nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn

40 1.1K 2
nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tăng huyết áp bệnh phổ biến Tồn giới có khoảng tỷ người bị tăng huyết áp.Trong nước phát triển có 20-25%, nước phát triển 11-15% [6] Đây bệnh mạn tính dẫn đến biến chứng nguy hiểm tai biến mạch máu não, chết tim cấp tính, suy tim, suy thận… Trong điều trị tăng huyết áp việc cải thiện lối sống tuân thủ điều trị có ý nghĩa vơ to lớn, đóng vai trị định việc kiểm soát bệnh Diltiazem hydrochlorid - dẫn chất benzothiazepin, thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn hiệu với ưu điểm : khơng có tác dụng khơng mong muốn thận, khơng gây rối loạn chuyển hóa Tuy nhiên, diltiazem có thời gian bán thải trung bình khoảng – 8h nên bệnh nhân dùng thuốc phải uống nhiều lần ngày Do làm cho việc tuân thủ điều trị gặp khó khăn, ảnh hưởng tới hiệu điều trị Một giải pháp khắc phục nhược điểm dùng dạng thuốc tác dụng kéo dài nhằm giảm số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng không mong muốn gây tượng đỉnh đáy Hiện nay, thị trường có nhiều dạng bào chế diltiazem tác dụng kéo dài nước ngồi Dạng viên nén giải phóng kéo dài dùng cốt sơ nước ăn mòn dạng bào chế đơn giản, nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm phù hợp với điều kiện nước ta Do đó, tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với mục tiêu : Xây dựng công thức bào chế viên nén diltiazem cốt sáp giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm Khảo sát đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem bào chế Chương I : TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT SƠ NƯỚC : 1.1.1 Khái niệm ưu nhược điểm dạng thuốc tác dụng kéo dài : • Khái niệm : Thuốc TDKD chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo Dược điển Mỹ thuốc TDKD phải giảm nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh Theo tài liệu bào chế đại, chia thuốc TDKD thành loại sau : - Thuốc giải phóng kéo dài ( sustained release, prolong release, extended - release, retard…) Thuốc giải phóng có kiểm sốt ( controlled release) Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release…) Thuốc giải phóng nhắc lại hay thuốc giải phóng theo nhịp ( repeat release, - pulsatile release ) Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release) • Ưu điểm : - Duy trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị, giảm nồng độ máu thuốc ( tránh tượng đỉnh - đáy) nên giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, tránh quên thuốc, tránh phiền hà dùng thuốc giúp bảo đảm tuân thủ dùng thuốc từ góp phần nâng cao hiệu điều trị thuốc - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để - Kinh tế hơn, giá thành liều đắt dạng quy ước giảm lượng thuốc dùng cho đợt nên giá thành liệu trình điều trị lại giảm • Nhược điểm : - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng khơng mong muốn nguy hiểm liều dùng cao bình thường khơng thể loại trừ khỏi thể - Là dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố đường tiêu hóa có sai sót q trình bào chế hay có thay đổi sinh học đặc biệt cá thể người bệnh cho đáp ứng lâm sàng nằm ngồi ý định thiết kế dạng thuốc - Chỉ số dược chất phù hợp với dạng bào chế [2] 1.1.2 Thuốc GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn : Bào chế