Bộ giáo dục và đào tạo Bộ Y tế Trờng đại học Y hà nội Chuyên đề tiến sỹ CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH, Xạ TRị) Nghiên cứu sinh: BSCKII. Đỗ trọng Quyết Hớng dẫn chuyên đề: GS.TS. NGUYễN Bá ĐứC Hà nội 2009 Bộ giáo dục và đào tạo Bộ Y tế Trờng đại học Y hà nội Chuyên đề 2: CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH Và Xạ TRị) Nghiên cứu sinh: BSCKII. đỗ trọng quyết Hớng dẫn chuyên đề: GS.TS. NGUYễN Bá ĐứC Tên đề tài luận án: nghiên cứu điều trị ung th dạ dày bằng phẫu thuật có kết hợp hóa chất (ELF) và miễn dịch trị liệu Aslem Hớng dẫn luận án: GS.TS. Đỗ Đức Vân PGS.TS. Trịnh Hồng Sơn Hà nội 2009 Mục lục Trang đặt vấn đề 1 1. Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung th dạ dày hiện nay 2 1.1 Các yếu tố tiên lợng và hình thái tái phát 3 1.2 Ngoại khoa 5 2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với 8 2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy) 8 2.2 Hoá xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 16 2.3 Điều trị trớc mổ 21 2.3.1 Xạ trị (Radiation) 22 2.3.2 Hoá trị liệu (Chemotherapy) 23 2.3.3 Hoá- xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 25 3. triển vọng mới trong điều trị ung th dạ dày 25 Kết luận 27 - 1 - đặt vấn đề Ung th dạ dày (UTDD) là bệnh có tiên lợng xấu. Đa số bệnh nhân sau mổ triệt căn sẽ tái phát và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ hiện tại còn thấp. Vai trò của điều trị bổ trợ trong ung th dạ dày còn nhiều vấn đề cha đợc làm sáng tỏ vì cho đến nay vẫn còn thiếu các bằng chứng mang tính thuyết phục trong các công trình nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên. Những kết quả của một nghiên cứu lớn tại Bắc Mỹ (Gastrointestinal Cancer Intergroup Trial INT 0116) cho thấy rằng hoá -xạ trị sau mổ (postoperative chemoradiotherapy) có làm tăng thời gian sống thêm sau mổ so với chỉ phẫu thuật đơn thuần [1] và kết quả này đ dẫn tới khuyến cáo coi phác đồ này nh một lựa chọn chuẩn đối với UTDD. Tuy nhiên vẫn tồn tại nhiều tranh ci liên quan đến kỹ thuật mổ, việc lựa chọn các phác đồ hoá trị sao cho có nhiều hiệu quả mà ít độc hại cũng nh việc sử dụng các kỹ thuật xạ trị hiện đại nhằm cải thiện thời gian sống thêm sau mổ đối với UTDD. Chúng tôi thực hiện chuyên đề này với các mục tiêu sau đây: 1. Đánh giá thực trạng các biện pháp điều trị bổ trợ đối với bệnh UTDD hiện nay 2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với UTDD - 2 - 1. Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung th dạ dày hiện nay Ung th dạ dày hiện còn đang là một vấn đề lớn có tính toàn cầu, mặc dù đ có xu hớng giảm về tỷ lệ mắc mới tại các nớc phơng Tây, nó đứng hàng thứ hai trong số các ung th thờng gặp trên thế giới, chiếm 9,9% số ung th đợc chẩn đoán mới hàng năm và 12,1% tổng số các ca tử vong có liên quan đến ung th [1]. Có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ mắc mới ở từng khu vực khác nhau trên thế