khi đã ngoài 40, cũng như có những người mãn kinh hoàn toàn khi còn trong tuổi 30. Vấn đề xác định dự trữ của buồng trứng càng trở nên quan trọng trong công tác điều trị hiếm muộn-vô sinh, góp phần giảm chi phí bỏ ra để thử kích thích buồng trứng cũng như giúp tư vấn bệnh nhân chọn lựa những biện pháp điều trị khác có hiệu quả hơn. Sinh lý hiện tượng phát triển nang noãn Sau khi nguyên phân liên tục đạt số lượng tối đa khoảng 7 triệu nguyên bào mầm vào khoảng tháng thứ bảy của thai kỳ, các tế bào mầm này thoái hóa và gián phân dần để tạo thành noãn bậc I. Khi bé gái chào đời, số lượng nang noãn trong 2 buồng trứng khoảng 1.000.000. Toàn bộ số noãn này sẽ liên tục giảm đi, còn khoảng 250.000 vào tuổi dậy thì và hết hẳn khi đến tuổi mãn kinh. Vào mọi thời điểm, trong buồng trứng luôn có một số lượng nhất định nang noãn được chiêu mộ noãn để bước vào giai đoạn phát triển cuối cùng trở thành noãn trưởng thành sẵn sàng cho thụ tinh, hoặc thoái triển. Dưới sự chế tiết theo chu kỳ của nội tiết hướng sinh dục, thường chỉ có một nang noãn phát triển vượt trội để rụng vào khoảng giữa chu kỳ kinh nguyệt. Tuy bị giới hạn về số lượng, con số nang noãn nêu trên hoàn toàn đủ để người phụ nữ hoàn thành chức năng sinh sản khoảng 400 – 500 trứng trưởng thành rụng trong suốt cuộc đời. Tuổi tác với dự trữ buồng trứng Như vậy, số lượng nang noãn không hề tăng thêm mà chỉ có thể giảm đi theo tuổi. Vào giai đoạn cuối của độ tuổi sinh sản, số lượng nang noãn chỉ còn khá ít và đa phần có những bất thường trong cấu trúc cũng như chức năng.(1) Những thống kê về dân số cho thấy khả năng sinh sản ở người phụ nữ giảm rõ rệt khi quá 35 tuổi và hầu như rất ít phụ nữ sinh con khi quá 40 tuổi,(2) mặc dù kinh nguyệt chỉ thực sự chấm dứt khoảng tuổi 45-50.(3) Theo thống kê tại đơn vị Thụ tinh trong ống nghiệm, khoa Hiếm muộn BV Phụ sản Từ Dũ, tỷ lệ có thai giảm từ 50% ở phụ nữ dưới 30 tuổi xuống còn 10% ở phụ nữ trên 40 tuổi, tính theo tất cả nguyên nhân gây vô sinh.(4) Những con số này tương ứng với các kết quả khảo sát được công bố trên thế giới.(5) Vai trò của yếu tố tuổi càng thể hiện rõ rệt hơn qua kỹ thuật cho trứng. Với kỹ thuật này, trứng của người cho trẻ tuổi hơn được sử dụng giúp tỷ lệ thành công đạt trên 50%.(4,6) Tuy nhiên, yếu tố tuổi không cho phép kết luận về khả năng sinh sản hay dự trữ buồng trứng trên từng bệnh nhân cụ thể.(7) Những khảo sát “tĩnh” Định lượng FSH ngày 3 vòng kinh Một trong những xét nghiệm thường được đề cập đến nhất là xét nghiệm nội tiết tố kích thích nang noãn (follicle stimulating hormone – FSH) vào đầu kỳ kinh.(8-12) Như tên gọi của nó, chức năng của nội tiết này là kích thích sự phát triển của nang noãn. FSH giúp một số nang noãn phát triển về kích thước, tăng chế tiết estradiol để chuẩn bị niêm mạc tử cung. Khi người phụ nữ lớn tuổi, hay nói chính xác hơn là khi buồng trứng không còn nhiều nang noãn tốt, lượng inhibin-B do các nang noãn tiết ra ít đi, FSH ít bị ức chế phản hồi (xem phần sau).