đại sử dụng nhiều dạng bào chế khác để kiểm soát dược chất giải phóng từ dạng GPKD : kiểm sốt giải phóng theo chế khuếch tán ( hệ màng bao, hệ cốt trơ), kiểm sốt theo chế hịa tan ( màng bao hòa tan, cốt sơ nước cốt thân nước ăn mòn), theo chế trao đổi ion, theo chế áp suất thẩm thấu… Trong khn khổ khóa luận đề cập đến hệ cốt sơ nước ăn mòn [2] 1.1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo nguyên liệu tạo cốt: - Nguyên tắc cấu tạo : Dược chất phối hợp với TD tạo cốt mang thuốc có chất sơ nước bị ăn mịn đường tiêu hóa tác dụng hệ enzym, pH - Nguyên liệu tạo cốt : TD sơ nước bị ăn mòn đường tiêu hóa sáp ( sáp ong, sáp Carnaubar ), alcol béo (alcol cetylic, alcol cetostearylic…), acid béo (acid stearic…), ester béo, dầu thực vật hydrogen hóa…[7] 1.1.2.2 Phương pháp bào chế : Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy Đây phương pháp tạo hạt dùng TD nóng chảy TD dính, khơng phải sử dụng TD dính thơng thường ( thường nước dung môi hữu cơ) tạo hạt ướt Về phương pháp tương tự phương pháp tạo hạt ướt đơn giản khơng cần giai đoạn bay TD dính * Ưu điểm phương pháp tạo hạt nóng chảy : - Loại bỏ ảnh hưởng ẩm q trình bào chế khơng phải sử dụng tá dược dính Do áp dụng tốt cho dược chất nhạy cảm với ẩm - Không sử dụng dung mơi hữu an tồn đồng thời hạ thấp chi phí sản xuất - Khơng có giai đoạn làm khô nên áp dụng tốt cho chất dễ bay hơi, rút ngắn thời gian bào chế - Tính chất lý hóa hạt dễ dàng thay đổi cách thêm TD thích hợp - Dễ dàng áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh giải phóng kéo dài cách chọn TD béo thích hợp * Nhược điểm phương pháp : - Cần có nhiệt độ cao ( 50 – 100 0C) để làm nóng chảy TD với dược chất khơng bền với nhiệt khơng áp dụng phương pháp - Một nhược điểm lớn khó kiểm sốt q trình Q trình tạo hạt thay đổi nhiều theo cơng thức, quy trình thiết bị sử dụng * Các bước tiến hành : Đun chảy TD dính sau phối hợp với dược chất TD khác tạo hạt phương pháp tạo hạt ướt (bằng phương pháp rây tạo pellet đùn, đông tụ…) Nguyên liệu sử dụng TD thân nước polyethylen glycol, poloxamer TD thân dầu acid béo, alcol béo, sáp, glycerid… TD thân nước thường áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh cịn TD thân dầu sử dụng cho dạng giải phóng kéo dài [11],[23] 1.1.2.3 Một số tá dược thường dùng để tạo cốt: * Sáp Ong : Có loại sáp ong vàng sáp ong trắng Sáp ong trắng sản phẩm tẩy màu sáp ong vàng Sáp ong vàng sáp tự nhiên thu cách đun nóng chảy tổ ong mật Apis mellifare L Apis cerana Fabr loài Ong mật khác thuộc chi Apis với nước nóng loại tạp Thành phần hóa học chủ yếu sáp ong chứa khoảng 70 – 75 % hỗn hợp ester alcol mạch thẳng có số C từ 24 – 36 với acid mạch thẳng có số C lên đến 36 có C 18 – OH Ester phổ biến myricyl palmitate, ngồi cịn có alcol béo tự do, ester stearic với acid béo Thường có màu vàng màu nâu sáng dạng mảnh cục nhỏ khơng nhau, hình dáng khơng định Dùng tay bóp mềm vặn được, thoảng mùi mật ong, khơng vị Nóng chảy 62 – 66 oC Tan cloroform, ether, cacbon disulfid nóng, dầu béo, tinh dầu, không tan nước, tan phần cthanol 96% Trong bào chế : Sáp ong thường dùng làm chất điều chỉnh thể chất thuốc mỡ, kem (nồng độ – 20%); chất ổn định nhũ tương nhũ tương N/D; tá dược bóng viên bao đường; TD kiểm sốt giải phóng dạng bào chế kéo dài giải phóng [5],[16],[22] * Sáp