1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHÙNG QUANG THỊNH NHËN XéT ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC V BộC Lộ THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN BIểU Bì TRONG UNG THƯ BIĨU M« TUỸN CđA PHỉI CHUN NGÀNH : GIẢI PHẪU BỆNH MÃ SỐ : 60.72.01 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TẠ VĂN TỜ HÀ NỘI – 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHNG QUANG THNH NHậN XéT ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC Vμ BéC Lé THơ THĨ ỸU Tè PH¸T TRIĨN BIĨU Bì TRONG UNG THƯ BIểU Mô TUYếN CủA PHổI LUN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2011 LỜI CẢM ƠN Sau trình học tập, nghiên cứu hồn thành đề tài Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: PGS.TS Tạ Văn Tờ, Trưởng khoa GPB - Tế bào Bệnh viện K Hà Nội, người tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi thực hồn thành đề tài Tơi xin trân trọng chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, trưởng môn Giải phẫu bệnh, thầy cô môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ q trình thực ln văn Tơi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Bộ môn GPB Trường Đại Học Y Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập làm luận văn Khoa GPB - Tế bào Bệnh viện K Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập làm đề tài PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng, trưởng khoa GPB, cán nhân viên khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện TW quân đội 108 giúp tơi kỹ thuật nhuộm hố mơ miễn dịch nghiên cứu luận văn Gia đình người thân động viên, giúp đỡ suốt q trình học tập hồn thành luận văn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu kết luận văn hoàn tồn trung thực chưa cơng bố Tác giả Phùng Quang Thịnh CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN: Bệnh nhân EGFR: Epidermal growth factor receptor (thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ) GPB: Giải phẫu bệnh KN: Kháng nguyên KN – KT Kháng nguyên – kháng thể HE: Hematoxyline Eosine NSCLC Non small cell lung cancer (ung thư phổi không tế bào nhỏ ) MBH: Mô bệnh học TCYTTG: Tổ chức y tế giới TKNT: Thần kinh nội tiết UTBM: Ung thư biểu mô UTBMT: Ung thư biểu mô tuyến UTP: Ung thư phổi NOS Not otherwise specified (không đặc biệt) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 17 1.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM MÔ HỌC CỦA PHỔI 17 1.1.1 Thuỳ phổi tiểu thuỳ phổi 17 1.1.2 Phần dẫn khí phổi - phế quản 17 1.1.3 Phần hô hấp phổi 20 1.1.4 Màng phổi 24 1.2 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UTP 25 1.2.1 Một số phân loại mô bệnh học UTP 25 1.2.2 Đặc điểm MBH phân týp biến thể UTBMT phổi 31 1.3 CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG CỦA EGFR 34 1.3.1 Cấu trúc EGFR 34 1.3.2 Chức EGFR 36 1.4 CÁC KỸ THUẬT PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN EGFR 38 1.4.1 Kỹ thuật hố mơ miễn dịch 38 1.4.2 Kỹ thuật sinh học phân tử 40 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN EGFR VÀ ĐIỀU TRỊ ĐÍCH TRÊN THẾ GIỚI 42 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 47 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 47 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 47 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47 2.2.2 Cỡ mẫu 47 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 47 2.2.4 Ghi nhận số đặc điểm lâm sàng 47 2.2.5 Phân loại TNM xếp giai đoạn UTP 47 2.2.6 Nghiên cứu MBH 49 2.2.7 Nghiên cứu yếu tố phát triển biểu bì HMMD 50 2.2.8 Xử lý số liệu 53 2.2.9 Phương pháp thống kê 