(13) Nói cách khác, xét nghiệm vào đầu chu kỳ kinh cho thấy FSH tăng hầu như đồng nghĩa với sự suy giảm dự trữ buồng trứng. Một số nghiên cứu cho thấy ở phụ nữ, hiện tượng tăng FSH xuất hiện trước thời điểm mãn kinh khoảng 5 năm.(14) Như vậy, FSH rõ ràng có liên quan đến dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên, việc diễn giải kết quả của FSH trên một bệnh nhân cụ thể không đơn giản. Giá trị FSH có khả năng thay đổi và có thể rất khác nhau khi đo ở những chu kỳ khác nhau. Ở những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt, biên độ giao động của giá trị FSH giữa các chu kỳ không lớn, trái ngược với bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém.(15) Nghiên cứu cho thấy qua nhiều lần đo, chỉ cần một lần kết quả FSH cao bất thường cũng có thể dự báo tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng.(16) Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu cho thấy ở những phụ nữ có FSH tăng, chu kỳ kinh nguyệt có FSH thấp tương ứng với gia tăng khả năng thành công trong điều trị vô sinh.(17) Nhiều ngưỡng giá trị khác nhau được đề ra tùy theo tác giả và hệ thống xét nghiệm, thường trong khoảng 15 đến 20mIU/ml.(16,18) Với hệ thống xét nghiệm tại BV Phụ sản Từ Dũ, giá trị FSH trên 10mIU/ml thường đi kèm với giảm đáp ứng của buồng trứng khi dùng thuốc kích thích buồng trứng trong các biện pháp hỗ trợ sinh sản (Vương Thị Ngọc Lan, ý kiến trao đổi cá nhân). Định lượng Estradiol ngày 3 vòng kinh Khi bước vào độ tuổi 40-45, pha nang noãn của người phụ nữ bị rút ngắn lại còn khoảng 10,4 ngày so với 16,9 ngày của phụ nữ lứa tuổi 18-20.(19) Khảo sát cho thấy nhiều nang noãn hơn được chiêu mộ trong giai đoạn gần tuổi mãn kinh. Chính sự gia tăng này gây tăng lượng estradiol (E2) chế tiết vào máu, góp phần rút ngắn pha nang noãn. Cũng cần lưu ý tăng E2 có thể do sự hiện diện nang chức năng buồng trứng. Đo lượng E2 đơn thuần đôi khi khó diễn giải kết quả vì E2 tăng trước FSH nhưng sẽ giảm đi khi gần đến thời điểm mãn kinh, trong khi FSH sẽ tăng liên tục cho đến giai đoạn hậu mãn kinh. Cách tốt nhất là phối hợp E2 với FSH. Ngay cả khi FSH còn trong giới hạn bình thường, nếu E2 vượt quá 75 hoặc 80 pg/ml khả năng có thai giảm rõ rệt.(20,21) Tương tự với FSH, ứng với mỗi hệ thống xét nghiệm đều có những ngưỡng giá trị E2 riêng cần được thiết lập để có thể giúp tiên lượng dự trữ buồng trứng. Định lượng Inhibin-B ngày 3 vòng kinh Đây là một nội tiết không phải steroid do buồng trứng tiết ra, có tác dụng ức chế FSH.(22) Hiện nay nhiều loại inhibin khác nhau đã được phát hiện, trong đó inhibin-B đang được tập trung nghiên cứu. Không như inhibin-A do nang noãn vượt trội tiết ra vào cuối pha nang noãn biểu thị độ trưởng thành của nang noãn, inhibin-B do những nang noãn được chiêu mộ tiết ra, biểu thị chất lượng của những nang noãn này.(11) Inhibin-B được chế tiết từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt trước và tăng dần cho đến giữa pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt tiếp sau.(23) Nghiên cứu ban đầu cho thấy inhibin-B thay đổi trong suốt chu kỳ kinh nguyệt. Ở những phụ nữ trên 35 tuổi, nồng độ inhibin-B trong máu giảm đi rõ rệt.