Carnaubar : Được lấy từ Copernicia cerifera Mart Thành phần hóa học chủ yếu hỗn hợp ester hydroxyd acid béo α – hydroxy ester, β – methoxycinamic, hỗn hợp diester acid p-hydroxycinamic với số alcol mạch thẳng hay gặp mạch C26 C32 Ngồi cịn có số thành phần khác Dạng bột, miếng mỏng, khối cứng có màu vàng vàng nhạt Tỷ trọng khoảng 0,97 Nóng chảy 80 – 86oC Thực tế khơng tan nước, ethanol Tan ethyl acetate nóng, xylen nóng Trong bào chế : Sáp carnaubar loại sáp cứng có nhiệt độ nóng chảy cao loại sáp sử dụng Thường dùng làm TD bóng viên bao đường (dùng dạng nhũ tương 10%(kl/tt) nước dùng trực tiếp dạng bột mịn); TD kiểm sốt giải phóng dạng thuốc tác dụng kéo dài (dùng kết hợp với tá dược khác HPC, HPMC, Eudragit…); sử dụng để chế tạo vi cầu phương pháp phun nóng chảy để thay cho phương pháp phun lạnh thông thường [14],[16],[22] * Alcol Cetylic : Hỗn hợp alcol rắn, chủ yếu hexadecal – – ol (C16H34O = 242,2), 90% phần lại dẫn chất Có nguồn gốc thực vật khống Là khối nhớt, bột, mảnh hạt, màu trắng gần trắng Hơi có mùi đặc trưng Nóng chảy 43 – 47 oC Không tan nước, tan alcol, ether độ tan tăng tăng nhiệt độ Khi nóng chảy trộn lẫn với dầu khống, dầu thực vật, parafin lỏng, chất béo, isopropyl myristat Trong bào chế : alcol cetyl dùng làm mềm, chất nhũ hóa yếu dạng thuốc dùng chỗ; TD tạo khn thuốc đạn; TD kiểm sốt giải phóng dạng thuốc kéo dài giải phóng[14],[16],[22] * Acid stearic : Hỗn hợp acid stearic acid palmitic acid stearic chiếm 40% tổng acid khơng 90% , có nguồn gốc từ thủy phân chất béo hydro hóa dầu bơng hay dầu thực vật Là chất rắn kết tinh bóng màu trắng vàng nhạt, dạng bột màu trắng trắng vàng, gần khơng có mùi Nóng chảy nhiệt độ 54oC Khơng tan nước, tan 20 phần alcol, phần cloroform, phần ether Trong bào chế : acid stearic dùng làm TD trơn bào chế viên nén viên nang; chất nhũ hóa làm tăng độ tan cho thuốc dùng chỗ; chất mang thuốc tác dụng kéo dài [14],[16] * Gelucires : Là polyethylen glycol tương đồng sinh học thành phần chứa mono-, di-, triglycerid mono, diester polyethylen glycol (PEG) Bằng cách thay đổi thành phần hóa học tạo loạt Gelucire có nhiệt độ nóng chảy số HLB khác Các gelucire có nhiệt độ nóng chảy khoảng 33 – 640C ( phổ biến khoảng 35 – 55 0C), số HLB từ – 14 (phổ biến từ – 14,3) điều thể tên loại ví dụ Gelucire 43/01 t onc = 430C HLB = 01 Các loại Gelucire khác nhiệt độ nóng chảy tính thân dầu, thân nước sử dụng với mục đích khác Loại có HLB cao thường sử dụng dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có số HLB thấp dùng để giảm độ tan dược chất dạng bào chế giải phóng kéo dài Khi sử dụng cho dạng bào chế giải phóng kéo dài , Gelucire có số ưu điểm : nóng chảy có độ nhớt thấp; khơng có tạp chất độc xúc tác monomer thừa, chất khơi mào; có khả tương đồng sinh học; phân rã sinh học bảo vệ dược chất khỏi dịch dày tạo lớp màng bao cách ly dịch dày [12],[17],[23] * Dầu thực vật hydrogen hóa : Hỗn hợp triglycerid acid béo có nguồn gốc thực vật Phần lớn có màu trắng dạng bột mịn nhiệt độ phòng, nhiệt độ 57 – 70 oC dạng dầu lỏng màu vàng sáng Trong US31- NF26 chia làm loại : loại dạng bột mịn, mảnh hạt trắng tonc= 57 – 85 oC; loại dạng bán rắn, mềm loại có t onc= 20 – 50oC Không tan nước, tan cloroform, isopropyl alcol nóng Trong bào chế : dùng để điều chỉnh thể chất cho thuốc