53 2.2.10 Khía cạnh đạo đức đề tài 53 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ MÔ BỆNH HỌC 54 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 54 3.1.2 Vị trí u X quang 55 3.1.3 Kích thước u 57 3.1.4 Tình trạng hạch vùng 58 3.1.5 Đánh giai giai đoạn bệnh 59 3.1.6 Phân loại MBH theo TCYTTG 1999 60 3.1.7 Liên quan vị trí kích thước u 67 3.1.8 Liên quan kích thước u di hạch vùng 67 3.1.9 Liên quan vị trí u di hạch vùng 68 3.2 KẾT QUẢ HỐ MƠ MIỄN DỊCH 68 3.2.1 Bộc lộ EGFR 68 3.2.2 Bộc lộ EGFR với giai đoạn UTBMT phổi 71 3.2.3 Bộc lộ EGFR với phân týp UTBMT phổi 72 3.2.4 Liên quan bộc lộ EGFR với giới 73 3.2.5 Liên quan bộc lộ EGFR tuổi 73 3.2.6 Liên quan bộc lộ EGFR với di hạch vùng 74 3.2.7 Liên quan bộc lộ EGFR với kích thước u 74 3.2.8 Liên quan bộc lộ EGFR với vị trí u 75 Chương 4: BÀN LUẬN 76 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MBH UTBMT CỦA PHỔI 76 4.2 VỀ SỰ BỘC LỘ EGFR TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI 83 KẾT LUẬN 89 KIẾN NGHỊ 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 54 Bảng 3.2 Vị trí u X quang 55 Bảng 3.3 Kích thước u 57 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hạch vùng 58 Bảng 3.5 Đánh giai giai đoạn u theo TNM 59 Bảng 3.6 Phân loại mô bệnh học 60 Bảng 3.7 Liên quan vị trí kích thước u 67 Bảng 3.8 Liên quan kích thước u di hạch vùng 67 Bảng 3.9 Liên quan vị trí u di hạch vùng 68 Bảng 3.10 Tỷ lệ bộc lộ EGFR 68 Bảng 3.11 Bộc lộ EGFR với giai đoạn UTBMT phổi 71 Bảng 3.12 Bộc lộ EGFR theo phân týp UTBMT phổi 72 Bảng 3.13 Liên quan bộc lộ EGFR với giới 73 Bảng 3.14 Liên quan bộc lộ EGFR với tuổi 73 Bảng 3.15 Liên quan bộc lộ EGFR với di hạch vùng 74 Bảng 3.16 Liên quan bộc lộ EGFR với kích thước u 74 Bảng 3.17 Liên quan bộc lộ EGFR với vị trí u 75 Bảng 4.1 Kết nghiên cứu số tác giả nước giới 79 10 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 54 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo giới 55 Biểu đồ 3.3 Kích thước u 57 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hạch vùng 58 Biểu đồ 3.5 Đánh giai giai đoạn u theo TNM 1997 59 Biểu đồ 3.6 Phân loại mô bệnh học 60 Biểu đồ 3.7 Bộc lộ EGFR với giai đoạn UTBMT phổi 71 Biểu đồ 3.8 Bộc lộ EGFR theo phân týp UTBMT phổi 72 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các dạng cặp đơi EGFR gắn kết phối tử 36 Hình 1.2 Cấu trúc vùng EGFR 37 Hình 3.1 Vị trí u X quang 56 87 Liên quan bộc lộ EGFR với tuổi Nhóm bệnh nhân ≤ 60 tuổi có tỷ lệ EGFR dương tính 23,4%, nhóm bệnh nhân 60 tuổi có tỷ lệ EGFR dương tính 25%, tỷ lệ EGFR dương tính hai nhóm bệnh nhân ≤ 60 tuổi nhóm bệnh nhân > 60 tuổi khơng có khác biệt với P > 0,05 Kết nghiên cứu tương tự kết nghiên cứu Zhiyong Liang CS 2010, tỷ lệ EGFR dương tính nhóm bệnh nhân < 60 tuổi 68,3%, EGFR dương tính nhóm bệnh nhân 60 tuổi 68,5% [70] Khác với nghiên cứu chúng tôi, Marius I Ilie cs 2010 nghiên cứu 61 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi thấy tỷ lệ EGFR dương tính nhóm bệnh nhân ≤ 65 tuổi 35%, tỷ lệ EGFR dương tính nhóm bệnh nhân > 65 tuổi 61,9% [39] Kết nghiên cứu Fukuoka M, Wu Y CS 2003, tỷ lệ EGFR dương tính BN < 65 tuổi 56,7%, BN ≥ 65 tuổi 68,5% [22] Nghiên cứu IPASS châu Á cho thấy tỷ lệ đột biến EGFR số bệnh nhân 65 tuổi 56%, tỷ lệ đột biến EGFR số bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên 68% [24] Liên quan bộc lộ EGFR với di hạch vùng Nghiên cứu thấy tỷ lệ EGFR dương tính nhóm u khơng di hạch vùng 23,3%, EGFR dương tính nhóm u có di hạch vùng 25,0%, tỷ lệ EGFR dương tính nhóm u có di hạch cao nhóm u khơng di Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,32 Kết nghiên cứu tương tự kết nghiên cứu Zhiyong CS 2010 tỷ lệ EGFR dương tính nhóm khơng di hạch 69,6%, EGFR dương tính nhóm di hạch 67,8%, khơng có khác biệt nhóm bệnh nhân với p=0,84 [70] Theo Marinna N (2010) tỷ lệ EGFR(+) nhóm di 32,5% [38] Nghiên cứu Togashi Y CS 2011 EGFR dương tính nhóm u di hạch vùng 40,0% [55] 88 Liên quan bộc lộ EGFR với vị trí u Phổi phải có tỷ lệ EGFR dương tính 27,5%, phổi trái tỷ lệ EGFR dương tính 23,8% Tỷ lệ EGFR dương tính phổi phải cao phổi trái, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Liên quan bộc lộ EGFR với kích thước u Nghiên cứu chúng tơi thấy tỷ lệ EGFR dương tính nhóm u có kích thước > 5cm cao 33,3%, tiếp đến nhóm 3cm < u ≤ 5cm tỷ lệ EGFR dương tính 26,7%, nhóm u ≤ 3cm tỷ lệ EGFR dương tính 19,6% Kết cho thấy khối u có kích thước lớn tỷ lệ EGFR dương tính cao, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p >0,05 Kết nghiên cứu Hsu KH CS 2011 nhóm u < 3cm tỷ lệ EGFR dương tính chiếm 64,2% [29] 89 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 96 bệnh nhân UTBMT phổi phẫu thuật Bệnh viện K, rút số kết luận sau: Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi - Các phân typ mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến đa dạng loại UTBM tuyến nhú chiếm tỷ lệ cao (25%), tiếp đến UTBMT không đặc biệt (Not otherwise specified) chiếm tỷ lệ 24%, typ hỗn hợp ( 15,6%), phân typ khác chiếm tỷ lệ thấp Tìm thấy đủ biến thể - UTBMT phổi phải gặp nhiều phổi trái, thuỳ nhiều thuỳ - U có kích thước nhỏ ( ≤ 3cm ) chiếm tỷ lệ cao (53,1%), tiếp đến nhóm (3 < U ≤ 5cm) nhóm u > 5cm chiếm tỷ lệ thấp - Sự khác biệt không ý nghĩa thống kê kích thước với vị trí u, tình trạng di hạch với kích thước u vị trí u Đặc điểm bộc lộ EGFR UTBMT phổi - Tỷ lệ EGFR dương tính 24% - Tỷ lệ EGFR dương tính cao typ mơ bệnh học UTBMT tiểu phế quản phế nang (44,4%), sau UTBM tuyến nhú (33,3%), thứ typ UTBMT khác tỷ lệ EGFR dương tính thấp - Tỷ lệ EGFR dương tính tăng theo kích thước u tình trạng di hạch giai đoạn bệnh nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê - Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê tỷ lệ EGFR dương tính theo tuổi, giới, vị trí u 90 KIẾN NGHỊ Cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để có tỷ lệ xác typ mô bệnh học UTBMT phổi Nhuộm HMMD phát bộc lộ EGFR nên thực trung tâm điều trị ung thư giúp nhà lâm sàng tiên lượng bệnh điều trị đích TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT: Phùng Thị Phương Anh (1999): "Typ mô bệnh học ung thư phế quản qua năm 1995 – 1998 bệnh nhân phẫu thuật" Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội Nguyễn Quang Đợi (2008) “Đối chiếu lâm sàng, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính nội soi phế quản với mơ bệnh học ung thư phế quản ” Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Minh Hải (2011) “Nghiên cứu biểu lộ gen P53 thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ” Y học TP Hồ Chí Minh, tập 15, phụ số 2,Trang 138-149 Hồng Đình Châu (1996), "Nghiên cứu kết điều trị phẫu thuật Ung thư phế quản theo typ mô bệnh học giai đoạn lâm sàng", Luận văn PTS Y Dược - Học viện Quân y Trần Vân Khánh, Tạ Minh Hiếu, Trần Huy Thịnh, Tạ Thanh Văn "Đột biến gen EGFR, KRAS ung thư liệu pháp điều trị đích" Tạp chí nghiên cứu y học, tâp7, số 5: 138 -148 Lê Trung Thọ, (2002) “Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại tổ chức y tế giới lần thứ - 1999” Báo cáo khoa học Hội nghị nghiên cứu sinh 11/2002, Đại học y Hà Nội Lê Trung Thọ, (2007) “Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phế