(24) Có báo cáo cho thấy nếu lượng inhibin-B đo được ở ngày 3 vòng kinh thấp dưới 45pg/ml, bệnh nhân điều trị thụ tinh trong ống nghiệm thường đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, số trứng chọc hút được ít và tỷ lệ có thai thấp.(25) Để tăng khả năng chẩn đoán của inhibin-B, có tác giả đề nghị kết hợp xét nghiệm inhibin- B với nghiệm pháp Clomiphen citrat.(26) Hiện tại, việc dùng inhibin-B để thăm dò dự trữ buồng trứng vẫn còn ở phạm vi nghiên cứu, chưa có tính phổ cập cũng như chưa có ngưỡng giá trị chuẩn để áp dụng trên lâm sàng. Siêu âm buồng trứng Siêu âm buồng trứng bằng đầu dò âm đạo cho phép quan sát cấu trúc bên trong của buồng trứng, số lượng các nang noãn cũng như tính chất mô đệm. Siêu âm cũng cho phép đánh giá sự phát triển của các nang noãn cũng như tình hình tưới máu cho buồng trứng và giúp đo được thể tích buồng trứng. Buồng trứng là cơ quan sinh nang noãn, tạo ra trứng trưởng thành, do vậy một số nghiên cứu đã được tiến hành với hy vọng tìm được mối tương quan giữa hình ảnh buồng trứng trên siêu âm với dự trữ buồng trứng. Có nghiên cứu cho thấy thể tích buồng trứng giảm khi người phụ nữ đến tuổi mãn kinh,(27) cũng như những phụ nữ có kích thước buồng trứng nhỏ thường cần phải dùng nhiều thuốc kích thích buồng trứng hơn trong các chu kỳ hỗ trợ sinh sản.(28) Cho đến hiện tại, hình ảnh buồng trứng trên siêu âm chỉ có giá trị tham khảo. Hai chỉ số buồng trứng thường được dùng nhất là thể tích buồng trứng và số lượng nang noãn. Các nhà nghiên cứu hiện chưa thống nhất về giá trị của hai chỉ số này, cũng như về thời điểm tiến hành khảo sát buồng trứng. Tuy nhiên, phương pháp đo thể tích buồng trứng vào thời điểm sau dùng GnRH-a để ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng có vẻ cho ra chỉ số khách quan hơn. Các khảo sát “động” Khác với những khảo sát “tĩnh” nêu trên, trong đó các chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng được tiến hành đo đạc một lần duy nhất vào một thời điểm xác định, những khảo sát “động” thực hiện đo lường cùng những chỉ số trên theo thời gian, so sánh kết quả và rút ra đánh giá về hoạt động của buồng trứng. Một số tác nhân kích thích buồng trứng như Clomiphen citrat, FSH và GnRH-a được sử dụng để đặt buồng trứng trong những điều kiện tương tự nhau, hạn chế những thay đổi ngẫu nhiên về hoạt động của buồng trứng giữa các chu kỳ nang noãn để có thể đánh giá chính xác hơn đáp ứng của buồng trứng. Nghiệm pháp Clomiphen citrat Khảo sát thường dùng nhất là Nghiệm pháp Clomiphen citrat (Clomiphene citrate Challenge Test - CCCT).(29-31) Với giả thuyết rằng nếu buồng trứng bình thường, nó sẽ có đủ nang noãn phát triển để tiết ra đủ lượng inhibin và E2, qua đó ức chế sự sản xuất FSH từ tuyến yên dưới tác động kháng estrogen của Clomiphen citrat. Trên lý thuyết, CCCT cho phép phát hiện những suy giảm dự trữ buồng trứng mà đo FSH hoặc E2 thông thường vào đầu vòng kinh chưa thể phát hiện được. Nghiệm pháp bao gồm đo FSH và E2 vào ngày 3 vòng kinh, CC 100mg/ngày được dùng từ ngày 5 đến ngày 9, sau đó FSH và E2 được đo lại vào ngày 10 vòng kinh. FSH sẽ tăng cao (>10-20mIU/ml) nếu dự trữ buồng trứng giảm. Khảo sát của Scott và cộng sự (1993) cho thấy 10% bệnh nhân vô sinh có đáp ứng bất thường với nghiệm pháp CÁC.