mỡ; tá dược trơn thuốc mỡ, viên nén đặt âm đạo [14],[16],[23] 1.2 DILTIZEM : • Cơng thức, tên khoa học: - Cơng thức : C22H26N2O4S.HCl - ptl : 450,98 Tên khoa học : (2S, 3S) – – [2 – (dimethylamino) ethyl] – – (4 - methoxyphenyl) – – oxo – 2,3,4,5 – tetrahydro – 1,5 – benzothiazepin – – yl acetate hydroclorid [9] • Tính chất : - Bột kết tinh màu trắng - Dễ tan nước, ethanol, cloroform Dung dịch 1% nước có pH 4,3 – 5,3 - Nóng chảy khoảng 2130C có kèm phân hủy [3] • Phương pháp định lượng : - Nguyên liệu: theo USP 29 quy định định lượng DTZ phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Theo BP 2005, DTZ định lượng phương pháp acid – base dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn - HClO4 0.1M, thị đo Viên nén : USP 29 quy định định lượng DTZ viên nén bừng phương pháp HPLC với cách làm tương tự định lượng DTZ ngun liệu Ngồi định lượng DTZ viên nén phương pháp đo quang mơi trường thích hợp [8] • - Dược động học : Thuốc hấp thu tốt, liên kết khoảng 70 – 80% protein huyết tương DTZ ưa mỡ tích phân bố cao khoảng – l/kg Chuyển hóa chủ yếu chủ yếu gan Chất chuyển hóa có tác dụng yếu - khoảng 20 -50% Thuốc chuyển hóa chậm người suy gan Thải trừ khoảng – 4% qua thận dạng chất chuyển hóa, cịn lại thải trừ qua phân Thời gian bán thải trung bình khoảng – 8h dao động từ – 11 h [4] • Tác dụng chế tác dụng : - DTZ ức chế dòng calci qua kênh calci phụ thuộc điện áp màng tế bào tim trơn mạch máu nên làm giảm nồng độ calci tế bào này, thuốc làm giãn động mạch vành mạch ngoại vi Thuốc làm chậm nhịp tim, giảm co bóp tim làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất DTZ sử dụng điều trị đau thắt ngực tăng huyết áp [4] • Chỉ định : - Điều trị dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt với thể Prinzmetal; thể • - khơng ổn định Điều trị tăng huyết áp nhẹ vừa [4] Liều lượng cách dùng : Liều thông thường : uống 60mg x lần/ ngày trước ăn Điều trị đau thắt ngực : uống 60mg x lần/ ngày; khởi đầu liều 30mg x lần/ ngày tăng liều cần thiết – ngày sau Thể không - ổn định dùng viên giải phóng chậm hàm lượng 360 – 480 mg Điều trị tăng huyết áp : dùng viên giải phóng kéo dài với liều ban đầu 60 – 120 mg x lần/ ngày; 14 ngày/lần tăng liều cần thiết tới liều - tối đa 360mg Nên giảm liều người cao tuổi người suy gan, suy thận Chú ý với người có nhịp tim chậm Precirol > CEW > GMS > CA Cơ chế giải phóng DTZ khuếch tán kiểm soát Như sử dụng phương pháp để tạo pellet DTZ GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn [20] - Chien N Nguyen, J Mark Christensen, Jame W Ayres nghiên cứu khả giải phóng kéo dài viên nang DTZ cốt bán rắn Nguyên liệu tạo cốt : Gelucire 50/13, alcol cetylic, acid stearic Mục đích nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng Gelucire 50/13, acid stearic, alcol cetylic đến khả giải phóng DTZ từ viên nang cốt bán rắn Dùng Dilacor XR làm viên đối chiếu 26 Hình 3.5 : Đồ thị giải phóng DTZ từ viên chứa tỷ lệ Avicel khác Nhận xét : Cả công thức xát hạt dập viên dễ dàng,viên bóng, đẹp Từ kết hịa tan, thấy tỷ lệ Avicel cơng thức có ảnh hưởng đến khả kiểm sốt giải phóng M7 (10% Avicel) sau 8h giải phóng 57.92%, M8 (20% Avicel) giải phóng đặn , sau 8h giải phóng 74.52% Vì vậy, định sử dụng lượng Avicel 20% công thức 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng TD chống dính: TD chống dính sử dụng có chất sơ nước nên ảnh hưởng đến khả giải phóng thuốc nên cần chọn tỷ lệ vừa đảm bảo khả chống dính đồng thời khơng làm ảnh hưởng đến khả kiểm sốt giải phóng Khảo sát ảnh hưởng TD chống dính (gồm Mg –St : talc = 1: 1) tỷ lệ : Cơng thức M9 M10 TD chống dính 2% 4% (các thành phần khác tương tự công thức M8) Kết thử hịa tan cơng thức thể bảng 3.9 hình 3.6 : Bảng 3.9 : % giải phóng DTZ từ viên chứa tỷ lệ TD chống dính khác Thời gian (h) HL(%) 95,83 25.19 35.41 40.70 46.64 49.65 58.30 64.22 69.17 M (2%) 97,50 29.17 37.75 44.17 48.85 53.17 62.76 65.91 70.07 M 10 (4%) 27 Hình 3.6:Đồ thị giải phóng DTZ từ viên chứa tỷ lệ TD chống dính khác Nhận xét : Khi dập viên tỷ lệ khơng xuất hiện tượng dính chày cối, hạt trơn chảy tốt Kết hòa tan cho thấy sử dụng TD chống dính với tỷ lệ 2% 4% ảnh hưởng đến khả kiểm sốt giải phóng khác khơng nhiều Mặt khác, với viên sử dụng tỷ lệ 2% viên dập tốt, bề mặt bóng Do đó, chúng tơi định sử dụng tỷ lệ TD chống dính 2% Xây dựng công thức : Với kết khảo sát sơ trên, chúng tơi tiến hành thiết kế thí nghiệm với công thức : DTZ 120mg Sáp ong thay đổi Sáp Carnaubar thay đổi Avicel thay đổi Lactose vừa đủ Mg – St 1% Talc 1% 28 3.3 LỰA CHỌN CÔNG THỨC TỐI ƯU : 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm : • Biến đầu vào: Kết thí nghiệm khảo sát sơ cho thấy yếu tố ảnh hưởng đến khả kiểm soát giải phóng dược chất có : sáp ong, sáp carnaubar, Avicel Do biến đầu vào lựa chọn bảng 3.10 : Bảng 3.10: Biến đầu vào mức giá trị Biến đầu vào Kí hiệu Mức (-1) Mức sở (0) Sáp ong X1 55 mg 70 mg Sáp carnaubar X2 60 mg 70 mg Avicel X3 60 mg 80 mg Lactose thêm vào để đảm bảo khối lượng viên • Mức (+1) 85 mg 80 mg 100mg Biến đầu : Dựa vào số tài liệu tham khảo yêu cầu chung dạng thuốc biến đầu lựa chọn bảng 3.11 : Bảng 3.11: Biến đầu yêu cầu Biến đầu % giải phóng sau 1h % giải phóng sau 3h % giải phóng sau 8h • Thiết kế thí nghiệm : Ký hiệu Y1 Y3 Y8 Khoảng biến thiên 25 – 35 % 52,5 – 62,5 % ≥ 80% Sử dụng thiết kế mặt hợp tử tâm với phần mềm MODDE 8.0.2 thiết lập 17 công thức viên nén DTZ GPKD trình bày bảng 3.9 : Bảng 3.12 : Bảng thiết kế thí nghiệm M 11 M 12 M13 M 14 120 120 120 120 55 85 55 85 60 60 80 80 60 60 60 60 105 75 85 55 29 M 15 M 16 M 17 M 18 M 19 M 20 M 21 M 22 M 23 M 24 M 25 M 26 M 27 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 55 85 55 85 55 85 70 70 70 70 70 70 70 60 60 80 80 70 70 60 80 70 70 70 70 70 100 100 100 100 80 80 80 80 60 100 80 80 80 65 35 45 15 75 45 70 50 80 40 60 60 60 3.3.2 Bào chế viên theo thiết kế : Tiến hành bào chế 17 công thức viên nén theo mục 2.2.1 mẻ làm 100 viên thực thử nghiệm hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.2.2.2 Kết thử hòa tan thể bảng 3.13 : Bảng 3.13 : % giải phóng DTZ từ cơng thức theo thiết kế Công thức HL (%) Y1 (%) Y3 (%) Y8 (%) M 11 M 12 M13 M 14 M 15 M 16 M 17 M 18 M 19 M 20 M 21 M 22 M 23 M 24 M 25 M 26 M 27 102,16 102,25 98,08 99,25 96,41 97,08 94,83 91,58 96,16 93.91 89.25 97,33 97,00 95,66 95,50 101,25 97,33 48,44 31,12 39,66 29,7 47,03 32,81 41,17 29,48 40,99 33,74 41,23 37,8 34,93 37,55 37,28 33,3 36,64 68,93 43,3 59,66 45,3 66,61 53,76 63,98 42,73 70,13 52,06 50,61 43,87 53,43 56,46 54,26 48,02 51,82 103,03 60,83 95,24 64,1 97,83 77,99 98,14 65,06 96,77 67,08 76,99 