HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 5) Ðiều hoà hệ thống bổ thể Vì hệ thống bổ thể không mang tính đặc hiệu, nó có thể tấn công cả các vi sinh vật cũng như các tế bào của túc chủ, do vậy cần phải có các cơ chế điều hoà chi tiết để giới hạn cho phản ứng chỉ tập trung vào các tế bào nhất định mà thôi. Cả con đường cổ điển và con đường không cổ điển đều có một số thành phần rất kém bền vững, những thành phần này trải qua quá trình bất hoạt một cách tự nhiên khi chúng khuếch tán ra khỏi các tế bào đích. Chẳng hạn như vị trí kết hợp đích của C3b bị thuỷ phân một cách tự nhiên khi mà nó khuếch tán đi khỏi các enzyme C4b2b hoặc C3bBb convertase được một quãng 40nm. Hoạt động thuỷ phân nhanh chóng này có tác dụng làm hạn chế không cho C3b gắn vào các tế bào lân cận của túc chủ. Hơn thế nữa trong cả hai con đường hoạt hoá bổ thể này đều có hàng loạt protein điều hoà có tác dụng bất hoạt các thành phần bổ thể khác nhau. Một glycoprotein có tên là yếu tố ức chế C1 (C1Inh) có thể tạo phức hợp với C1r2s2 làm cho nó ức chế C1q và vì thế ngăn ngừa không cho C4 hoặc C2 hoạt hoá thêm (hình 15.8a). Các enzyme C3 convertase của con đường cổ điển và con đường không cổ điển tạo nên bước khuếch đại chủ yếu trong quá trình hoạt hoá bổ thể tạo ra hàng trăm phân tử C3b. C3b do các enzyme này tạo ra có thể gắn vào các tế bào lân cận dẫn đến tổn thương các tế bào khoẻ mạnh bằng cách opsonin hoá các tế bào này cho các tế bào làm nhiệm vụ thực bào có thụ thể dành cho C3b thực bào chúng, hoặc bằng cách tạo ra phức hợp tấn công màng. Người ta ước tính rằng mỗi ngày các tế bào hồng cầu trong máu bị tiếp xúc với hàng ngàn phân tử C3b. Ðể ngăn ngừa tổn thương các tế bào khoẻ mạnh do C3b, một họ protein điều hoà đã được tiến hoá để điều hoà hoạt động của enzyme C3 convertase trong các con đường cổ điển và không cổ điển. Họ protein điều hoà hoạt động của C3 convertase này có liên quan về phương diện cấu trúc bằng sự có mặt của các đoạn lặp lại ngắn 60 acid amine (hay các motif) có tên là các đoạn lặp lại đồng dạng ngắn (short consensus repeats viết tắt là SCR), và chúng cũng có liên quan về phương diện di truyền vì chúng đều được mã hoá bởi một vị trí duy nhất trên nhiễm sắc thể số 1 được gọi là cụm gene mã hoá các yếu tố điều hoà hoạt hoá bổ thể (regulators of complement activation, viết tắt là RCA). Cụm gene RCA bao gồm các gene mã hoá protein cofactor màng tế bào (MCP hay CD46), yếu tố gây tăng phân rã (DAF hay CD55), thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1 hay CD35), thụ thể dành cho bổ thể type II (CR2 hay CD21), protein liên kết C4b (C4bBP) và yếu tố H. Một số protein RCA ngăn ngừa sự lắp ráp của C3 convertase. Trong con đường cổ điển có 3 protein khác nhau về mặt cấu trúc nhưng hoạt động tương tự nhau để ngăn ngừa sự lắp ráp lại của C3 convertase (hình 15.8b). Ba protein điều hoà này là protein liên kết C4b hoà tan (C4bBP) và hai protein gắn màng là thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1) và protein cofactor màng (MCP hay CD46). Mỗi protein trong số 3 protein điều hoà này gắn vào C4b và ngăn không cho nó kết hợp với với C2b. Khi mà C4bBP, CR1 hoặc MCP đã gắn vào với C4b thì một protein điều hoà khác là yếu tố I sẽ phân cắt C4b thành C4d cố định và C4c hoà tan (xem hình 15.9a). Một trình tự điều hoà như vậy cũng diễn