Sử dụng thuốc lợi tiểu (Kỳ 1) TS. Hà Hoàng Kiệm (Bệnh học nội khoa HVQY) Trong điều trị, nhiều trường hợp người thầy thuốc phải dùng thuốc lợi tiểu để giải quyết tình trạng quá tải nước và muối (như trong điều trị phù) hoặc để làm giảm muối (như trong điều trị tăng huyết áp). Thuốc lợi tiểu là những thuốc có khả năng làm tăng thải trừ qua thận nước, muối và các thành phần khác của nước tiểu. Để sử dụng thuốc lợi tiểu có hiệu quả, chúng ta cần hiểu rõ quá trình vận chuyển natri và nước cuả tế bào ống thận; cơ chế tác dụng của các loại thuốc lợi tiểu, cũng như các tác dụng phụ của thuốc lợi tiểu. 1. Nhắc lại qúa trình vận chuyển natri, nước của tế bào ống thận và cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu. Quá trình tạo và bài xuất nước tiểu của thận được thực hiện thông qua 3 cơ chế chính: lọc máu ở cầu thận, tái hấp thu và bài tiết các chất ở ống thận. ở người trưởng thành, mỗi ngày cả 2 thận tạo ra khoảng 180 lít dịch lọc, nhưng ống thận đã tái hấp thu lại khoảng 178,5 lít và chỉ có 1,5 lít nước tiểu (bằng 1% lượng dịch lọc) được bài xuất trong 1 ngày. Mỗi ngày ở cả 2 thận có khoảng 22420 mmol natri được lọc ra dịch lọc cầu thận, sau đó ống thận tái hấp thu lại 22330 mmol natri, chỉ có khoảng 90 mmol natri được đào thải/ngày. Quá trình tái hấp thu natri xảy ra theo suốt dọc chiều dài của ống thận, phần lớn tái hấp thu natri theo cơ chế chủ động. Quá trình tái hấp thu nước chủ yếu theo cơ chế thụ động và phụ thuộc vào tái hấp thu natri. Người ta thấy, để làm tăng lượng nước tiểu lên gấp đôi thì cần phải tăng mức lọc cầu thận lên 100 lần (điều này khó thực hiện) hoặc làm giảm 1% quá trình tái hấp thu của ống thận. Do đó, phần lớn các thuốc lợi tiểu hiện nay là thuốc tác động lên quá trình tái hấp thu natri của ống thận. Quá trình tái hấp thu bất kỳ một chất nào đó từ dịch lọc trong lòng ống thận đều liên quan đến ba bước vận chuyển: vận chuyển từ lòng ống thận vào tế bào biểu mô ống thận (bước vận chuyển vào), vận chuyển từ trong tế bào ống thận ra dịch kẽ (bước vận chuyển ra), tái hấp thu các chất từ tổ chức kẽ vào huyết tương của lưới mao mạch bao quanh ống thận (bước thứ ba). Bước thứ ba được vận chuyển chủ yếu do lực Starling. Hình 1. Quá trình vận chuyển ion của tế bào ống thận (S: là các chất glucoza, amino axít ) + Bước vận chuyển vào: ion natri và cả glucoza, phosphat, lactat, citrat đi vào tế bào ống thận qua màng tế bào nhờ hệ thống các chất vận chuyển. Một chất vận chuyển có thể mang một hay nhiều ion natri. Nồng độ cao của ion natri ở dịch lọc trong lòng ống thận có tác dụng kích thích các chất vận chuyển hoạt động. + Bước vận chuyển ra: ion natri trong tế bào được vận chuyển ra tổ chức kẽ do hoạt động của “bơm Na+, K+-ATPaza”. Cứ 3 ion natri trong tế bào được “bơm Na+, K+-ATPaza” vận chuyển qua màng tế bào ra dịch kẽ, thì có 2 ion kali từ trong dịch kẽ được vận chuyển vào trong tế bào. “Bơm Na+, K+- ATPaza” có ở màng bào tương của tế bào phía tổ chức kẽ, năng lượng dùng cho “bơm Na+, K+-ATPaza” hoạt động do quá trình thuỷ phân ATP cung cấp. 1.1. Qúa trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống lượn gần ( H. 3 ): ống lượn gần tái hấp thu 60-80% lượng natri của dịch lọc, một phần natri được tái hấp thu thụ động nhưng phần lớn được tái hấp thu theo cơ chế tích cực. + Quá trình tái hấp thu natri ở đây được thực hiện qua hai con đường: - Con đường qua tế bào: quá trình vận chuyển natri từ dịch lọc trong lòng ống lượn vào trong tế bào được thực hiện nhờ chất vận chuyển