71,63 80,64 87,23 79,77 73,36 76,89 30 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào tới giá trị biến đầu : Đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào tới giá trị biến đầu sử dụng phần mềm INFORM 3.2 để xử lý số liệu thu Khi tiến hành luyện với kết thử hịa tan 17 cơng thức theo thiết kế thí nghiệm số R2 test data thấp không đạt độ tin tưởng nên chúng tơi định đưa thêm thí nghiệm khảo sát sơ ảnh hưởng yếu tố đầu vào Sự ảnh hưởng yếu tố đầu vào kết hợp tới giá trị biến đầu thể qua mặt đáp 3.3.3.1 Ảnh hưởng sáp ong : Ảnh hưởng sáp ong tới % giải phóng DTZ từ viên GPKD thể mặt đáp hình 3.7 mặt đáp hình 3.8a,b,c Khi sử dụng lượng sáp ong tăng % giải phóng giảm Với lượng lớn sáp ong > 20% (80mg) giảm dần lượng sáp không làm ảnh hưởng đến % giải phóng dược chất từ dạng bào chế, sau tiếp tục giảm lượng sáp %giải phóng dược chất tăng lên, phù hợp với quy luật Điều giải thích sáp ong TD kiểm sốt giải phóng , sử dụng với lượng lớn cấu trúc cốt tạo dày đặc, khả mơi trường hịa tan thấm vào để hịa tan dược chất dung dịch dược chất khuếch tán gặp khó khăn DTZ dược chất dễ tan nên chế giải phóng khuếch tán kiểm sốt Do %giải phóng DTZ giảm lượng sáp ong tăng 3.3.3.2 Ảnh hưởng sáp Carnaubar : Ảnh hưởng sáp Carnauba tới khả giải phóng DTZ từ viên GPKD thể mặt đáp hình 3.7 Khi lượng sáp Carnaubar sử dụng tăng dần % giải phóng giảm dần Điều giải thích tương tự sáp ong cơng thức sáp Carnaubar sử dụng phối hợp với sáp ong để tạo cốt ăn mịn kiểm sốt giải phóng Khi sử dụng tăng dần lượng sáp Carnaubar với lượng 17,5% (75mg) nhiều 22,5% (90mg) việc thay đổi không ảnh hưởng đến khả giải phóng Khi tăng từ khoảng từ mức 17,5% - 22,5% có giải phóng DTZ giảm rõ rệt điều mức nồng độ phối hợp sáp 31 tạo nên thay đổi rõ rệt cấu trúc cốt tạo bước nhảy khả giải phóng Hình3.7 : Mặt đáp thể ảnh hưởng sáp ong sáp Carnaubar đến %giải phóng DTZ sau 3h 3.3.3.3 Ảnh hưởng Avicel : Ảnh hưởng Avicel tới % giải phóng dược chất thể mặt đáp hình 3.8 a,b,c tương ứng Qua mặt đáp thấy lượng Avicel sử dụng ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất Tuy nhiên, thời điểm 1h giải phóng dược chất khơng ổn định so với thời điểm 3h 8h Điều giải thích Avicel có khả hút nước để tạo kênh khuếch tán Ở thời điểm 1h hút nước chưa hồn tồn, có khác cơng thức nên % giải phóng khác Cịn đến thời điểm 3h 8h hút nước hoàn toàn, cấu trúc cốt ổn định nên giải phóng dược chất từ cơng thức khơng khác nhiều 32 Hình 3.8a: Mặt đáp thể ảnh hưởng sáp ong Avicel đến %giải phóng DTZ sau 1h 33 Hình 3.8b : Mặt đáp thể ảnh hưởng sáp ong Avicel đến %giải phóng DTZ sau 3h Hình 3.8c : Mặt đáp thể ảnh hưởng sáp ong Avicel đến %giải phóng DTZ sau 8h 3.3.4 Lựa chọn cơng thức tối ưu : 34 Dùng phần mềm INFORM 3.2 để xử lý kết thu công thức tối ưu : DTZ Sáp ong 120,0 mg 63,8 mg Lactose Mg-St 38,0 mg 1% Sáp carnaubar 100,0 mg Talc 1% Avicel 78,3 mg Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu, mẻ 200 viên Thử hòa tan cho kết bảng 3.14 hình 3.9 Bảng 3.14 : % giải phóng DTZ từ cơng thức tối ưu dự đoán phần mềm Thời gian (h) Cơng thức tối ưu Dự đốn 32,56% 32,93% 53,49% 56,23% 83,57% 83,49% Hình 3.9: Đồ thị giải phóng DTZ từ cơng thức tối ưu dự đoán phần mềm Nhận xét : So sánh %giải phóng dược chất cơng thức tối ưu kết phần mềm dự đoán thấy giá trị biến đầu