(31) Một nghiên cứu khác nhận thấy nghiệm pháp CC giúp tiên đoán dự trữ buồng trứng tốt hơn đo FSH ngày 3 đơn thuần.(30) Nghiệm pháp GnRH-a Một khảo sát “động” khác là dùng Nghiệm pháp GnRH-a (Gonadotropin-releasing Hormone Agonist Stimulation Test – GAST).(6,13) Với tác dụng flare-up của GnRH-a, tuyến yên tiết ra FSH kích thích sự phát triển nang noãn trong buồng trứng. E2 được theo dõi sau khi bệnh nhân được cho dùng GnRH-a. Có 4 dạng thay đổi của E2 được ghi nhận, bao gồm (i) tăng tức thời và giảm dần vào ngày 4, (ii) tăng trễ và giảm vào ngày 6, (iii) duy trì ở mức cao, và (iv) không tăng sau GnRH-a. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo từng loại đáp ứng lần lượt là 46%, 38%, 16%, và 6%.(10) Nghiên cứu của Winslow và cộng sự(13) cho thấy GAST cho phép đánh giá chính xác hoạt động của buồng trứng hơn biện pháp đo FSH thông thường. Tuy vậy vẫn có những ý kiến bất đồng với nhận định trên.(6,32) Nghiệm pháp này thực hiện khá phức tạp nên ít được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng. Nghiệm pháp FSH ngoại sinh Nếu GAST và CCCT đánh giá đáp ứng của buồng trứng với FSH nội sinh thì EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) đánh giá thông qua FSH ngoại sinh. Trong nghiệm pháp này giá trị FSH và E2 được so sánh trước và sau khi bệnh nhân được cho dùng 300 đơn vị FSH ngoại sinh. Buồng trứng được coi là đáp ứng tốt khi nồng độ E2 sau khi dùng FSH tăng hơn 30pg/ml.(33) Tuy nhiên nghiên cứu về EFORT chưa nhiều và phạm vi áp dụng của EFORT chỉ mới giới hạn trong đối tượng bệnh nhân điều trị TTTON. Hồi cứu kết quả kích thích buồng trứng có sẵn Việc đánh giá đáp ứng của buồng trứng trong những chu kỳ kích thích buồng trứng trước cũng có giá trị đặc biệt quan trọng, trong đó buồng trứng được kích thích và theo dõi trong toàn bộ pha nang noãn. Nếu những thông tin của chu kỳ kích thích buồng trứng được ghi nhận đầy đủ thì đây có thể xem như một loại nghiệm pháp động được khảo sát trong toàn pha nang noãn. Những thông tin này giúp chọn lựa pháp đồ cũng như liều lượng thuốc sử dụng phù hợp nhất cho bệnh nhân. Tuy nhiên, cũng cần nêu rõ rằng những thông tin trong quá khứ này không thể hoàn toàn thay thế các biện pháp đánh giá tình trạng hiện tại của buồng trứng. . diện bên trong buồng trứng. Số lượng trứng trong buồng trứng, hay dự trữ buồng trứng (ovarian reserve), của một người phụ nữ bao hàm 2 khía cạnh: (i) số lượng nang noãn sơ cấp và (ii) chất lượng. ảnh buồng trứng trên siêu âm với dự trữ buồng trứng. Có nghiên cứu cho thấy thể tích buồng trứng giảm khi người phụ nữ đến tuổi mãn kinh,(27) cũng như những phụ nữ có kích thước buồng trứng. trị vô sinh ngày càng tăng. Tuy là yếu tố tương quan mật thiết tới dự trữ buồng trứng, tuổi không giúp xác định dự trữ buồng trứng trên một bệnh nhân cụ thể. Có người vẫn mang thai và sinh con