Na+/H+. Chất vận chuyển này là một loại protein. Tốc độ vận chuyển được điều hoà bởi vị trí nhậy cảm với pH của chất vận chuyển; tốc độ vận chuyển tăng khi pH tế bào trở nên axít. Quá trình vận chuyển natri từ tế bào vào dịch kẽ được thực hiện do “bơm Na+, K+-ATPaza”. - Con đường qua khe gian bào: ở đoạn ống lượn gần, natri đi qua con đường khe gian bào dễ dàng hơn là con đường vận chuyển qua tế bào do có sự chênh lệch điện thế dương phía lòng ống. Vì vậy, lượng natri được tái hấp thu cùng với nước theo con đường này nhiều hơn theo con đường vận chuyển qua tế bào. Năng lượng cung cấp từ ATP chỉ tiêu thụ cho con đường vận chuyển qua tế bào, quá trình vận chuyển natri theo con đường qua khe gian bào không tiêu thụ ATP. + Ion clo được tái hấp thu thụ động qua khe gian bào. Con đường qua khe gian bào ở ống lượn gần có tính thấm chọn lọc, clo có tính thấm cao nên di chuyển từ dịch trong lòng ống lượn qua khe gian bào vào dịch kẽ do sự chênh lệch nồng độ. + Tái hấp thu bicacbonat được điều chỉnh bởi nồng độ ion hydro ở dịch lọc trong lòng ống lượn. Ion hydro được vận chuyển từ trong tế bào vào lòng ống lượn do trao đổi Na+/H+, sau đó ion hydro kết hợp với bicacbonat ở trong lòng ống lượn để tạo thành H2CO3. Sau đó, H2CO3 được phân giải thành H2O và CO2. CO2 dễ dàng đi qua màng bào tương vào nội bào rồi kết hợp với nước để tạo lại H2CO3 nhờ men cacbonic anhydraza có mặt ở màng tế bào phía lòng ống, sau đó H2CO3 phân ly thành H+ và HCO3 - . HCO3 - được vận chuyển từ trong tế bào vào dịch gian bào nhờ hệ thống vận chuyển đặc biệt. Kết quả là bicacbonat được tái hấp thu, làm cho nồng độ bicacbonat của dịch lọc trong lòng ống lượn thấp nhưng trong dịch kẽ lại cao. Con đường qua khe gian bào ở ống lượn gần có tính thấm thấp với bicacbonat, nên bicacbonat không thể thấm ngược trở lại lòng ống lượn. + Các chất hoà tan như D. glucoza, amino axít hoặc phosphat được vận chuyển từ lòng ống lượn vào trong tế bào nhờ các chất vận chuyển. Màng của diềm bàn chải của tế bào ống lượn gần ở phía lòng ống có nhiều chất vận chuyển như vậy. Với cơ chế trên gợi ý rằng, nếu ức chế vận chuyển natri hoặc bicacbonat ở ống lượn gần sẽ gây lợi tiểu mạnh. Muốn vậy, cần ức chế chất vận chuyển Na+/H+ hoặc ức chế “bơm Na+,K+-ATPaza” hoặc chất vận chuyển bicacbonat. Trong lâm sàng, người ta sử dụng thuốc lợi tiểu có thuỷ ngân là nhóm thuốc lợi tiểu ức chế chất vận chuyển Na+/H+ và nhóm thuốc lợi tiểu ức chế men cacbonic anhydraza (acetazolamit) để gây lợi tiểu. Acetazolamit ức chế men cacbonic anhydraza, làm giảm tái hấp thu bicacbonat, nhưng tác dụng lợi tiểu bị giảm đi bởi tái hấp thu natri ở ống lượn xa tăng vì tăng dòng nước tiểu tới đoạn này, do đó khả năng lợi tiểu của acetazolamit là rất yếu. Mặt khác, bicacbonat bị mất qua nước tiểu nhiều có thể dẫn đến toan huyết chuyển hoá và kiềm hoá nước tiểu, do đó các thuốc thuộc nhóm này ít được sử dụng trong các bệnh thận. . chế tác dụng của các loại thuốc lợi tiểu, cũng như các tác dụng phụ của thuốc lợi tiểu. 1. Nhắc lại qúa trình vận chuyển natri, nước của tế bào ống thận và cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu. . Sử dụng thuốc lợi tiểu (Kỳ 1) TS. Hà Hoàng Kiệm (Bệnh học nội khoa HVQY) Trong điều trị, nhiều trường hợp người thầy thuốc phải dùng thuốc lợi tiểu để giải quyết tình. điều trị tăng huyết áp). Thuốc lợi tiểu là những thuốc có khả năng làm tăng thải trừ qua thận nước, muối và các thành phần khác của nước tiểu. Để sử dụng thuốc lợi tiểu có hiệu quả, chúng ta