1 A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF 3 -aziridin, CF 3 -azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF 3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé. Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF 3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF 3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF 3 . 2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án 2.1. Đối tượng nghiên cứu của luận án Các CF 3 -aziridin, CF 3 -azetidin và  -lactam 2.2. Nhiệm vụ của luận án 2.2.1. Tổng hợp và các hợp chất CF 3 -aziridin, CF 3 -azetidin và  - lactam - 1-(4-Clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin - 1-(4-Metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 2 - cis-1-Tosyl-2-tosyloxymetyl-3-(triflometyl)aziridin - 1-(3-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin - 1-(4-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin - 1-Benzyl-2-triflometylazetidin - 1-(4-Metylbenzyl)-2-triflometylazetidin - cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-(4-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-metoxiphenoxi)-β- lactam 2.2.2. Nghiên cứu khả năng phản ứng các hợp chất CF 3 -aziridin - Nghiên cứu mở vòng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin bằng các tác nhân mononucleophin (oxi nucleophin và lưu huỳnh nucleophin) và các tác nhân dinucleophin. + Các tác nhân mononucleophin gồm: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl- 2-metoxiphenol, naphth-1-ol, benzenthiol và 2-metylbenzenthiol. + Các tác nhân dinucleophin gồm: benzen-1,2-diol; 3,5-di-tert- butylbenzen-1,2-diol; 2-aminophenol, benzen-1,2-dithiol, 2- aminobenzenthiol, 2-mecaptophenol, 2-amino-4-clobenzenthiol. 2.2.3 Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất CF 3 -azetidin - Nghiên cứu mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-triflometylazetidin bằng tác nhân ankyl halogen 3. Những đóng góp mới của luận án Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú. Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF 3 -aziridin, CF 3 -azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa nhóm CF 3 . Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất cis-β-lactam với độ chọn lọc d.e. ~98%. Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF 3 -aziridin bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) trong khi các S- 3 nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs (soft electrophin). Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF 3 đến mật độ điện tử trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết. Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF 3 - azetidin bằng phản ứng mở vòng CF 3 -aziridin sử dụng tác nhân mono oxi- nucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF 3 - azetidin. Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng mở vòng 2-CF 3 -azetidin và 2-CH 3 -azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua. Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF 3 -azetidin tại C-4 tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH 3 -azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl - tấn công ở C-2. 4. Bố cục của luận án Luận án có 132 trang bao gồm: Mở đầu: 1 trang Chương 1: Tổng quan 23 trang. Chương 2: Thực nghiệm 46 trang Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang. Kết luận: 2 trang. Phần tài liệu tham khảo có 76 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận án, được cập nhật dến năm 2013. Phần phụ lục gồm 87 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được. 5. Phương pháp nghiên cứu Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ như: IR, 1 H-NMR, 13 C-NMR, HSQC, HMBC, 19 F-NMR, MS và X-ray phân tử. B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan gồm 23 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu 4 tổng hợp và mở vòng các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin và β-lactam của các tác giả trong và ngoài nước. Chương 2. THỰC NGHIỆM Thực nghiệm gồm 46 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng và dữ liệu chi tiết các phổ MS, IR, 1 HNMR, 13 C NMR, 19 F NMR, HSQC và HMBC. 1. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các dãy hợp chất aziridin: • Tổng hợp các hợp chất 2-CF 3 -aziridin • Tổng hợp hợp chất 3-CF 3 -aziridin. • Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất 3-CF 3 -aziridin 2. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các hợp chất CF 3 -azetidin. 3. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất β- lactam. Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin Các hợp chất vòng bé của nitơ có chứa nhóm triflometyl như 2- (triflometyl)aziridin không chỉ chờ đợi có hoạt tính sinh học lý thú mà còn là những synthon quan trọng cho tổng hợp các hợp chất dị vòng mới; do các triflometylaziridin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng mở vòng bởi các tác nhân nucleophin. Vì vậy, nghiên cứu tổng hợp và khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất triflometylaziridin là hướng nghiên cứu mới, rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Các dẫn xuất mới 2-(triflometyl)aziridin được tổng hợp từ việc tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-ankyl amin 187a-b nhờ quá trình ngưng tụ 1,1,1-trifloaxeton (186) với ankyl amin tương ứng theo tỷ lệ 1:3 trong dietyl ete và xúc tác tittan(IV) clorua, sau đó imin 187a-b được α-clo hóa bằng N-closucxinimit (NCS) trong xiclohexan và phản ứng được đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ. Tiếp theo, N-(1-clometyl-2,2,2- trifloetyliden)-ankyl amin 188a-b được khử bằng natri borohydrua (tỷ lệ 1:4) trong metanol và phản ứng được đun hồi lưu tạo thành β-cloamin 189a-b với hiệu suất 54-58% (sơ đồ 3.1). 5 Sơ đồ 3.1. Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-triflometylaziridin Cấu trúc của các sản phẩm 190 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại như IR, MS và NMR. Phổ 1 H NMR của hợp chất 190a xuất hiện tín hiệu của proton đặc trưng của nhóm CHCF 3 vòng aziridin ở δ H 1,65 ppm; tín hiệu multiplet trong khoảng 2,09-2,17 (2H, m) được gán cho nhóm CH 2 vòng aziridin, hai tín hiệu doublet tại 3,46 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) và 3,53 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) được gán cho nhóm CH 2 liên kết với nhân thơm và tín hiệu ở 7,25-7,32 ppm (4H, m) là tín hiệu của 4H nhân benzen thế 1,4. Trên phổ 19 F-NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại δ F - 70,93 ppm (3F, d, J = 5,3 Hz) được gán cho nhóm CF 3 liên kết với CH. Các dữ liệu phổ thu được khẳng định cấu trúc của 190a là 1-(4-clobenzyl)- 2-(triflometyl)aziridin. Như vậy, lần đầu tiên các aziridin 190a,b được nghiên cứu tổng hợp một cách thuận lợi với hiệu suất cao (78-80%) từ nguyên liệu dễ kiếm, rẻ là 1,1,1-trifloaxeton bốn bước phản ứng. Đây là kết quả lý thú cho phép tổng hợp nhiều hợp chất aziridin có các nhóm thế khác nhau làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ. 3.2. Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin Như đã trình bày ở trên, các aziridin chứa nhóm thế CF 3 có nhiều hoạt tính quý nên các hợp chất này được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Chúng tôi đã tổng hợp triflometylditosylaziridin 197 qua sáu bước, được trình bày trong sơ đồ 3.2. Trifloaxetandehit hemiaxetal 191 phản ứng ngưng tụ với benzyl amin 192a trong dung môi toluen và được đun hồi lưu 48h tạo thành imin 193 với hiệu suất 60%. Tiếp theo, imin 193 phản ứng với etyl diazoaxetat trong dung môi dietyl ete, xúc tác Lewis BF 3 .Et 2 O ở -78 o C trong 4 giờ [75], nhận được sản phẩm aziridin 194, hiệu suất phản ứng 94%. Cấu trúc của sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ. 6 Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp ditosyl aziridin197 Phổ 1 H NMR của hợp chất 194 có các tín hiệu cộng hưởng tại  H 1,27 ppm (3H, t, J=7,1 Hz, CH 3 ) và  H 4,23 ppm (2H, dq, J=14,9; 7,1 Hz, CH 2 ) đặc trưng cho nhóm metyl và metylen trong nhóm thế COOC 2 H 5 . Các tín hiệu đặc trưng cho nhóm thế benzyl tại δ H 3,78 ppm (2H, s, CH 2 - C 6 H 5 ) và 7,28-7,41 ppm (5H, m, C 6 H 5 ). Ngoài ra trong phổ 1 H NMR của hợp chất 194 xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng proton đặc trưng của hợp chất aziridin tại  H 2,43 ppm (1H, dq, CHCF 3 ) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz; 5,5 Hz và tín hiệu tại  H 2,56 ppm (1H, d, CHCOOC 2 H 5 ) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz. Từ dữ liệu phổ 1 H NMR khẳng định cấu trúc của sản phẩm là cis-aziridin 194 phù hợp với kết quả của tài liệu [75]. Cấu trúc cis-aziridin 194 được khẳng định lại trong phổ 19 F NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại -67,3 ppm với J=5,7 Hz đặc trưng cho CF 3 gắn kết với CH. Cơ chế phản ứng tạo thành N-benzyl-2-(triflometyl)aziridin 194 từ N- benzylimin 193 với etyl diazoaxetat được nêu trong sơ đồ 3.3: Sơ đồ 3.3: Cơ chế hình thành hợp chất aziridin 194 Khử hóa nhóm este của aziridin 194 bằng tác nhân khử LiAlH 4 trong dung môi THF ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, nhận được sản phẩm cis-1- benzyl-3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195 [76]. Trên phổ 1 H NMR của hợp chất 195 ngoài các tín hiệu proton của nhóm benzyl, CHCF 3 7 và CHCHCF 3 còn xuất hiện tín hiệu proton của nhóm hydroxymetyl tại  H 3,73 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH 2 OH). Tương tự trong phổ 19 F NMR xuất hiện tín hiệu CF 3 tại -64,5ppm (d, J=5,4 Hz) khẳng định cấu trúc của 195. Hợp chất 195 được khử nhóm benzyl bằng H 2 trên xúc tác Pd(OH) 2 /C 20% trong dung môi CH 2 Cl 2 , trong khoảng 24h ở nhiệt độ phòng tạo thành sản phẩm cis-3-hydroxymetyl-2-(triflometyl)aziridin 196. Trên phổ 1 H NMR của chất 196 xuất hiện tín hiệu proton của nhóm metylen tại  H 3,74 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH 2 OH) và hai tín hiệu proton H-2 và H-3 đặc trưng của dẫn xuất aziridin tại  H 2,62 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCH 2 OH) và 2,78 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCF 3 ). Phổ 19 F NMR xuất hiện tín hiệu CF 3 tại -65,3 ppm (d, J=5,7 Hz). Tiếp theo, aziridin 196 phản ứng với 2 đương lượng TsCl trong môi trường kiềm Et 3 N và xúc tác DMAP. Phản ứng được duy trì ở nhiệt độ phòng trong thời gian 2h, sau đó đun hồi lưu 3h nhận được sản phẩm triflometylditosylaziridin 197 với hiệu suất 47%. Trên phổ 1 H NMR của chất 197 xuất hiện tín hiệu  H 2,45 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH 3 của tosyl liên kết với nitơ,  H 2,47 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH 3 của tosyl liên kết với oxi. Ngoài ra, các tín hiệu của hai nhân thơm thế 1,4 của hai vòng tosyl ở 7,34 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz) và tín hiệu của hai hidro trong vòng aziridin ở 4,07-4,19 ppm. Trong phổ 19 F NMR xuất hiện tín hiệu CF 3 tại -65,81 ppm (d, J=6,6 Hz). Các dữ liệu phổ cho phép khẳng định sản phẩm 197 là cis-triflometylditosylaziridin. Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp lập thể bốn hợp chất 3-CF 3 -aziridin từ nguyên liệu đầu đơn giản, trong đó ba hợp chất 195, 196 và 197 là các hợp chất mới. 3.3. Mở vòng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân mononucleophin Aziridin là hợp chất vòng ba chứa nitơ, có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia phản ứng mở vòng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới. Mặt khác, do gắn nhóm CF 3 có khả năng hút điện tử mạnh làm thay đổi tính chất hóa học của aziridin như làm tăng tính electronphin của cacbon trong vòng aziridin. Với mục tiêu nghiên cứu tính chất hóa học của aziridin chứa nhóm CF 3 và tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú, chúng tôi nghiên cứu phản ứng mở vòng của cis-1- tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl) aziridin 197 với các tác nhân mở vòng là O-nucleophin và S-nucleophin. 8 3.3.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân O-nucleophin Chúng tôi đã nghiên cứu phản ứng mở vòng hợp chất ditosyl aziridin 197 bằng các tác nhân O-nucleophin như: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl- 2-metoxiphenol, naphth-1-ol tạo thành các hợp chất 198a-d (sơ đồ 3.4) Sơ đồ 3.4: Sơ đồ chung mở vòng 3-CF 3 -aziridin bằng tác nhân O- nucleophin Sau đây là kết quả xác định cấu trúc phổ của hợp chất 198a đại diện cho dãy: Phổ 1 H-NMR của chất 198a (hình 3.1) có các tín hiệu đặc trưng của hidro nhân benzen thế 1,4 tại 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’) và các tín hiệu của nhân thơm của nhóm phenoxi ở 7,26-7,29 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-4’’’); 