giới, những nớc nh Trung Quốc, Nhật Bản có tỷ lệ mắc mới UTDD cao (ớc tính khoảng hơn 1/2 số trờng hợp trên toàn thế giới), trong khi đó tỷ lệ này lại thấp hơn ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Châu úc và châu Phi [1]. Phẫu thuật cắt bỏ dạ dày là điều trị cơ bản mang tính triệt căn đối với UTDD, với tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ từ 58-78% và 34% đối với các giai đoạn I và II [2]. Mặc dù vậy, tỷ lệ sống 5 năm chung cho tất cả mọi bệnh nhân vẫn ở mức thấp, từ 15%-35% [1]. Trong vòng vài thập kỷ gần đây, nhiều thử nghiệm lâm sàng đ đợc tiến hành để chứng minh khả năng cải thiện kết quả sống thêm sau mổ UTDD với các biện pháp điều trị bổ trợ (adjuvant therapy) nhng những kết quả này kém xa so với ung th đại trực tràng và ung th vú. Một số nhóm nghiên cứu khác (Southwest Oncology Group/Intergroup study) có nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc sử dụng phối hợp hoá chất và xạ trị sau mổ và coi đó nh chuẩn mực mới trong điều trị bổ trợ đối với UTDD [3]. Tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh ci cha đợc giải quyết dứt điểm, kể cả việc mổ cắt dạ dày rộng ri, nạo vét hạch kỹ rồi phối hợp với hoá chất và xạ trị. Việc lựa chọn phác đồ hoá trị cũng rất khác nhau giữa các vùng miền và các cơ sở nghiên cứu. Ngoài ra những nghiên cứu vi cấu trúc và hình thái gen của tế bào ung th, sự phát triển các chất đánh dấu khối u (molecular markers) cũng đang hứa hẹn rất nhiều trong việc điều trị UTDD trong tơng lai. - 3 - 1.1 Các yếu tố tiên lợng và hình thái tái phát Phẫu thuật cắt bỏ u triệt để (lấy hết mô ung th) là yếu tố tiên lợng quan trọng nhất đối với sống thêm sau mổ, tuy nhiên trong nhiều trờng hợp, mức độ cắt bỏ chỉ đơn giản là phản ánh mức độ phát triển của bệnh. Những bệnh nhân đợc mổ cắt bỏ ung th ở mức R 0 (không còn để sót mô ung th và 2 mép diện cắt không có tế bào ung th) có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm R 1 (xét nghiệm vi thể vẫn còn tế bào ung th) hoặc nhóm R 2 (nhìn mắt thờng đ thấy còn mô ung th sót lại sau mổ). Điều này đ đợc chứng minh qua nhiều nghiên cứu của các tác giả Mỹ, Đức và Châu á [2,4-8]. Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival) của bệnh nhân UTDD có mối liên quan chặt chẽ với giai đoạn bệnh. Mức độ xâm lấn sâu của u (T), sự hiện diện và số lợng hạch bị di căn (N) là các yếu tố tiên đoán mạnh mẽ đối với nguy cơ tái phát cũng nh thời gian sống thêm [5,6] (bảng 1 và 2). Vị trí của u nguyên phát cũng quan trọng: Các ung th ở vị trí gần phía tâm vị (proximal cancers) có nguy cơ tái phát nhiều hơn so với vị trí gần môn vị (distal cancers) [2,9]. Bảng 1: Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh của UTDD Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ theo giai đoạn bệnh IA IB II IIIA IIIB IV Số BN Phơng Tây Quốc gia Hundạhl & cs [2] Wanebo & cs 4] Siwert & cs [5] 78 86 50 56 69 34 29 55 20 38 13 8 17 7 3 16 