Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Giai Đoạn Muộn I-NHẬP ĐỀ Việc điều trị ung thư phổi tùy thuộc vào type tế bào (ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư phổi tế bào nhỏ), giai đoạn của bệnh, và đánh giá toàn bộ tình trạng sức khoẻ của người bệnh. Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn I, II, hoặc III thường được điều trị với ý định trị khỏi hẳn bằng phẫu thuật, hoá trị liệu, xạ trị, hoặc một tiếp cận điều trị phối hợp. Ngược lại, điều trị giảm nhẹ tạm thời (palliative) toàn thân lại phù hợp với những bệnh nhân ở giai đoạn IV, bao gồm những người đã có di căn lan toả và tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính (giai đoạn IIIB trong hệ thống phân giai đoạn TNM lần thứ 6). Điều trị giảm nhẹ tạm thời toàn thân cũng được áp dụng cho những bệnh nhân tái phát với tình trạng đã tiến triển xa sau lần điều trị dứt điểm ban đầu. Bài viết sau đây sẽ giới thiệu tiếp cận điều trị toàn thân đối với những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn muộn và những bệnh nhân tái phát sau điều trị triệt để ban đầu. Các khía cạnh sau đây sẽ được bàn đến:  Hóa trị liệu toàn thân bước đầu cho UTPKTBN giai đoạn muộn  Trị liệu bước đầu với những tác nhân ngắm trúng đích (targeted agents), dùng đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị  Điều trị theo trình tự, không đề kháng chéo  Điều trị toàn thân bước đầu ở người lớn tuổi  Điều trị toàn thân bước đầu ở những bệnh nhân có chức năng hoạt động kém (poor performance status patients)  Điều trị bước 2 II-ĐIỀU TRỊ BƯỚC ĐẦU Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc chọn lựa điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn. Xử lý bước đầu tùy thuộc vào tuổi tác, tình trạng chức năng hoạt động của cơ thể, các bệnh kèm, các trị liệu đã thực hiện trước đó, và sự hiện diện hay không của các đột biến kích hoạt thụ thể tác nhân tăng trưởng thượng bì (activating mutations of the epidermal growth factor receptor=EGFR). A-Đối với những bệnh nhân chưa lớn tuổi lắm, chức năng hoạt động của cơ thể còn tốt: Những tiến bộ gần đây trong việc phát triển các tác nhân độc tế bào (hợp chất chứa platinum, các taxanes, vinorelbine, gemcitabine, pemetrexed, camptothecins) và các tác nhân điều trị trúng đích (các chất ức chế tyrosine kinase của thụ thể tác nhân tăng trưởng thượng bì, các kháng thể đơn dòng [bevacizumab, cetuximab]) đã đem đến rất nhiều chọn lựa điều trị cho những bệnh nhân có khả năng chịu đựng được một liệu pháp tấn công. Các tiếp cận này đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, ở những người bệnh còn tương đối trẻ, chức năng hoạt động còn tốt (tình trạng chức năng hoạt động theo thang điểm của Eastern Cooperative Oncology Group [PS] là 0 hoặc 1). 1-Hóa trị liệu độc tế bào Hóa trị liệu độc tế bào là điều trị bước đầu cho những bệnh nhân UTPKTBN tiến triển xa không có đột biến kích hoạt EGFR:  Hóa trị liệu phối hợp sử dụng bộ đôi với những thuốc hiện nay có thể giúp kéo dài sự sống còn lâu hơn so với việc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất đơn thuần hoặc hóa trị liệu với chỉ 1 tác nhân đơn độc.  