6,75 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-2’’, H-6’’). Ngoài ra, trên phổ còn xuất hiện các tín hiệu của các hidro trong vòng azetidin ở 5,06-5,11 (1H, q, H-3), 4,80-4,83 (1H, m, H-2), 4,44-4,48 (1H, q, H-4a) và 4,09-4,12 (1H, q, H- 4b). Tín hiệu singlet ở 2,46 ppm đặc trưng proton nhóm CH 3 của vòng tosyl. Hình 3.1: Phổ 1H NMR của hợp chất 198a Trên phổ 13 C NMR của hợp chất 198a (hình 3.2) thể hiện các tín hiệu nhân thơm của tosyl ở 144,8 (C-1’); 134,2 (C-4’); 129,9 (C-2’, C-6’); 128 ppm (C-3’, C-5’); tín hiệu nhân thơm của nhóm phenoxi ở 156,4 (C-1”); 9 129,8 (C-5”); 123,3 (C-4”); 115,0 (C-2”); 111,6 (C-6”); tín hiệu của cacbon vòng azetidin tại 65,4 (C-3); 64,6 (C-2, q, 33 Hz), tín hiệu tại 123,0 (q, J = 285,8 Hz) là của cacbon nhóm CF 3 , 57,2 của cacbon C-4; tín hiệu của nhóm CH 3 tosyl ở 21,7 ppm. Phổ 19 F-NMR xuất hiện tín hiệu CF 3 tại - 71,24 ppm (3F, d, J = 7,9 Hz). Kết hợp các phương pháp phổ khác như IR, MS và HRMS cho phép khẳng định 198a là cis-2-CF 3 -azetidin. Hình 3.2: Phổ 13 C NMR của hợp chất 198a Sự hình thành sản phẩm 198a được giải thích như sau: do vòng aziridin có nhóm thế CF 3 hút điện tử mạnh làm tăng tính electronphin của cacbon trong vòng aziridin. Vì thế trung tâm nucleophin của phenol có thể tấn công vào cacbon ở nhóm CH 2 OTs của 197 theo hướng a hoặc tấn công vào vị trí C-2 của vòng aziridin theo hướng b hoặc tấn công vào C-3 của vòng aziridin theo hướng c để hình thành các sản phẩm tương ứng (sơ đồ 3.6). Khi tác nhân nucleophin tấn công vào vị trí C-2 (theo hướng b) tạo thành sản phẩm mở vòng trung gian TS1, khi tác nhân nucleophin tấn công vào C-3 (theo hướng c) tạo thành sản phẩm trung gian TS2 và khi oxi nucleophin tấn công theo hướng a tạo thành sản phẩm 198a'. Tuy nhiên, sản phẩm mở vòng hợp chất ditosyl 197 rất lý thú tạo thành azetidin 198. Như vậy, phản ứng mở vòng chỉ xảy ra khi có tấn công của phenol theo hướng b tạo thành sản phẩm 198a. Các sản phẩm 198a' và 198a'’ đều không thu được, điều này khẳng định phản ứng không xảy ra theo hướng a và c. Kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của nhóm CF 3 quyết định hướng mở vòng của aziridin 197. 10 Sơ đồ 3.5: Cơ chế mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng phenol Như vậy, phản ứng mở vòng 3-CF 3 -aziridin 197 bằng tác nhân O- nucleophin tạo thành sản phẩm azetidin mới (198a-d) là kết quả rất lý thú. 3.3.2 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin Mở vòng aziridin 197 bằng O-nucleophin tạo thành sản phẩm aziridin 198a-d có cấu trúc lý thú. Với mục tiêu nghiên cứu quy luật mở vòng và tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu mở vòng aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin với các tỉ lệ khác nhau. Tuy nhiên, phản ứng thế xảy ra trước, sau đó phản ứng mở vòng xảy ra tạo thành các sản phẩm hoàn toàn khác so với phản ứng bằng tác nhân O-nucleophin (sơ đồ 3.7). Sơ đồ 3.6. Quy trình chung mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ. Sau đây là phân tích cấu trúc của hợp chất 199a làm đại diện. Phổ 1 H NMR của hợp chất 199a xuất hiện các tín hiệu  H (ppm) 2,44 (3H, s) là tín hiệu của 3H nhóm OCH 3 ; 3,1-3,13 (2H,m) được gán cho tín hiệu của nhóm CH 2 ; 3,16-3,32 (1H, m) là tín hiệu H của CH-CH 2 ; 3,29 (1H, dq, J = 6,1, 6,1 Hz) được gán cho tín hiệu H của CHCF 3 và tín hiệu của các 9H nhân thơm ở 7,21-7,36 (7H, m) và 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz). Phổ 13 C NMR của hợp chất 199a xuất hiện  c (ppm) 21,7 là tín hiệu của cacbon nhóm CH 3 ; 31,1 là tín hiệu của cacbon nhóm CH-CH 2 ; 41,1 (q, J = 41,2 Hz) là . MS và X-ray phân tử. B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan gồm 23 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu 4 tổng hợp và mở vòng các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin và. quá trình trao đổi chất Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF 3 -aziridin, CF 3 -azetidin và β- lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản. 2-CF 3 -aziridin • Tổng hợp hợp chất 3-CF 3 -aziridin. • Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất 3-CF 3 -aziridin 2. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các hợp chất CF 3 -azetidin. 3.