quản tổ chức y tế giới 1999” Luận án tiến sĩ y học – Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Tiến Tuân, (2004) “Nghiên cứu mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại tổ chức y tế giới 1999” Ngô Văn Trung (2001) "Nghiên cứu mô bệnh học vị trí khác bệnh phẩm ung thư phổi sau phẫu thuật" Luận văn thạc sĩ y học Hà Nội-2001 10 Phan Lê Thắng, (2002) "Nghiên cứu đặ điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi nguyên phát phẫu thuật bệnh viện K 1999- 2001" Luận văn thạc sĩ Y học Đại học Y Hà Nội 11 Ngô Thế Quân, Phạm Thị Thái Hà, Nguyễn Chi Lăng, Nguyễn Công Định, (2007) " phân loại mô bệnh học ung thư phế quản theo phân loại tổ chức y tế giới 1999", Y Hoc TP Hồ Chí Minh, chuyên đề ung bướu tập 11 - phụ số 3: 47 – 53 TIẾNG ANH: 12 Allan R Li, Dhananjay Chitale, Gregory J Riely, William Pao, Vincent A Miller, Maureen F Zakowski, Valerie Rusch, Mark G Kris and Marc Ladanyi, (2008) "EGFR mutations in this type of Lung Clinical experience and relationship testing EGFR gene copy number and immunohistochemical expression" Journal of Molecular Diagnostics, Vol 10, No 13 Ateaga Carlos, (2002) "Epidrmant growth factor receptor dependence in human tumors: more than just expresion" The Oncology (4), pp 31 – 39 14 Atalay G, Cardoso F, Awada A & Piccart M.J, (2003), " Novel therapeutic strategies targeting the epidrmant growth factor receptor (EGFR) family and downstream effectors in breast cancer", Annals of Oncology 14, pp 1346 - 1363 15 Burns, DM Christy M Anderson, and Nigel Gray (2011) "Has the lung cancer risk from smoking increased over the last fifty years?" Cncer Causes Control 2011 March; 22(3): 389–397 16 Carpenter G, Cohen S, 1990, "Epidrmant growth factor", Journal of biological chemistry 265 (14), pp 7709 – 7712 17 Chou TY, Chiu CH, Li LH, Hsiao CY, Tzen CY, Chang KT, Chen YM, Perng RP, Tsai SF, Tsai CM (2005) "Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive and prognostic factor for Gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer" Clinical Cancer Research 11(10):3750-3757 18 Debra Hawes, Clive R Taylor, Richard J Cote (2003): "Immunohistochemitry In: Modern Surgical Pathology" W.B Saunders Company, 57-75 19 Edge, S et al (Eds.) 2010 AJCC Cancer Staging Manual 7th Edition Springer New York, NY 20 Federico Venuta, Anna Maria Ciccone, Marco Anile, Mohsen Ibrahim, Tiziano De Giacomo, Giorgio F Coloni and Erino A (2009) "Rendina Reconstruction of the Pulmonary Artery for Lung Cancer: Long-term Results" The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery;138:1185-91 21 Ferenc Pintér (2008) "Targetted Therapy of Lung Adenocarcinomas with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors".Thesis Dr Semmelweis University 22 Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al (2003) "Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer" J Clin Oncol;21:2237-2246 23 Gatgenier U.K Hossfeld D.K, Love P.R (1995), Lung cancer, "Manuel of clinical oncology", th edition, vol II, pp 405- 425 24 M Fukuoka, Y Wu, S Thongprasert, C Yang, D Chu, N Saijo, C Watkins, E Duffield, A Armour, T Mok (2009) "Biomarker analyses from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib (G) versus carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS)" J Clin Oncol 27:15s, (suppl; abstr 8006^) 25 Mitsudomi T, Yatabe Y (2007)."receptor gene mutations of epidermal growth factor and related genes as determ inants of epidermal growth factor receptor-sensitive tyrosine kinase inhibitors in lung cancer" Cancer Science; 98: 1817-1824 26 Motoi, Noriko MD, PhD; Szoke, Janos MD; Riely, Gregory J at al (2008) "Lung Adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis" American Journal of Surgical Pathology: June - Volume 32 - Issue - pp 810-827 27 Huang SF, Liu HP, Li LH, Ku YC, Fu YN, Tsai HY, Chen YT, Lin YF, Chang WC, Kuo HP, Wu YC, Chen YR, Tsai SF (2004) "High Frequency of EGFR mutations with complex patterns in non-small cell lung cancers related to gefitinib responsiveness in Taiwan" Clinical Cancer Research; 10(24):8195-203 28 Hirsch FR, Verella – Garcia M, Bunn OA Jr, et al (2003) "epidrmant growth factor receptor in non-small cell lung carcinomas: correlation betwee gene copy number and protein expression and impact on prognosis" J Clin Oncol 2003, 21:3798 29 Hsu KH, Chen KC, Yang TY, Yeh YC, Chou TY, Chen HY, Tsai CR, Chen CY, Hsu CP, Hsia JY, Chuang CY, Tsai YH, Chen KY, Huang MS, Su WC, Chen YM, Hsiung CA, Chang GC, Chen CJ, Yang PC (2011) "Epidermal growth factor receptor mutation status in stage I lung adenocarcinoma with different image patterns" J Thorac Oncol Jun;6(6):1066-72 30 D.-M Lin, Y Ma, S Zheng, X-Y Liu, S.-M Zou1 and W.-Q Wei (2006) "Prognostic value of bronchioloalveolar carcinoma component in lung adenocarcinoma" Histol Histopathol 21: 627-632 31 Lynette M Sholl, Beow Y Yeap, A John Iafrate, et al (2009) "Lung Adenocarcinoma with EGFR Amplification Has Distinct Clinicopathologic and Molecular Features in Never-Smokers" Cancer Res 2009;69:8341-8348 Published OnlineFirst October 13 32 Lynne Eldridge MD, About.com Guide (2011) "Lung Adenocarcinoma: Symptoms, Treatments, and Prognosis" Updated December 09 About.com Health's Disease and Condition content is reviewed by the Medical Review Board 33 Kalikaki A, Koutsopoulos A, Trypaki M, et al (2009) "Comparison of EGFR and K-RAS gene status between primary tumors and corresponding metastases in NSCLC Br J Cancer 2008, 99: 923-929 Schmid K, Oehl N, Wrba F, Pirker R, C Pirker, M Filipits EGFR / KRAS / BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and locoregional lymph node metastases, respectively" Clin Cancer Res ; 15: 4554-4560 34 Kathryn E Osann, Virginia L Ernster, Piero Mustacchi (2000) : "Epidermiology of lung cancer In: Texbook of Respiratory Medicine" W.B Saunders Company, Third Edition, 1395-1407 35 Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T, Mitsudomi T (2004) "receptor gene mutations of epidermal growth factor in lung cancer: biological effects and clinical" Cancer Res 64: 8919-8923 36 Kuo-Hsuan Hsu, MD, Kun-Chieh Chen, MD, Tsung-Ying Yang, MD, Yi-Chen Yeh, et al (2011) "Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Status in Stage I Lung Adenocarcinoma with Different Image Patterns" Journal of Thoracic Oncology • Volume 6, Number 6, June 37 Marchetti A, Martella C, Felicioni L, Barassi F, Salvatore S, Chella A, Camplese PP, Iarussi T, Mucilli F, Mezzetti A, Cuccurullo F, Sacco R, Buttitta F (2005) "EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment" J Clin Oncol Feb 1;23(4):857-65 38 Marina N Nikiforova MD, Kathleen Cieply BS, Lisa A Teot MD, Walid E Khalbuss MD, Sanja Dacic MD, (2010) "Initial contribution A comparison of EGFR and KRAS status of primary lung cancer and matched metastatic" buy Pathology, University Medical Center Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15232, USA Human Pathology Volume: 41, Issue: 1, Publisher: Elsevier Inc., Pages: 94-102 39 Marius I Ilie & Véronique Hofman & Christelle Bonnetaud & Katia Havet & Virginie Lespinet-Fabre & Céline Coëlle & Virginie Gavric-Tanga & Nicolas Vénissac & Jerôme Mouroux & Paul Hofman (2010) "Usefulness of tissue microarrays for assessment of protein expression, gene copy number and mutational status of EGFR in lung adenocarcinoma" Virchows Arch 457:483–495 40 Mamot C, Rocblit Z.C, (2006) "Terating Epidermal Growth Factor Receptor ( EGFR) – a new therapeutic option in oncology ?", Swiss med wkly 136, pp 4-12 41 Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, Horio Y, Hida T, Mori S, Hatooka S, Shinoda M, Takahashi T, Yatabe Y (2005) "Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence" J Clin Oncol Apr 10;23(11):2513-20 Epub 2005 Feb 28 42 Miller VA, Kris MG, Shah N, et al (2004) "Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non–small-cell lung cancer" J Clin Oncol 22:1103–1109 43 Motoi, Noriko MD; Szoke, Janos MD; Riely, Gregory J MD; Seshan, Venkatraman E et al 2008 American Journal of Surgical Pathology: June - Volume 32 - Issue - pp 810-827 44 Mountain CF 1997 " Revisions in the Internationnal System for Staging Lung Cancer " Chest, 111: 1710 -17 45 Nancy E, Heidi A, (2005), "ERBB receptor Nature Reviews and cancer complexity of targeted inhibitor", Cancer 5, pp 341 -354 46 Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Asamurra H, Nakayama H (1797) "Implications of staging in lung cancer" Chest Oct; 112 (4 suppl) 242s – 248s 47 Voldbor R.B, Damstrup L, Spang – Thomsen M & Poulsen S.H, (1997), "Epidrmant Growth Factor Receptor and EGFR mutations, function possible role in clincal trials", Annals Oncology 8, pp 1197 – 1206 48 Patricia RM, Frank C, Detterbeck, Dana P Loomis (2001) "epidemiology and classification of lung cancer" Diagnosis and treatment of lung cancer; WB Saunders company; 25-40 49 Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, Herman P, Kaye FJ, Lindeman N, Boggon TJ, Naoki K, Sasaki H, Fujii Y, Eck MJ, Sellers WR, Johnson BE, Meyerson M (2004) "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy" Science Jun 4;304(5676):1497-500 Epub 2004 Apr 29 50 Prager D, Cameron RB, Ford J, and Figlin RA Bronchogenic Carcinoma (2000) "Bronchogenic Carcinoma" Tex book of respiratory medicinne, pp1415-1451 51 Sara Simonetti, Miguel A Molina, Cristina Queralt, Itziar de Aguirre, Clara Mayo, Jordi Bertran-Alamillo, et al (2010) "Detection of EGFR mutations with mutation-specific antibodies in stage IV nonsmall-cell lung cancer" Journal of Translational Medicine 8:135 doi:10.1186/1479-5876-8-135 52 Sheth, S (2010) "Current and emerging therapies for patients with advanced non-small cell lung cancer" American Journal of HealthSystem Pharmacy 67(1 Suppl 1):S9-14 53 Shigematsu H, Li Lin, Takao Takahashi, Masaharu Nomura, et al 2005 "Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers" JNCI J Natl Cancer Inst 97: 339-346 54 Sobe B., (2007), "EGFR tyrosine kinase inhibitors non-small cell lung cancer (NSCLC) by erlotinib", MMG 445 Basic Biotechnology ejournal 3, pp 131- 135 55 Schmid K, Oehl N, Wrba F, Pirker R, C Pirker, M 2009 "Filipits EGFR / KRAS / BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and locoregional lymph node metastases, respectively" Clin Cancer Res; 15: 4554-4560 56 Sasaki H, Endo K, Konishi A, Takada M, Kawahara M, Iuchi K, Matsumura A, Okumura M, Tanaka H, Kawaguchi T, Shimizu T, Takeuchi H, Yano M, Fukai I, Fujii Y 2005 "EGFR Mutation status in Japanese lung cancer patients: genotyping analysis using LightCycler" Clin Cancer Res Apr 15;11(8):2924-9 57 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba II, Fong KM, Lee H, Toyooka S, Shimizu N, Fujisawa T, Feng Z, Roth JA, Herz J, Minna JD, Gazdar AF 2005 "Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers" J Natl Cancer Inst Mar 2;97(5):339-46 58 Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, von Pawel J, Thongprasert S, Tan EH, Pemberton K, Archer V, Carroll K 2005 "Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)" Lancet Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37 59 Tsung-Ying Yang, Chi-Ren Tsai, Kun-Chieh Chen, Kuo-Hsuan Hsu, Hsien-Ming Lee, and Gee-Chen Chang 2011 "Good Response to Gefitinib in a Lung Adenocarcinoma Harboring a Heterozygous Complex Mutation of L833V and H835L in Epidermal Growth Factor Receptor Gene" JCO Jun:e468-e469 60 Togashi Y, Masago K, Kubo T, Sakamori Y, Kim YH, Hatachi Y, Fukuhara A, Mio T, Togashi K, Mishima M 2011 "Association of diffuse, random pulmonary metastases, including miliary metastases, with epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma" Cancer Feb 15;117(4):819-25 61 Warren W.H, Memoli VA, Gould VE, FaborL.P, Kittlee F (1985) "Neuroendocrin neoplasms of the spectrum carcinoid to small cell carcinomaand intervening variants" J Thorac cardiovacs Surg, 879889 62 Wu JY, Wu SG, Yang CH, Gow CH, Chang YL, Yu CJ, Shih JY, Yang PC 2008 "Lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 mutations is associated with poor gefitinib treatment response" Clin Cancer Res Aug 1;14(15):4877-82 63 WHO (1967): Histologycal typing of lung tumours Geneva 64 WHO (1981): Histologycal typing of lung tumours Geneva, Second edition 65 WHO (1999) "Histologycal typing of lung and pleural tumors Third edition; Geneve Springer" 66 Yang CH, Yu CJ, Shih JY, Chang YC, Hu FC, Tsai MC, Chen KY, Lin ZZ, Huang CJ, Shun CT, Huang CL, Bean J, Cheng AL, Pao W, Yang PC 2008 "Specific EGFR mutations predict treatment outcome of stage IIIB/IV patients with chemotherapy-naive non-small-cell lung cancer receiving first-line gefitinib monotherapy" J Clin Oncol Jun 1;26(16):2745-53 67 Yang CH 2008 "EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of NSCLC in East Asia: present and future" Lung Cancer Jun;60 Suppl 2:S23-30 68 K Yoh, K Goto, S Niho, H Ohmatsu, K Nagai, Y Ohe; Division of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan 2011 "Impact of EGFR mutation status in patients with completely resected lung adenocarcinoma treated with adjuvant platinum-based chemotherapy" J Clin Oncol 29 (suppl; abstr 7036) 69 Younghye Kim, Hoiseon Jeong, Aeree Kim, Han Kyeom Kim and Bong Kyung Shin 2011 "Frequent activation of mammalian target of rapamycin in primary lung adenocarcinoma and preinvasive lesion" Basic and Applied Pathology; 4: 78–85 70 Zhiyong Liang, Jing Zhang, Xuan Zeng, Jie Gao, Shafei Wu, Tonghua Liu 2010 "Relationship between EGFR expression, copy number and mutation in lung adenocarcinomas" Liang et al BMC Cancer, 10:376 ... Mơ tả đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi Xác định tần xuất bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHÙNG QUANG THỊNH NHËN XéT ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC V BộC Lộ THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN BIểU Bì TRONG UNG THƯ BIĨU M« TUỸN CđA PHỉI LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC... tác giả nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi Tuy nhiên theo hiểu biết chưa thấy tác giả sâu nghiên cứu riêng mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến, đặc biệt bộc lộ EGFR týp Vì chúng