Kết hợp thêm một tác nhân độc tế bào vào bộ đôi hóa trị liệu giúp cải thiện sự sống còn không diễn tiến bệnh (progression-free survival). Tuy nhiên khi dùng thêm tác nhân độc tế bào sẽ làm tăng thêm độc tính và điều này không đem lại cải thiện sống còn tổng thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng.  Không có phối hợp hóa trị liệu nào tốt nhất. Những thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy các phác đồ chứa cisplatin hơi có hiệu quả hơn so với những phối hợp chứa carboplatin hoặc các phác đồ không chứa platin.  Hóa trị liệu thường chỉ giới hạn ở 4 chu kỳ điều trị. Hóa trị liệu duy trì kéo dài với phác đồ bước đầu có thể kéo dài thời gian sống còn không diễn tiến bệnh nhưng lại không cải thiện đáng kể sự sống còn tổng thể. 2-Các tác nhân điều trị trúng đích Nhiều tác nhân điều trị trúng đích đã được nghiên cứu phát triển có thể hữu ích cho một số bệnh nhân chọn lọc. Các tiếp cận này bao gồm những chất ức chế tyrosine kinase của thụ thể EGFR, được dùng như một chất thay thế cho hoá trị liệu ở một số bệnh nhân chọn lọc và các kháng thể đơn dòng như bevacizumab, được dùng phối hợp với hoá trị liệu. Nếu có thể được, nên cá thể hoá việc điều trị dựa trên các đặc điểm mô học và phân tử học của khối u. Nếu được, nên đánh giá khối u về mặt mô học để tìm sự hiện diện đột biến của EGFR khiến nó trở nên nhạy cảm với các chất ức chế tyrosine kinase EGFR.  Erlotinib và gefitinib là những phân tử nhỏ ức chế EGFR tyrosine kinase. Điều trị đơn độc bước đầu bằng các tác nhân này có vẻ như hiệu quả hơn so với hoá trị liệu ở những bệnh nhân có đột biến EGFR. Tuy nhiên, khi kết hợp với bộ đôi hoá trị có platin, các tác nhân này không kéo dài thời gian sống còn ngay cả khi bệnh nhân đã được đánh giá là có nhạy cảm với các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase.  Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng gắn kết với yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor). Trong các thử nghiệm pha III ở những bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy (nonsquamous NSCLC) chưa có di căn não, không chảy máu cam hoặc dùng thuốc kháng đông, việc phối hợp bevacizumab với bộ đôi có platinum cải thiện thời gian sống còn không diễn tiến bệnh (progression-free survival) và có thể tăng cả tỉ lệ sống còn tổng thể so với hoá trị liệu đon độc.  Cetuximab là một kháng thể đơn dòng gắn kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (epidermal growth factor receptor=EGFR). Ở những bệnh nhân UTPKTBN, qua nhuộm hoá mô miễn dịch thấy khối u có biểu hiện EGFR, kết hợp cetuximab với hoá trị liệu có thể giúp tăng sống còn tổng thể nhưng không cải thiện thời gian sống còn không diễn tiến bệnh. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về lâm sàng đối với quần thể dân số. Lợi ích khi kết hợp thêm cetuximab có vẻ hạn chế và cần được thử nghiệm thêm. Ở một số bệnh nhân chọn lọc có u với EGFR dương tính, việc kết hợp thêm cetuximab chỉ nên được thực hiện sau khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và rủi ro. 3-Các phác đồ diều trị theo trình tự, không có đề kháng chéo Hóa trị liệu duy trì với phác đồ điều trị đầu tiên không cải thiện tỷ lệ sống còn tổng thể. Các kết quả sớm từ những thử nghiệm dùng một thuốc hóa trị chưa đề kháng chéo hoặc một chất ức chế EGFR tyrosine kinase (erlotinib, gefitinib) chỉ ra rằng tiếp cận này có thể cải thiện sự sống còn không diễn tiến bệnh và sống còn tổng thể. Cần có những theo dõi bổ sung trước khi tiếp cận nếu trên được áp dụng rộng rãi. B-Bệnh nhân lớn tuổi Tương tự như đối với các bệnh nhân trẻ tuổi hơn, sự hiện diện hoặc vắng mặt của các đột biến kích hoạt EGFR là một nhân tố quan trọng trong việc lựa chọn điều trị bước đầu cho các bệnh nhân lớn tuổi. 1-Hóa trị liệu Các thử nghiệm pha III cho thấy việc hóa trị có thể kéo dài sự sống còn ở những bệnh nhân UTPKTBN lớn tuổi đã được chọn lựa kỹ để điều trị, mặc dù sự dung nạp với thuốc là mối quan tâm thường gặp. Các phác đồ phối hợp, như carboplatin với paclitaxel, có vẻ hiệu quả hơn so với sử dụng một thuốc hóa trị đơn độc, mặc dù đối với các bệnh nhân lớn tuổi, có những bệnh kèm đáng kể và tình trạng chức năng hoạt động hạn chế có thể sẽ phù hợp hơn với việc dùng một thuốc hóa trị duy nhất. Các yếu tố giúp ích cho việc chọn lọc bệnh nhân lớn tuổi để hóa trị và xác định phác đồ phù hợp bao gồm tình trạng chức năng hoạt động, các bệnh kèm, và việc đánh giá kỹ lưỡng về mặt lão khoa. 2-Điều trị trúng đích (target therapy) Do có thể sử dụng đường uống và độc tính thấp tương đối, các thuốc ức chế EGFR đem lại một số ưu điểm đặc biệt cho việc điều trị bước đầu ở những bệnh nhân lớn tuổi UTPKTBN giai đoạn muộn. Tiếp cận này được khuyến nghị sử dụng cho các bệnh nhân có đột biến EGFR và là một chọn lựa điều trị cho những người từ chối hay không đủ điều kiện thể lực để hóa trị. C-Tình trạng chức năng hoạt động kém Bệnh nhân có tình trạng chức năng hoạt động PS≥2 (PS=performance status theo Eastern Cooperative Oncology group), hoặc tình trạng chức năng hoạt động theo thang điểm Karnofsky KPS≤70 (KPS=Karnofsky Performance Status) chiếm phần đáng kể trong số những bệnh nhân UTPKTBN. Tuy nhiên những bệnh nhân như trên đã được loại trừ khỏi tất cả thử nghiệm lâm sàng, và những người có PS ≥3 thường chỉ được xử lý bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (best supportive care) mà thôi. Đối với những bệnh nhân có chỉ số chức năng hoạt động kém (PS ≥2) và nhạy với các đột biến của EGFR, việc điều trị đơn độc với các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase như erlotinib hoặc gefitinib thường được khuyến nghị. Tuy nhiên một số bệnh nhân với PS ≥2 và EGFR thể hoang dại có thể hưởng được lợi ích từ việc hóa trị toàn thân. Hóa trị với một hóa chất đơn độc hoặc với một bộ đôi đã giảm nhẹ liều có thể kéo dài sự sống còn mà không ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống. III-ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2 Tình trạng bệnh tật ở đa số bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn sẽ diễn tiến nặng hơn và cần đến việc điều trị bổ sung. Ở những bệnh nhân đã được tuyển chọn, điều trị bước 2 cải thiện cả sự sống còn lẫn chất lượng sống sau thất bại của phác đồ hóa trị ban đầu. Các chọn lựa bao gồm thuốc hóa trị độc tế bào và các phân tử nhỏ ức chế thụ thể tyrosine kinase (TK) của tác nhân tăng trưởng thượng bì (EGFR), cùng với xạ trị giảm nhẹ tạm thời khi các triệu chứng chỉ giới hạn ở một vùng giải phẫu của cơ thể. A-Điều Trị Toàn Thân 1-Hóa trị liệu Chỉ sử dụng hóa trị liệu độc tế bào bước 2 cho những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bước 1.Người bệnh phải còn chức năng hoạt động tốt vì các thuốc hóa trị này thường có độc tính cao trong khi tỷ lệ đáp ứng lại thấp.  Docetaxel đã được chứng minh giúp tăng tỉ lệ sống còn so với việc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (best supportive care=BSC). Lịch điều trị rải đều hàng tuần sẽ giúp dung nạp tốt hơn so với các liều cao dùng tiêm truyền mỗi 3 tuần.  Ở những bệnh nhân có mô học không phải tế bào vảy (nonsquamous histology), pemetrexed có hiệu quả tương đương với docetaxel nhưng ít độc tính hơn  Hóa trị phối hợp nhiều thuốc không cải thiện tỷ lệ sống còn tổng thể so với việc sử dụng một tác nhân đơn độc ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó. 2-Thuốc ức chế tyrosin kinase EGFR (EGFR TK inhibitors) Các chất ức chế tyrosine kinase EGFR phân tử nhỏ trước đây được phát triển để dùng điều trị bước 2 sau thất bại của một phác đồ hóa trị độc tế bào.  Trong một thử nghiệm pha III, erlotinib tăng đáng kể tỷ lệ sống còn so với việc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC). So sánh dựa trên kết quả từ những nghiên cứu khác, mức độ sống còn kéo dài tương đương với các thuốc hóa trị liệu bước 2.  Mặc dù trong một thử nghiệm pha III, tác dụng của gefitinib trên tỷ lệ sống còn toàn thể không có ý nghĩa thống kê, chứng cứ thực tiễn cho thấy gefitinib vẫn có hiệu quả tương đương với erlotinib hoặc hóa trị liệu bước 2. IV-CHĂM SÓC GIẢM NHẸ TẠM THỜI (Palliative Care) Kết hợp sớm chăm sóc giảm nhẹ tạm thời với điều trị đặc hiệu ở những bệnh nhân UTPKTBN đã tiến triển xa có thể đem lại một số lợi ích [1]. Trong một thử [...]... biến chứng trên khung xương (Mức độ chứng cứ 2B) D -Điều trị bước 2 Ở những bệnh nhân UTPKTBN, điều trị bước 2 giúp cải thiện sự sống còn lẫn chất lượng sống sau thất bại của phác đồ hóa trị liệu độc tế bào ban đầu Các chọn lựa bao gồm hóa trị liệu độc tế bào và các chất ức chế EGFR tyrosine kinase phân tử nhỏ  Đối với những bệnh nhân còn chức năng hoạt động tốt, sử dụng tác nhân độc tế bào hoặc chất ức... ngại, thì hóa trị đơn thuần là chọn lựa hợp lý  Đối với những bệnh nhân không phù hợp với các phác đồ có chứa bevacizumab hoặc cetuximab, khuyến nghị điều trị với một bộ đôi hóa trị thư ng dùng hiện nay (Mức độ chứng cứ 1A)  Không có phác đồ điều trị đặc hiệu nào được xem là tối ưu Tuy nhiên, các phác đồ có chứa pemetrexed không được dùng cho những bệnh nhân có mô học là tế bào vảy  Hóa trị liệu duy... diện hay không của đột biến ở thụ thể EGFR, chỉ điểm cho sự nhạy cảm đối với các tác nhân ức chế EGFR tyrosine kinase Nếu không có hoặc không biết rõ có đột biến EGFR hay không thì hóa trị là nền tảng của việc điều trị bước đầu Đối với những bệnh nhân UTPKTBN, không tế bào vảy và không khái huyết, đề nghị dùng phối hợp bevacizumab kết hợp với hóa trị dựa trên cơ sở bộ đôi có platinum thay vì hóa trị đơn... khuyến nghị điều trị bước đầu với chất ức chế EGFR (erlotinib hoặc gefitinib) thay vì dùng hóa trị liệu độc tế bào (Mức độ chứng cứ 1A) B-Bệnh nhân lớn tuổi Cần cá thể hóa việc điều trị ở bệnh nhân lớn tuổi Điều trị toàn thân có thể giúp ích cho những người bệnh đã được lựa chọn phù hợp  Các yếu tố hữu ích cho việc chọn lựa bệnh nhân để hóa trị bao gồm tình trạng chức năng hoạt động chung (performance... cùng một phác đồ hóa trị độc tế bào không giúp kéo dài sống còn một cách đáng kể  Đề nghị việc sử dụng phác đồ hóa trị bước đầu chỉ nên giới hạn ở khoảng 4 chu kỳ (Mức độ chứng cứ 1A) Ở những trường hợp đã tuyển chọn kỹ, điều trị trình tự không đề kháng chéo bằng một tác nhân hóa học độc tế bào hoặc một chất ức chế EGFR có thể được dùng để thay thế sau khi đã hoàn tất liệu trình hóa trị bước đầu Có đột... bệnh nhân không quá cao tuổi, tình trạng các chức năng hoạt động còn tốt: Hóa trị liệu độc tế bào có thể giúp kéo dài sự sống còn cho những bệnh nhân UTPKTBN đã tiến triển xa mà không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng sống Sự phát triển của các tác nhân ngắm trúng đích và tác nhân sinh học đã dẫn đến việc phối hợp chúng với hóa trị liệu hoặc sử dụng chúng để thay thế cho hóa trị liệu Việc điều trị nên... lợi ích đáng kể do việc điều trị toàn thân đem lại Đối với những bệnh nhân có PS≥2, EGFR type hoang dại hoặc không rõ, khuyến nghị dùng hóa trị liệu (Mức độ chứng cứ 1B)  Đối với những bệnh nhân có PS ≥2 và đột biến nhạy cảm đã được biết ở thụ thể EGFR, khuyến nghị dùng tác nhân điều trị đơn độc với một chất ức chế EGFR (erlotinib hoặc gefitinib) thay cho hóa trị liệu độc tế bào (Mức độ chứng cứ 1B)... đánh giá về thể lực và các yếu tố tâm lý xã hội, thiết lập các mục tiêu điều trị, đưa ra các quyết định liên quan đến điều trị, và sự phối hợp trong chăm sóc đối với người bệnh Mặc dù những bệnh nhân này được chăm sóc một cách ít xâm lấn hơn trong giai đoạn cuối đời, thời gian sống còn trung bình vẫn dài hơn đáng kể ở nhánh điều trị có chăm sóc giảm nhẹ tạm thời tích cực (11,6 so với 8,9 tháng) so với... sự sống còn hay không là điều vẫn chưa rõ ràng, do đó cần cẩn thận khi đánh giá V-ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ (ADJUNCTIVE THERAPIES) A-Xạ trị giảm nhẹ tạm thời Các đợt xạ trị ngắn có ích cho những bệnh nhân cần tạm thời giảm nhẹ triệu chứng, bao gồm cả những triệu chứng do bệnh tiến triển trong lồng ngực hoặc ở các vị trí khác trên cơ thể như xương, não B-Di căn xương Di căn xương là một bệnh lý thư ng gặp ở những... bệnh nhân có khối u chứa đột biến EGFR, khuyến nghị điều trị với chất ức chế EGFR (Mức độ chứng cứ 1A)  Đối với những bệnh nhân không chứa đột biến EGFR hoặc không đáp ứng với các tác nhân nêu trên, khuyến nghị dùng hóa trị liệu (Mức độ chứng cứ 1B) C-Bệnh nhân có thể lực và chức năng kém Thang điểm chức năng hoạt động Karnofsky từ 100 (khoẻ mạnh không triệu chứng) đến 0 (kiệt sức, tử vong) Mặc dù . Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Giai Đoạn Muộn I-NHẬP ĐỀ Việc điều trị ung thư phổi tùy thuộc vào type tế bào (ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư phổi tế bào nhỏ) , giai đoạn. Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn I, II, hoặc III thư ng được điều trị với ý định trị khỏi hẳn bằng phẫu thuật, hoá trị liệu, xạ trị, hoặc một tiếp cận điều trị phối. đây sẽ giới thiệu tiếp cận điều trị toàn thân đối với những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn muộn và những bệnh nhân tái phát sau điều trị triệt để ban đầu. Các