50.169 16.365 1.654 Mỹ Mỹ Đức Châu á Kim & cs [6] Hayashi & cs [7] Morowaki [8] 93 96 98 84 78 97 69 51 65 46 30 48 30 15 35 9 6 16 10.783 940 1.468 Hàn Quốc Nhật Bản Nhật Bản - 4 - Hình thức tái phát là quan trọng khi xét đến khả năng điều trị bổ trợ. Nghiên cứu trên những bệnh nhân UTDD mổ lại cho thấy rằng quá nửa số bệnh nhân (68,6%) lần mổ đầu có vẻ nh mổ triệt căn, sẽ bị tái phát tại chỗ (locegional recurrence). Trong số những bệnh nhân tái phát ấy, 87% thực sự là tái phát tại chỗ [10,11] (bảng 3). Các sự kiện này chứng tỏ rằng, đối với loạt bệnh nhân trong các nghiên cứu ấy, phẫu thuật đơn thuần không có khả năng lấy hết đợc các tổn thơng bệnh tại chỗ cho đa số bệnh nhân, và tái phát tại chỗ (trong phạm vi quanh vùng dạ dày, miệng nối, mỏm cắt dạ dày, mỏm tá tràng và hạch vùng) là vị trí u tiên hàng đầu của tái phát. Điều này còn cho thấy, sự cần thiết phải có cách nào đó kiểm soát tốt tại chỗ cũng nh sự cần thiết phải lựa chọn một phơng pháp mổ thích hợp, tốt nhất trong khi lên kế hoạch điều trị cho một bệnh nhân UTDD. Các týp mô học cũng có ảnh hởng đến tái phát: Với loại ung th biểu mô tuyến týp ruột (intestinal-type adenocarcinoma) - hay gặp ở ung th vùng thân và hang môn vị - thờng hay di căn lên gan, trong khi đó các ung th biểu mô tuyến týp lan toả lại thờng di căn phúc mạc [12,13]. Bảng 2 : Sống thêm theo mức độ xâm lấn u (T) [6] Mức độ xâm lấn của u Sống thêm 5 năm (%) Niêm mạc Dới niêm mạc Cơ (muscularis) Dới thanh mạc Thanh mạc Tạng lân cận 93,4 89,8 77,2 60,5 39,7 8,7 Gần đây ngời ta đ xác định đợc một số chất đánh dấu phân tử (molecular markers) cho phép nhận biết các UTDD có đặc điểm tiên lợng xấu và độ ác tính cao. Nhờ thế ta có thể nhận biết đợc trờng hợp UTDD nào là có khả năng chữa tốt đợc (tiên lợng tốt) và trờng hợp nào là khó điều trị (không - 5 - có đáp ứng với hoá trị liệu ). Chỉ có điều, hiện nay các markers này vẫn còn đang trong giai đoạn nghiên cứu ở phòng thí nghiệm chứ cha áp dụng rộng ri đợc ở lâm sàng. 1.2 Ngoại khoa Điều trị phẫu thuật UTDD cho đến nay vẫn còn đang có nhiều ý kiến trái ngợc nhau trong việc xác định mức độ nạo vét hạch. Điều rõ ràng là, nạo vét hạch càng rộng thì khả năng xác định giai đoạn bệnh của UTDD càng chính xác và làm giảm tái phát tại chỗ, nhng có kéo dài đợc thời gian sống thêm hay không thì còn cha chắc chắn và cũng cha có câu trả lời thống nhất cho câu hỏi: Phẫu thuật chuẩn thích hợp nhất cho UTDD là thế nào? Theo qui ớc, cắt dạ dày nạo vét hạch D1 sẽ lấy đi dạ dày, mạc nối nhỏ, mạc nối lớn kèm theo các hạch chặng N1 (có từ 1-6 hạch). Cắt dạ dày D2 sẽ bao hàm ý nghĩa cắt dạ dày rộng ri hơn, kèm nạo vét hạch chặng N2 (từ 7-15 hạch) và trong trờng hợp điển hình, có kèm theo cắt lách và đuôi tuỵ. Sự phân bố các chặng hạch cạnh và quanh dạ dày là rất phức tạp, định nghĩa hạch chặng N1, N2 cũng có thể thay đổi tuỳ theo vị trí của u dạ dày. Bảng 3: Hình thức tái phát sau mổ [10] Chỉ tái