công thức tối ưu nằm khoảng mong muốn Mặt khác so sánh đồ thị giải phóng cơng thức tối ưu dự đoán phần mềm thu giá trị f2 =83,98 chứng tỏ đồ thị coi giống Như 35 vậy, cơng thức tối ưu có khả kéo dài giải phóng dược chất đạt yêu cầu kiểm sốt giải phóng 3.3.5 Thử hịa tan môi trường đệm phosphat pH 6,8: Khi sử dụng qua đường uống, hệ cốt sơ nước với việc hút nước tạo cácc kênh khuếch tán bị ăn mịn đường tiêu hóa tác dụng dịch tiêu hóa, pH enzym để giải phóng dược chất Do đó, chúng tơi tiến hành thử hịa viên nén DTZ GPKD bào chế theo cơng thức tối ưu môi trường đệm phosphat pH 6,8 môi trường gần với điều kiện thực so với nước cất để đánh giá ảnh hưởng môi trường tới giải phóng dược chất Điều kiện thử hịa tan : o o o o o Máy ( thiết bị cánh khuấy ) Tốc độ cánh khuấy : 100 vịng/phút Mơi trường : 900ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Nhiệt độ : 37 ± 0,50C Đo quang : λ = 287 nm, mẫu trắng : dung dịch đệm pH 6,8; mẫu chuẩn pha tương tự thử hịa tan mơi trường nước cất Kết thử hịa tan mơi trường đệm phosphat pH 6.8 thể bảng 3.15 hình 3.10 Bảng 3.15 : % giải phóng DTZ từ viên tối ưu môi trường đệm pH 6.8 nước cất Thời gian (h) Đệm pH 6,8 Nước cất 38,6 32,5 6 50,62 61,83 68,57 75,26 80,23 83,45 86,36 42,33 53,49 58,23 67,02 73,77 77,74 81,57 36 Hình 3.10 : Đồ thị giải phóng DTZ từ viên tối ưu mơi trường đệm pH 6,8 nước cất Nhận xét : Tá dược béo Trong môi trường đệm pH 6,8, viên bào chế đạt yêu cầu giải Avicel Đun cách thủy phóng dược chất, so với mơi trường nước cất giải phóng xảy nhanh Lactos Điều lý giải môi trường đệm pH ảnh hưởng đến chế giải DTZ e Nghiền phóng thuốc, lúc khơng có hút nước tạo kênh khuếch tán mà cịn có Rây 180μm Trộn phần cốt bị ăn mịn nên giải phóngBột nhão tăng lên dược chất 3.4 QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO Bột kép VIÊN NÉN DTZ GPKD : 3.4.1 Quy trình bào chế : Khối hạt Qua trình nghiên cứu chúng tơi xây dựng cơng thức viên nén Xát hạt Rây 1,0mm 0,8mm DTZ GPKD sau : DTZ Sáp ong 120,0 mg 63,8 mg Hạt Lactose Mg-St 38,0 mg 1% Sáp carnaubar Avicel 100,0 mg 78,3 mg Talc 1% Mg-St Dập viên m = 400mg Viên nén bào chế bước như=sau, quy mô làm thực nghiệm φ 10mm Talc chúng tơi làm mẻ 100 viên (sơ đồ quy trình xem hình 3.11) Viên nén Hình 3.11 : Sơ đồ quy trình bào chế viên nén DTZ GPKD 37 Rây 180μm - DTZ, Avicel, Lactose nghiền, rây qua rây 180μm Cân khối lượng theo công - thức Trộn Avicel với Lactose thành khối bột kép Tá dược béo cân theo cơng thức, đun nóng chảy nồi cách thủy nhiệt độ - khoảng 900C.Phối hợp DTZ vào TD béo chảy, khuấy tạo khối bột nhão Phối hợp khối bột kép chứa Avicel Lactosen vào khối bột nhão, khuấy - liên tục đến thu khối hạt đồng Xát hạt qua rây 1mm rây 0,8mm 38 - Cân khối lượng TD chống dính theo công thức, nghiền mịn, trộn với hạt - sửa Dập viên với m = 400mg, φ = 10mm 3.4.2 Khảo sát sơ số tiêu chất lượng : Để đánh giá số tiêu chất lượng viên nén DTZ GPKD bào chế tiến hành bào chế mẻ theo công thức tối ưu, mẻ làm 200 viên Kết thu sau : • Đối với hạt : Tiến hành theo mục 2.2.2.1 Bảng 3.16 : Kết tiêu chất lượng hạt mẻ Chỉ tiêu Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 Tốc độ trơn chảy (g/s) 17,64 18,82 18,34 0,579 0,571 0,579 Tỷ trọng biểu kiến (g/cm ) Trung bình 18,27 ± 0,48 (hạt trơn chảy tốt) 0,576 ± 0,007 • Đối với viên