ra trong con đường không cổ điển. Trong trường hợp này thì CR1, MCP hay một thành phần điều hoà có tên là yếu tố H sẽ gắn vào C3b và ngăn cản không cho nó kết hợp với yếu tố B (hình 15.8c). Một khi CR1, MCP hay yếu tố H đã gắn vào C3b thì yếu tố I sẽ phân cắt C3b thành một mảnh C3bi cố định và một mảnh C3f hoà tan. C3bi còn bị yếu tố I phân cắt thêm nữa để giải phóng ra C3c và để lại C3dg đã bị gắn vào màng (hình 15.9b). Các protein RCA còn tác động cả lên C3 convertase dạng đã lắp ráp rồi làm phân tách phức hợp enzyme này ra. Trong số các protein điều hoà này có các protein vừa được đề cập đến đó là C4bBP, CR1 và yếu tố H, ngoài ra còn có yếu tố gây tăng phân rã (decay accelerating factor viết tắt là DAF). DAF là một glycoprotein đậu lại nhờ liên kết đồng hoá trị với một glycophospholipid trong thành phần protein màng tế bào. Từng protein RCA này làm tăng quá trình phân rã (bằng cách tách ra) của C3 convertase giải phóng phần enzyme (C2b hoặc Bb) ra khỏi cấu thành gắn với tế bào (C4b hoặc C3b) (hình 15.8d). Khi C3 convertase phân tách nhau ra thì yếu tố I phân cắt phần còn lại gắn vào màng đó là C4b hoặc C3b làm bất hoạt vĩnh viễn enzyme convertase này. Các protein điều hoà còn hoạt động ở mức phức hợp tấn công màng. Do C5b67 có thể được giải phóng ra rồi sau đó gắn vào các tế bào lân cận gây nguy cơ tan một cách “oan uổng” cho các tế bào khoẻ mạnh. Một số protein huyết thanh có thể chống lại nguy có này bằng cách gắn vào phức hợp C5b67 vừa được giải phóng ra và ngăn cản không cho nó cài vào màng các tế bào lân cận. Một protein huyết thanh có tên là protein S có thể gắn vào C5b67 gây chuyển đổi ái nước và vì thế ngăn ngừa sự cài cắm của C5b67 vào màng các tế bào lân cận (hình 15.8e). Sự gắn của protein vào C5b67 còn giữ không cho C9 gắn vào C5b67 hoà tan và polymer hoá do vậy ngăn ngừa được sự tiêu thụ C9 một cách vô ích. Trong nhiều năm người ta đã biết rằng sự tan tế bào bởi bổ thể sẽ hiệu quả hơn nếu như bổ thể được lấy từ các loài khác với loài của tế bào bị tan đó. Cuối cùng thì guyên nhân của phát hiện lạ thường này cũng được tìm ra nhờ sự khám phá ra 2 protein màng có trên màng của rất nhiều loại tế bào khác nhau có tác dụng ngăn cản sự tạo thành phức hợp tấn công màng. Hai protein đó là yếu tố giới hạn đồng loài (homologous restriction factor viết tắt là HRF) và CD59. Cả hai protein màng này đều ngăn không cho các tế bào bị tan bởi bổ thể một cách không đặc hiệu bằng cách gắn vào C8, ngăn không cho C9 lắp ráp vào và ngăn không cho cài vào màng nguyên sinh chất. Trong cả hai trường hợp thì các protein màng này chỉ ngăn cản sự lắp ráp của C9 nếu như bổ thể là bổ thể của cùng một loài với tế bào, cũng chính vì thế mà người ta gọi tên HRF là giới hạn đồng loài. . HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 5) Ðiều hoà hệ thống bổ thể Vì hệ thống bổ thể không mang tính đặc hiệu, nó có thể tấn công cả các vi sinh vật cũng như các. tế bào (MCP hay CD46), yếu tố gây tăng phân rã (DAF hay CD 55), thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1 hay CD 35), thụ thể dành cho bổ thể type II (CR2 hay CD21), protein liên kết C4b (C4bBP) và. con đường hoạt hoá bổ thể này đều có hàng loạt protein điều hoà có tác dụng bất hoạt các thành phần bổ thể khác nhau. Một glycoprotein có tên là yếu tố ức chế C1 (C1Inh) có thể tạo phức hợp với