phát tại chỗ Tái phát bất kỳ đâu % theo số tái phát (n= 82) % theo toàn bộ BN (n= 105) Tại chỗ, cả hạch Tại chỗ và phúc mạc Chỉ tái phát fúc mạc Di căn tái phát xa 29,3 53,7 3,7 6,1 22,9 41,2 2,9 4,8 87,8* - 53,7 29,3 68,6 - 41,9 22,9 * Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong số BN có tái phát Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong toàn bộ số BN - 6 - Tại các nớc phơng Tây, ngời ta cho rằng phẫu thuật UTDD thờng là cắt dạ dày nạo vét hạch D1 nhng trên thực tế thì thấp hơn thế [3]. Nạo vét hạch rộng ri hơn (D2 hoặc cao hơn) thờng đợc thực hiện ở châu á, đặc biệt là ở Nhật Bản và Hàn Quốc, nơi có các công bố về thời gian sống thêm sau mổ UTDD luôn luôn cao hơn các nớc phơng Tây. Hội Nghiên cứu Ung th Dạ dày Nhật Bản (Japanese Reserch Society in Gastric Cancer) đ định nghĩa một cách cụ thể mức độ phẫu thuật cần thực hiện đối với UTDD thuộc các giai đoạn T khác nhau ở các vùng khác nhau của dạ dày. Nạo vét hạch D2 đợc coi là kỹ thuật chuẩn ở Nhật Bản vì nhiều cơ sở phẫu thuật đ chứng tỏ có khả năng thực hiện với tỷ lệ biến chứng, tử vong cũng nh tỷ lệ tái phát ở mức rất thấp [14]. Lợi ích của kỹ thuật nạo vét hạch rộng này là giúp cho việc xếp loại giai đoạn bệnh chính xác hơn, kiểm soát nguy cơ tái phát tại chỗ tốt hơn và cải thiện thời gian sống thêm sau mổ. Điều rõ ràng là, so với nạo vét hạch hạn chế, nạo vét hạch rộng sau đó có xét nghiệm phân tích tỉ mỉ về mặt mô bệnh học các hạch đ lấy đợc, sẽ giúp làm tăng mức phân loại giai đoạn bệnh (upstaging) ở số đông bệnh nhân. Tại các nớc phơng Tây, việc nạo vét hạch rộng ri còn đang có nhiều ý kiến tranh ci. Hội đồng Nghiên cứu Y học Anh (The British Medical Research Council, MRC) đ tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm, có nhóm chứng ngẫu nhiên so sánh giữa 2 phơng pháp cắt dạ dày nạo vét kiểu D1 và D2, đ không phát hiện sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỷ lệ sống thêm 5 năm (D1 35%, D2 33%) nhng ở nhóm D2 tỷ lệ biến chứng sau mổ lại cao hơn (D2 46%, D1 28%), tỷ lệ tử vong cũng cao hơn (D2 13%, D1 6,5%) [16]. Nghiên cứu này bị phê phán về tính đồng nhất của khả năng phẫu thuật viên: Số hạch trung bình lấy đợc trong nhóm D2 là 17, quá thấp so với yêu cầu của Hội Nghiên cứu Ung th Dạ dày Nhật Bản (26 hạch hoặc hơn). - 7 - Mới đây nhóm Nghiên cứu UTDD của Đức (Dutch Gastric Cancer Group) đ công bố kết quả cập nhật của một nghiên cứu đợc tiến hành từ 1994 với qui mô lớn và khá chặt chẽ [17]: Để có đợc một trình độ kỹ thuật tơng đơng nhau, các phẫu thuật viên tại các trung tâm tham gia vào nghiên cứu này đợc đào tạo tập huấn bởi một phẫu thuật viên Nhật bản có kinh nghiệm. Tổng số 711 bệnh nhân UTDD tham gia vào nghiên cứu này đ đợc mổ với ý đồ triệt căn, thời gian theo dõi trung bình là 11 năm, không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống thêm toàn bộ giữa 2 nhóm (D1 30%, D2 35%, P=0,53), với tỷ lệ biến chứng ở nhóm D2 cao hơn (D2 43%, D1 25%, P< 0,001) và tỷ lệ tử vong cũng cao hơn (D2 10%, D1 4%, P=0,004). Kết luận của nghiên cứu này là: Phẫu thuật cắt dạ dày nạo vét hạch D2 không nên đợc coi là điều trị chuẩn đối với UTDD. Tuy nhiên, khi phân tích dới nhóm (subset analysis) lại thấy ở những bệnh nhân UTDD có hạch di căn chặng N2 thì phẫu thuật D2 có tác dụng hơn D1. Điều đáng tiếc là không có cách nào chính xác để nhận biết số bệnh nhân này trớc mổ. Nhóm Nghiên cứu UTDD của ý (Italian Gastric Cancer Study Group) mới công bố kết quả bớc đầu của một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng , so sánh tỷ lệ biến chứng và tử vong của 162 bệnh nhân UTDD (D1 76 BN, D2 86 BN) [18]. Phẫu thuật D2 không kèm cắt lách + đuôi tuỵ. Kết quả cho thấy, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến chứng (D1 10,5%, D2 16,3%, P= 0,29) và tử vong (D1 1,3%, D2 0%) giữa 2 nhóm. Kết quả này gợi ý: Cắt dạ dày D2 bảo tồn tuỵ là an toàn và có thể đợc chấp nhận ở phơng Tây khi các phẫu thuật này đợc thực hiện tại các trung tâm có nhiều kinh nghiệm. Thử nghiệm lâm sàng Quốc tế 0116 (INT 0116) về hoá xạ trị bổ trợ cho những bệnh nhân sau mổ cắt UTDD cũng đề cập đến các yếu tố chuẩn mực của [...]... đợc cách điều trị tối u 3 triển vọng mới trong điều trị ung th dạ dày Cũng nh các lĩnh vực ung th khác, các điều trị mới trong tơng lai đối với UTDD đang hớng v o các điều trị đích ở mức phân tử (molecular directed target therapy) Th nh quả của những nghiên cứu n y đ mở ra các khả năng đầy triển vọng cho việc điều trị, đặc biệt l khả năng tiên lợng đối với mỗi ngời bệnh cụ thể khi bị UTDD Những năm... trung tâm về điều trị hoá- xạ trị bổ trợ cho UTDD với số lợng bệnh nhân tham gia khá lớn v đ chứng minh đợc những hiệu quả nhất định Đồng thời tại nhiều trung tâm trên thế giới, hoá- xạ trị sau mổ đang đợc coi l một điều trị chuẩn đối với UTDD Trong tơng lai cần tiến h nh các nghiên cứu thử nghiệm lâm s ng pha III ngẫu nhiên có nhóm chứng để đánh giá các phác đồ hoá trị liệu khác nhau, các kỹ thuật xạ. .. định mổ cắt dạ d y nạo vét hạch rộng r i l phẫu thuật chuẩn đề điều trị UTDD [20] Hiện cũng cha có sự đồng thuận (consensus) n o về một phẫu thuật thích hợp nhất Đây chính l yếu tố nhiễu quan trọng nhất khi tiến h nh các thử nghiệm lâm s ng với hoá trị bổ trợ 2 Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với Ung th dạ dày 2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy) Mục đích của hoá trị to n thân, dù với bất... Nhìn chung, sự dung nạp đối với điều trị trớc mổ l có nhiều khả năng vì bệnh nhân cha bị yếu đi sau cuộc mổ lớn 2.3.1 Xạ trị (Radiation) Một thử nghiệm lâm s ng pha III đa trung tâm của Trung Quốc, với 360 bệnh nhân UTDD có khả năng cắt bỏ u đ đợc chia ngẫu nhiên v o 2 nhóm: 1 nhóm có xạ trị trớc mổ v một nhóm mổ luôn (không nhận xạ trị) [71] Tỷ lệ sống 10 năm sau mổ của nhóm bệnh nhân có xạ trị trớc... công bố năm 2001 v cập nhật thêm v o năm 2004 [67], với thời gian theo dõi trung bình >6 năm Thời gian sống thêm không bệnh trung bình l 30 tháng đối với nhóm có hoá- xạ trị bổ trợ v 19 tháng đối với nhóm chứng (P< 0,001), Hazard ratio= 1,52, 95% CI= 1,75- 1,85) Thời gian sống thêm to n bộ trung bình l 35 tháng đối với nhóm hoá- xạ trị v 26 tháng đối với nhóm chứng (P= 0,006, Hazard ratio= 1,31, 95%... hợp xạ trị để kiểm soát tổn thơng tại chỗ cộng với hoá trị liệu để kiểm soát các vi di căn to n thân đợc đánh giá l một giải pháp hợp lý trong điều trị bổ trợ đối với UTDD sau mổ FU l hoá chất đợc dùng nhiều nhất trong phơng thức điều trị n y v đ chứng tỏ có hiệu quả cao trong mục tiêu kéo d i thời gian sống thêm khi kết hợp với xạ trị, đồng thời việc kết hợp n y cũng mang lại hiệu quả cao hơn so với. .. trò của hoá- xạ trị trớc mổ đối với UTDD tiến triển [81, 81A] Các nghiên cứu n y gợi ý rằng, hoá- xạ trị trớc mổ không chỉ có khả năng dung nạp tốt m còn có tác dụng l m giảm khối u (downstaging), tăng khả năng cắt bỏ Tuy nhiên đây l một phơng thức điều trị còn mới, hiện vẫn cha đợc coi l một điều trị chuẩn vì thế cần tiến h nh thêm các nghiên cứu pha III để có thể đa ra đợc cách điều trị tối u 3 triển... đợc cải thiện) trong nhóm bệnh nhân đợc điều trị bổ trợ bằng MMC/FU + PSK (một chất điều ho miễn dịch không đặc hiệu) so với nhóm chỉ mổ đơn thuần Dù các số liệu còn có điều trái ngợc nhau, MMC FU đ trở th nh chuẩn mực cho điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ đối với UTDD tại châu á Có khá nhiều nghiên cứu dùng MMC đơn thuần so với dùng Tegafur đơn thuần hoặc so với Tegafur + MMC [34] Không thấy sự khác... 0.76 trị to n thân Có chút hiệu quả về sống thêm ở nhóm điều trị Kết quả ở châu á tốt hơn, hoá trị bổ trợ ở Tây âu không đợc coi l điều trị chuẩn Phác đồ FAM sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm s ng đợc coi l điều trị chuẩn đối với các UTDD đ có di căn qua các năm của thập niên 80 thế kỷ trớc Kể từ đó cho đến nay đ có nhiều phác đồ v thuốc mới dùng cho UTDD tiến triển với hiệu quả vợt trội so với phác... gian sống thêm giữa các nhóm nêu trên [64] Một nghiên cứu khác thực hiện bởi Moertel v cs [65] trên 62 bệnh nhân sau mổ cắt dạ d y với nguy cơ cao đợc chia ngẫu nhiên v o 2 nhóm: một nhóm tiêm FU nhanh, tập trung (bolus FU) + xạ trị, v một nhóm chỉ mổ đơn thuần (không có điều trị bổ trợ) Kết quả ở nhóm điều trị (hoá- xạ trị kết hợp) có tỷ lệ sống 5 năm cao hơn nhóm chứng (23% so với 4%, P . giáo dục và đào tạo Bộ Y tế Trờng đại học Y hà nội Chuyên đề 2: CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH Và Xạ TRị) . dục và đào tạo Bộ Y tế Trờng đại học Y hà nội Chuyên đề tiến sỹ CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH, Xạ TRị) . cứu điều trị bổ trợ đối với ung th dạ dày hiện nay 2 1.1 Các yếu tố tiên lợng và hình thái tái phát 3 1.2 Ngoại khoa 5 2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với 8 2.1 Điều trị hoá