nén DTZ GPKD : Tiến hành theo mục 2.2.2.2 Bảng 3.17 : Kết số tiêu chất lượng mẻ Chỉ tiêu Cảm quan Hàm lượng Đồng khối lượng %gp 1h %gp 3h %gp 8h Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 Trung bình mẻ viên bóng, bề mặt nhẵn, màu vàng ngà sáp 98,17% 102,50% 99,17% 99,45±1,92% % chênh lệch khối 2,27 ± 1,60% 1,00 ± 0,66% 2,39 ± 1,24% lượng nằm giới hạn cho phép 32,56 34,85 31,85 33,09±1,06% 53,49 52,53 52,92 52,98±1,06% 83,57 81,12 82,28 82,32±1,00% Với kết thu xin đưa số tiêu chất lượng cho viên nén DTZ GPKD sau : Bảng 3.18: Một số tiêu chất lượng cho viên nén DTZ GPKD Chỉ tiêu Yêu cầu Cảm quan Viên bóng, bề mặt nhẵn 39 Hàm lượng dược chất 95 – 105 % Đồng khối lượng ± 5% Sau 1h : 25 – 35 % Sau 3h : 52,5 – 62,5% Sau 8h : ≥ 80% %giải phóng dược chất 3.4.3 Khảo sát sơ độ ổn định viên nén DTZ GPKD : Bảo quản mẫu túi nilon hàn kín điều kiện lão hóa cấp tốc theo mục 2.2.2.3 thời gian tháng Kết thu thể bảng 3.19 Bảng 3.19 : Kết khảo sát sơ độ ổn định viên nén DTZ GPKD Thời gian lấy mẫu Vừa bào chế 15 ngày 30 ngày 45 ngày 60 ngày Nhận xét : Cảm quan Các viên giữ màu sắc ban đầu, bề mặt viên Hàm lượng Y1(%) Y3 (%) Y8 (%) DTZ (%) 102,50 98,17 101,5 101,9 100,08 32,56 32,79 29,66 30,87 32,32 53,49 51,75 49,84 50,35 51,99 83,57 80,71 78,79 81,39 82,12 Sau thời gian bảo quản điều kiện 40 ± 0C, độ ẩm 75 ± 5% tiêu chất lượng viên bào chế đạt yêu cầu dao động khoảng nhỏ Như vậy, viên nén DTZ GPKD tương đối ổn định điều kiện bảo quản 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ • KẾT LUẬN : Sau q trình thực nghiệm, chúng tơi thu số kết :  Về bào chế viên DTZ GPKD 12 : + Đáng giá khả kiểm sốt giải phóng TD sơ nước : sáp ong > sáp Carnaubar > alcol cetylic + Xác định yếu tố ảnh hưởng tới khả kiểm sốt giải phóng DTZ có : sáp ong , sáp carnaubar Lượng Avicel khoảng khảo sát khơng ảnh hưởng tới khả giải phóng + Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén DTZ GPKD DTZ Sáp ong 120,0 mg 63,8 mg Lactose Mg-St 38,0 mg 1% Sáp carnaubar 100,0 mg Talc 1% Avicel 78.3 mg  Về tiêu chất lượng viên nén DTZ GPKD : + Bước đầu khảo sát số tiêu chất lượng cho viên bào chế + Theo dõi sơ độ ổn định viên bào chế Bảo quản thời gian tháng điều kiện 40 ± 20C độ ẩm 75 ± 5% tiêu chất lượng viên đạt yêu cầu • KIẾN NGHỊ : Từ kết thực nghiệm thu chúng tơi có số kiến nghị: - Nghiên cứu bào chế viên nén DTZ GPKD quy mô lớn để khẳng định lại kết thực nghiệm thu - Nghiên cứu đánh giá thêm yếu tố ảnh hưởng đến khả kiểm sốt giải phóng dạng bào chế, từ tiến hành nghiên cứu quy mơ pilot ... nên phù hợp để bào chế dạng GPKD dùng cốt sơ nước Vì định sử dụng dạng cốt sơ nước để bào chế viên nén DTZ giải phóng kéo dài 12h Có nhiều loại TD béo sử dụng trường hợp sáp ong, sáp Carnaubar,... MỐT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DTZ SỬ DỤNG CỐT ĂN MÒN : - S.Cheboyina Christy M.Wyandt nghiên cứu bào chế pellet DTZ GPKD cốt sáp phương pháp đông tụ : Nguyên liệu sử dụng để tạo cốt kiểm sốt giải phóng. .. thân nước sử dụng với mục đích khác Loại có HLB cao thường sử dụng dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có số HLB thấp dùng để giảm độ tan dược chất dạng bào chế giải phóng kéo dài Khi sử dụng

Ngày đăng: 08/07/2014, 18:54

Từ khóa liên quan

Trích đoạn

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan