VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI ĐỘC LẬP CẤP NHÀ NƯỚC NGHIÊN CỨU SẢN XUẤT THUỐC CHỮA BỆNH CÚM DO VIRUT H5N1 GÂY RA TỪ NGUỒN NGUYÊN LIỆU TRONG NƯỚC MÃ SỐ: ĐTĐL-2006-O1/06 Chủ nhiệm đề tài: NGUYỄN QUYẾT CHIẾN 7582 28/12/2009 HÀ NỘI – 2009 1 1. BÀI TÓM TẮT 1.1. Đặt vấn đề Trước nhu cầu cấp thiết về lượng thuốc cần thiết để đề phòng đại dịch cúm gia cầm bùng phát, nhận thấy Việt Nam có nguồn tài nguyên về hoa hồi, đề tài độc lập cấp nhà nước “Nghiên cứu sản xuất thuốc chữa bệnh cúm do vi rút H5N1 gây ra từ nguồn nguyên liệu trong nước” có mã số ĐTDDL-2006-01/G đặt ra các mục tiêu sau đây:  Hoàn thiện công nghệ chiế t xuất axit shikimic từ quả hồi của Việt Nam.  Tổng hợp ra hoạt chất oseltamivir photphat có chất lượng đảm bảo để làm thuốc chữa bệnh cúm do virut H5N1 gây ra. Căn cứ theo các nội dung cần phải nghiên cứu để đạt được các mục tiêu trên, đề tài được phân thành 4 đề tài nhánh, do 3 cơ quan phù hợp với chuyên môn chia nhau thực hiện, gồm:  Đề tài nhánh 1: Điều tra và đánh giá nguồn tài nguyên và tình hình sản xuất Hồi c ủa Việt nam (Nghiên cứu nguồn nguyên liệu Hồi, Viện Sinh thái và Tài nguyên Sinh vật thực hiện ).  Đề tài nhánh 2: Nghiên cứu qui trình chiết xuất và tinh chế axit shikimic từ hồi của Việt Nam (Chiết xuất và tinh chế Axit shikimic, Viện Hóa học thực hiện).  Đề tài nhánh 3: Nghiên cứu các qui trình tổng hợp Tamiflu từ axit shikimic (Tổng hợp Oseltamivir, Viện Hóa học thực hiện)  Đề tài nhánh 4: Nghiên cứu sử dụng hoạt chất oseltamivir photphat làm thuốc chữa b ệnh cúm do virut H5N1 gây ra (Nghiên cứu dược lý và bào chế thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội thực hiện). 1.2. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu: 1.2.1. Nguyên liệu:  Quả hồi khô, mua trên thị trường hoặc hồi tươi tự thu mua tại nơi sản xuất. 2  Axit shikimic tự chiết xuất từ quả hồi của Việt Nam.  Các hoá chất và dung môi dùng cho các quá trình chiết xuất và tổng hợp mua của các hãng phương tây, Nhật Bản hoặc Trung Quốc. 1.2.2. Phương pháp nghiên cứu:  Các phương pháp về Sinh học và Sinh thái, Tài nguyên Sinh vật học, được thực hiện tại Viện Sinh thái và Tài nguyên Sinh vật, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.  Các phương pháp chiết tách, tinh chế, xác đị nh cấu trúc và phân tích các hợp chất hữu cơ nói chung và các hợp chất thiên nhiên nói riêng. Các phương pháp dùng để phân tích cấu trúc như phổ MS, LC/MS, IR và NMR (một chiều và hai chiều) được thực hiện tại Viện Hoá học và Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.  Các phương pháp tổng hợp hữu cơ được dựa theo các sách về hữu cơ cơ bản và các công bố trong tư liệu, được thực hiệ n tại Viện Hoá học.  Các phương pháp nghiên cứu về y dược được sử dụng là những phương pháp quy chuẩn, được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội và Viện Kiểm nghiệm, Bộ Y tế.  Trong bản thuyết minh đề cương ban đầu, đề tài dự kiến thử nghiệm hiệu lực của sản phẩm oseltamivir photphat trực tiếp trên virut H5N1. Do Việt Nam chư a có phòng thí nghiệm có khả năng thử nghiệm hoạt tính trên virut H5N1, Hội đồng KH&CN của Bộ KH&CN đánh giá hồ sơ đăng ký đã đề nghị bỏ nội dung nghiên cứu này và thay bằng nội dung nghiên cứu tương đương sinh học của sản phẩm so với thuốc ngoại, có tính khả thi hơn và có ý nghĩa hơn (Hồ sơ đề tài, mục 02). Sự thay đổi này so với bản thuyết minh đề tài đã đượ c thể hiện trong nội dung của hợp đồng nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ của đề tài (Hồ sơ đề tài, mục 04). 3 1.3. Các kết quả đã đạt được: 1.3.1. Các kết quả đã đạt được của đề tài nhánh 1 "Nguyên liệu Hồi":  Kết quả điều tra và đánh giá nguồn tài nguyên và tình hình sản xuất Hồi của Việt nam cho thấy, tại Việt Nam hồi được trồng tại 8 tỉnh với tổng diện tích 47.650 ha, trong đó 17.626 ha đang có qủa. Năng suất trung bình của cây hồi đạt khoảng 4000 kg quả tươi/năm (tương ứng 889 kg quả khô/ha/năm). Sản lượng thực tế hàng năm của Hồi tại Việt Nam đạt khoảng 6.209,6 tấn/năm. Hàm lượng axit shikimic trong quả hồi tại các vùng của Lạng Sơn đạt cao nhất 8,17% (các mẫu thu tại Bình Gia) và thấp nhất đạt 5,78% (các mẫu thu tại Văn Lãng). 1.3.2. Các kết quả đã đạt được của đề tài nhánh 2 "Chiết xuất và tinh chế Axit shikimic":  Đ ã xây dựng được quy trình công nghệ chiết xuất và tinh chế axit shikimic từ quả hồi của Việt Nam trên quy mô từ 35, 100 và 200 kg hồi khô/mẻ. Hiệu suất axit shikimic thu được sau khi tinh chế đạt từ 5 – 7% tính theo trọng lượng hồi khô. Độ tinh khiết đạt >90%, đáp ứng đủ tiêu chuẩn làm nguyên liệu để tổng hợp hoạt chất oseltamivir. Áp dụng quy trình công nghệ này, đã tiến hành sản xuất được 50 kg axit shikimic từ 1 tấn quả hồi khô đạt hàm l ượng >90% và hiệu suất so với trọng lượng quả hồi khô đạt từ 5 - 6%. 1.3.3. Các kết quả đã đạt được của đề tài nhánh 3 "Tổng hợp Oseltamivir":  Đi từ axit shikimic chiết xuất được từ quả hồi của Việt Nam, đã xây dựng được quy trình tổng hợp hoạt chất oseltamivir photphat qui mô 100 g / mẻ ổn định và phù hợp với điều kiện Việt Nam. Qui trình này ứng dụng các ti ến bộ mới được công bố, không sử dụng hóa học azit và gồm hai giai đoạn: giai đoạn 1 gồm 6 bước phản ứng, cho hiệu suất 65%, tương đương với kết quả công bố trên tư liệu quốc tế (63-65%); giai đoạn 2 gồm 7 bước phản ứng, cho hiệu suất 40%, cao hơn phương pháp công nghiệp của hãng Roche (27-29%) nhưng còn thấp hơn phương pháp thế hệ hai của Roche (61%). Theo yêu c ầu của chủ nhiệm đề tài nhánh 4 "Nghiên cứu dược lý và bào chế thuốc", đã được hội đồng kiểm tra định kỳ của 4 Bộ KH&CN 5/2007 thống nhất, Viện Hóa học đã ứng dụng quy trình này để tổng hợp ra 630 gam hoạt chất oseltamivir photphat có chất lượng đảm bảo để nghiên cứu dược lý và bào chế thuốc. Số lượng sản phẩm này cao hơn rất nhiều so với chỉ tiêu được giao là 100 g mà không cần kinh phí bổ sung cho hóa chất là nhờ hiệu suất của các giai đoạn phản ứng thực tế đạt được cao h ơn so với dự kiến ban đầu. 1.3.4. Các kết quả đã đạt được của đề tài nhánh 4 "Nghiên cứu dược lý và bào chế thuốc":  Sản phẩm oseltamivir phosphat tổng hợp ra đã được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn của Viện Kiểm nghiệm, Bộ Y tế; đã được nghiên cứu độc tính cấp trên chuột nhắt trắng và trên chó, độc tính bán trường diễn trên chuột nhắt trắng và trên thỏ, độ c tính gây đột biến nhiễm sắc thể, và độc tính trên quá trình sinh sản. Tất cả các tiêu chí đều đạt.  Đã nghiên cứu bào chế pellet oseltamivir phosphat bằng phương pháp đùn- tạo cầu; Bào chế viên nang oseltamivir phosphat ở qui mô 3000 viên. Đã xây dựng và đề xuất tiêu chuẩn cho viên nang oseltamivir phosphat. Đánh giá độ ổn định của viên nang oseltamivir phosphat cho thấy: sau 12 tháng, mẫu viên bảo quản ở hai điều kiện thường và lão hóa vẫn đạt tất cả các chỉ tiêu đề ra về hình thức, độ hoà tan, hàm lượng và tạp chất liên quan.  Nghiên cứu tương đương sinh học của viên nang oseltamivir phosphat từ nguồn nguyên liệu trong nước được tiến hành trên chó, cho thấy giá trị C max , AUC 0-24 của thuốc thử và thuốc đối chiếu Tamiflu là tương đương 1.4. Kết luận và kiến nghị  Đề tài đã hoàn thành tốt các mục tiêu đã đề ra.  Thanh quyết toán tài chính theo đúng dự toán và quy định của nhà nước.  Về tiến độ, đề tài thực hiện chưa tốt. Thời gian thực hiện đề tài được giao là 4/2006 - 4/2008, được gia hạn đến 10/2008 (Hồ sơ đề tài, mục 09). Mặc dù các cơ quan tham gia thực hiện đề tài đã rất cố gắng, nhưng đề tài đã không kết thúc được đúng thời hạn (chậm hơn so với hạn cuối 4-2008 là 8 tháng, chậm hơn so với thời 5 gian đã được gia hạn, 10-2008, là 2 tháng). Nguyên nhân khách quan là do các nội dung chủ chốt về phần dược chỉ bắt đầu được khi có đủ lượng oseltamivir photphat do Viện Hóa học cung cấp (vào tháng 12-2007), và lượng oseltamivir photphat cần thiết cho các nghiên cứu phần dược cũng cao hơn nhiều so với hoạch định ban đầu (600 g so với 100 g). Nguyên nhân chủ quan là do năng lực hoạch định và điều hành của chủ nhiệm đề tài chưa tốt.  Trên cơ sở các kết quả đã đạt được và nhận thấy tiềm năng của cây hồi Việt Nam trong việc cung cấp nguyên liệu axit shikimic cho sản xuất thuốc chống cúm gia cầm Tamiflu, đề nghị các cấp quản lý của Bộ Y tế có chính sách thích hợp để khuyến khích hỗ trợ trồng cây hồi, đồng thời thúc đẩy hợp tác với Hãng dược phẩm Roche để tiến tới có thể sản xu ất và xuất khẩu axit shikimic.  Các hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp: etyl shikimat, etyl 3,4-O- propyliden-5-methanesulfonyl shikimat, và epoxit là các chất sạch, ở dạng tinh thể bền, có thể nghiên cứu để thương mại hóa như axit shikimic.  Cần tiếp tục nghiên cứu để bổ sung và đi sâu vào những nội dung sau: - Xác định hàm lượng của axit shikimic trong các giống hồi khác nhau, trồng ở các địa phương khác nhau để chọn ra giống cây thích hợp. - Tìm phương pháp mới để thu hồi tinh dầu có hiệu quả hơn. - Nghiên cứu độ ổn định của oseltamivir photphat và viên nang sau thời gian bảo quản dài hơn. - Xác đị nh các thành phần tạp chất có trong sản phẩm oseltamivir photphat. - Đưa qui trình axit shikimic và oseltamivir photphat vào sản xuất. 6 2. PHẦN TỔNG QUAN: 2.1. Tổng quan tư liệu về cây Hồi ở Việt Nam: 2.1.1. Sơ lược về chi Hồi (Illicium) ở Việt Nam Hồi (Illicium) là chi duy nhất của họ Illiciaceae, hiện có khoảng 40 loài phân bố trên nhiều khu vực của thế giới. Ở Việt Nam đã phát hiện được 16 loài hồi, trừ loài I. verum chỉ gặp trong trồng cấy, các loài còn lại thuộc dạng hoang dại và thường sinh trưởng tự nhiên trong rừng nguyên sinh, đôi khi cả rừng thứ sinh ở khắp các tỉnh miền núi phía Bắc, mi ền Trung và Tây Nguyên. Loài hồi (Illicium verum) từ lâu đã được trồng thành những quần thể lớn ở dạng rừng trồng hoặc bán hoang dại các tỉnh miền núi Đông Bắc nước ta chủ yếu là ở Lạng Sơn, Quảng Nam, Cao Bằng, Bắc Thái, Quảng Ninh,.v.v… Tất cả các loài Hồi ở Việt Nam đều thuộc dạng cây gỗ nhỏ hoặc trung bình. Tới nay mới chỉ có một số công trình nghiên cứ u về thành phần hóa học của tinh dầu thu từ một số loài hoang dại; các lĩnh vực khác hầu như chưa được nghiên cứu. Tại Việt Nam, hiện đã ghi nhận các loài hồi hoang dại dưới đây: - I. Cambodianum Hance = Hồi Cambôt, phân bố tại Lâm Đồng, Kánh Hoà - I. difengpi A. N. Chang - syn. I griffithii = Hồi núi đá vôi, phân bố: Hà Giang, Cao Bằng, Lạng Sơn, Tuyên Quang, Thái Nguyên, Hoà Bình, Ninh Bình. - I. henryi Diels. = Hồi Henry, phân bố: Lào Cai (phan xipan) - I. kinabaluense A. C. Smith = Hồi H ương Sơn, phân bố: Hà Tĩnh (Hương Sơn) - I. Leiophyllum A.C. Smith = Hồi lá nhẵn, phân bố Vĩnh Phúc, Thái Nguyên - I. macranthum A.C. Smith = Hồi hoa to, phân b: Lào Cai (Sa Pa) - I. fargersii Franch: phân bố ở Phanxipan (Sa Pa, Lào Cai) - I. majus Hook. f. et Thoms. = Đại hồi, phân bố: Lào Cai (Phanxipan) - I. pachyphyllum A.C. Smith = Hồi lá dầy, phân bố: Hà Giang (Đồng văn, Phó Bảng) - I. parviflorum Merr. = Hồi lá nhỏ, phân bố: chỉ gặp tại Bạch Mã (T.T. Huế) và Bà Nà (Đà Nẵng) - I. peninsulare A.C.Smith = Hồi bán đả o, phân bố: Yên Bái, Kon Tum. 7 - I. petelotii A.C.Smith.= Hồi Petelot, phân bố: Lai Châu, Lào cai. - I. simonsii Maxim. = Hồi Simons, phân bố: Lào Cai (Sa Pa) - I. tenuifolum (Ridl.) A.C. Smith. = Hồi lá mỏng, phân bố: Nghệ An, Gia Lai, Lâm Đồng, Khánh Hoà. - I. ternstoeminoides A. C. Smith. = Hồi chè, phân bố: Sơn La (Sông Mã, Sốp Cộp). - I. tsaii A. C. Smith.= Hồi Tsai, phân bố: Lào Cai (Phanxipan). Trong số các loài Hồi hiện biết, chỉ loài Hồi trồng (I. verum) là loài có diện tích lớn, tập trong và có giá trị cao do sản phẩm (tinh dầu, quả khô) được sử dụng rộng rãi. Các loài còn lại chủ y ếu được khai thác và sử dụng trong dân gian trong một số bài thuốc dân tộc (rễ hồi núi ngâm rượu chữa bong gân, hoặc trong một vài bài thuốc trị thương của những người học võ nghệ). Loài hồi trồng (Illicium verum Hook. f.) là một taxon tương đối nguyên thuỷ thuộc họ Hồi (Illiciaceae) với các đặc điểm điển hình: cây gỗ lớn hoặc trung bình, bao hoa chưa phân hoá thành đài và tràng, tồn tại dưới dạng các m ảnh bao hoa. Quả nhiều lá noãn, rời, chỉ hợp ở phần gốc tạo thành quả có nhiều đại (cánh quả). Số lượng thành phần của hoa (mảnh bao hoa, nhị, noãn) nhiều, dao động. Trong nhiều trường hợp vẫn còn quan sát thấy các dạng tiến hoá trung gian của mảnh bao hoa và nhị. Đặc điểm cơ bản nêu trên đã được ghi nhận từ lâu; tuy nhiên, trong bản mô tả đầu tiên để đặt tên cho loài này, quả hồi được ghi nhận chỉ có 8 đại. Sau này, nhiều nghà nghiên cứu đã ghi nhận số đại nhiều hơn (13) khi nghiên cứu hìnhthái học cây hòi. Năm 1978 Phan Kế Lộc đã nghiên cứu chi tiết các dạng biến dị của Hồi tại Lạng Sơn và chia Hồi thành 6 dạng hình thái. Theo Kết quả nghiên cứu này, Hồi tại Việt Nam (nghiên cứu tại Lạng sơn) có 3 thứ chính với 7 dạng sau:Thứ quả có 8 cánh, gồm 3 dạng: lá rộng, lé h ẹp và lá vừa; Thứ quả có trung gian : gồm 2 dạng lá rộng và lá vừa; Nhóm quả nhiều cánh (8-13 cánh) có 2 dạng lá rộng và lá vừa. Gần đây trong quá trình điều tra, chúng tôi đã phát hiện một số dạng mới, đưa tổng số dạng hình thái của Hồi Việt Nam lên 10 dạng. 2.1.2. Đặc điểm sinh trưởng của cây Hồi Cây hồi chủ yếu tái sinh từ hạt. Cây con có nhu cầu ánh sáng thấp, vì vậy trong vườn ươm c ần che nắng ở mức độ cần thiết. Cây hồi con được đưa vào trồng sau 2 8 năm ươm giống. Trong điều kiện bình thường, cây hồi ra quả sau 7-8 năm và ổn định năng suất sau năm thứ 20. Trong giai đoạn 20 đến 60 tuối, hồi cho năng suất cao và ổn định. Nhìn chung các rừng hồi ở tuổi 80 cho năng thấp, tuy vậy vẫn có một số cây cho năng suất cao ở tuổi này. Hồi nảy chồi và ra cành 2 lần mỗi năm. Lần đầu vào khoả ng tháng 1 gọi là đợt cành xuân. Đợt thứ hai nảy chồi vào mùa hè – thu thường không tập trung, thường kéo dài từ tháng 6-7 tới tháng 10-11 và lác đác. Đợt nảy chồi này chỉ hình thành trên ở cành trên 1 năm tuổi (cành già). Hồi rụng lá mỗi năm một lần vào cuối tháng 9 và có thể kéo dài tới tháng 4-5 năm sau. Trong những năm thời tiết không thuận lợi hồi rụng hết lá và đồng loạt ra lá mới vào đầu mùa xuân làm cho cả rừng hồi có màu đỏ nhạt c ủa chồi non. Trường hợp này gọi là "hồi đỏ ngọn" và năm đó hồi thường không có quả. Mỗi năm hồi ra hoa hai lần kế tiếp nhau. Đợt hoa đầu tiên từ cuối tháng 6 đến cuối tháng 7 gọi là hoa vụ tứ quý (chủ yếu vào cuối tháng 7). Đợt hoa thứ hai (gọi là hoa vụ mùa) nở tiếp sau ngay lứa hoa vụ tứ quý kéo dài từ tháng 7 tới tháng 10. Thực tế vào thời điểm giao thời r ất khó phân biệt hoa của hai vụ. Ngay sau khi nở hoa, vụ hoa đầu tiên tiếp tục phát triển và hình thành lứa quả thu vào tháng 12 hoặc tháng 1 năm sau, gọi là vụ hồi Tứ quý. Lứa hoa thứ hai mặc dù hình thành ngay sau lứa hoa thứ nhất, nhưng sau khi hoa nở các bao hoa khô đen và bọc lấy quả non. Các quả này hầu như dừng sinh trưởng cho tới tháng 3 hoặc tháng 4 năm sau. Lứa quả này thực sự chỉ lớn nhanh vào cuối tháng 3 hoặc đầu tháng 4 khi nhiệt độ không khí cao và hình thành vụ quả thu hoạch vào tháng 8-9 gọi là vụ hồi mùa. Thông thường khích thước và trọng lượng quả hồi vụ tứ quý chỉ bằng 30-40% quả hồi mùa và năng suất quả tứ quý thường chỉ đạt 20-30 % năng suất quả vụ mùa. Ngoài hai vụ hoa chính, nhiều khi quan sát thấy một số cây xuất hiện hoa vào các tháng khác, nhưng không nhiều và không đậu quả. Hiện tượng này thường gặp ở những n ăm nhiệt độ không khí cao. Kết quả quan sát này phù hợp với nghiên cứu trước đây: vào năm 1906, người Pháp đã thử nghiệm trồng hồi tại trạm thí nghiệm Phú Hộ (Phú Thọ). Tại đây với nhiệt độ không khí cao, lượng mưa trung bình năm đạt 1800 mm, cây hồi ra hoa không tập trung thành vụ và tỷ lệ đậu quả rất thấp. Tới năm 9 1938 việc trồng hồi tại Phú Hộ không tiếp tục với kết luận nhiệt độ không khí cao không thích hợp và làm rối loạn nhịp điệu sinh trưởng của cây hồi. 2.1.3. Năng suất và chất lượng hồi của Việt Nam Hồi của Việt Nam được trồng ở nhiều địa phương với các điều kiện khí hậu, thổ nhưỡng rất khác nhau. Ngoài ra, do tính đa dạ ng cao và không được chọn giống, năng suất và chất lượng tinh dầu hồi ở các khu vực rất khác nhau và khó tìm được nguyên nhân thuyết phục. Ngay trong một khu vực hiện tượng khác biệt về năng suất và chất lượng cũng thường xuyên được ghi nhận. Nhìn chung, hầu hết các nghiên cứu đều thống nhất năng suất hồi của nước ta không cao. Ở các rừng hồi thành thục năng suất trung bình có thể đạ t 20 đến 40 kg quả tươi (5-10 kg qủa khô) trên mỗi cây. Với mật độ 350 -400 cây hồi trên 1 ha, có thể thu hoạch 7.000 đến 14.000 kg quả tươi/ha. Với các rừng hồi cho năng suất thấp năng suất trung bình đạt dưới 20 kg quả/cây, thậm chí cho thu hoạch không đáng kể. Mặc dù số liệu năng suất trên mỗi cây được đưa ra khá khiêm tốn, nhưng thực tế chúng tôi chưa phát hiện rừng hồi nào có trên 70% cây có quả. Do vậy nă ng suất thực tế của cây hồi của nước ta còn có thể thấp hơn. Với kết quả thu thập tại nhiều vùng của Việt Nam, năng suất trung bình hồi của nước ta không vượt quá 7.000 kg quả tươi/ha/năm, tương đương với khoảng 1.750 kg quả khô. Mặc dù năng suất bình quân và phổ biến ở đa số cây không cao, nhưng vẫn có thể gặp những cây cá biệt có năng suất v ượt trội, trên 100 kg/vụ. Theo thông tin của địa phương và các chủ vườn, tại Lạng Sơn trước đây có nhiều cây hồi cho năng suất rất cao, có cây đạt tới 300 kg quả/vụ. Trong 3 năm điều tra tại nhiều khu vực trồng hồi tại Lạng Sơn chúng tôi chưa phát hiện được cây nào cho năng suất đạt 150 kg quả/vụ. Hàm lượng tinh dầu trong quả hồi dao động khá lớn. năm 1977, Nguyễ n Thị Mê Linh xác định khoảng dao động của hàm lượng tinh dầu trong quả hồi tươi từ 1,20 đến 2,61% (tương ứng 7,69 đến 12,24% trong quả khô) và hàm lượng tinh dầu trong lá hồi tươi đạt 1,29-3,36%. Các nghiên cứu gần đây (Nguyễn Văn Toàn, 2005) cho thấy hàm lượng tinh dầu trong quả hồi khô (tuyệt đối) dao động trong khoảng rất lớn từ 4,37 (mẫu Cao Bằng) tới 17,49% (mẫu Lạng Sơn). [...]... Trung Quc v chõu u [45-53] 28 2.3.7 Chn la mt con ng cho tng hp Oseltamivir Vit Nam ng trc nguy c xy ra i dch cỳm gia cm do virut H5N1 gõy ra ti Vit Nam, chỳng tụi ó tng kt cỏc thnh tu hin nay trong vic tng hp v sn xut thuc Tamiflu nhm tỡm ra mt cỏch tip cn kh thi cho Vit Nam trong trng hp khn cp Trong khi hóng Roche v th gii lo lng vỡ khụng cú axit shikimic t hi sn xut oseltamivir thỡ Vit Nam li... ln l vic lm cp bỏch trong bi cnh hin nay 2.3 Tng quan t liu v tng hp Oseltamivir: 2.3.1 Gii thiu chung v Oseltamivir Oseltamivir (1) l thuc chng virut dựng iu tr v phũng nga c hai loi virut cỳm tớp A v B Oseltamivir chng c vi rỳt do cú kh nng c ch enzym neuraminidase (NA) Nú c ch enzym NA ca virut cỳm nh cú cu trỳc tng t vi trng thỏi chuyn tip ca cht hoa tiờu l axit sialic (5) Do ú nú ngn nga s gii... Reye Vỡ bnh cỳm l do virus gõy ra nờn vic s dng khỏng sinh trong trng hp ny l khụng cú tỏc dng v cú th dn ti hin tng khỏng thuc, tr khi ngi bnh b mc cỏc nhim trựng th phỏt nh viờm phi do vi khun [75,78] Mt s thuc khỏng virus cng c s dng trong iu tr cỳm, c bit l cỏc bnh nhõn cao tui v bnh nhõn cú yu t nguy c Hin nay cú 2 nhúm thuc khỏng virus c dựng trong iu tr cỳm: nhúm c ch neuramidase (oseltamivir...Hm lng trans-anethole trong tinh du hi cỏc vựng khỏc nhau c xỏc nh dao ng trong khong 71,00 % 98,47% (mu thu ti Cao Lc, Lng Sn) Nhỡn chung, hu ht cỏc mu tinh du nghiờn cu ca cỏc tỏc gi ó cụng b u cho hm lng trans-anethole trờn 80%, nhiu mu t trờn 90% v hm lng cis-anethole khụng vt quỏ 1% Do vy cú th khng nh tinh du hi ca Vit Nam cú cht lng rt cao Tuy nhiờn trong quỏ trỡnh nghiờn cu,... Ngc li, neuramidase l mt enzym thit yu cho s phiờn bn ca virus trong c ba lp NA xỳc tỏc cho cỏc mu axit sialic ra khi cỏc glycoprotein v gii phúng virion cũn ang ny chi ra khi t bo ó b nhim, c ch sp by v t kt t Enzym l mt tetramer gm bn tiu phõn n nguyờn ng nht; cu trỳc tinh th ca nú cng nh cu trỳc ca phc h ca nú vi axit sialic ó c gii bng tia X V trớ hot ng c bo tn mc cao qua mi dũng virut cỳm A... qu vn ngy cng tng ch yu dựng cho xut khu, phn cũn li c s dng trong nc trong y hc v lm gia v Sn lng Hi ca Vit Nam chớnh l sn lng Hi ca vựng ụng bc õy l mt loi c sn cú giỏ tr cao ch cú ụng Bc nc ta Ngoi ra, cõy Hi vựng ny cũn cú giỏ tr phũng h u ngun rt tt Ngi dõn trong vựng cng rt a thớch trng Hi do giỏ tr kinh t cao ca chỳng v chu k kinh doanh di Hi cú giỏ tr kinh t cao v cú th trng rng phũng h, nờn... CA AXIT SHIKIMIC TRONG SN XUT THUC TAMIFLU 11 Axit shikimic c tỏch ra ln u tiờn t qu ca mt COOH loi Hi cú c tớnh, gi l Hi Nht bn Illicium anisatum nm 1885 [16] di dng tinh th mu trng Thc t, axit shikimic cú mt trong rt nhiu loi cõy khỏc nhau v thng l hp cht trung gian quan trng trong quỏ trỡnh sinh tng hp ca nhiu lp cht Tuy nhiờn, hin nay cõy hi c quan tõm HO nhiu nht trong vic to ra ngun axit shikimic... azit t lõu ó c ỏp dng trong sn xut, nú luụn tim n nhng nguy c do cỏc tỏc nhõn v cỏc hp cht azit trung gian cú c tớnh v cú kh nng phỏt n Hóng Roche cng phi thuờ cỏc nh mỏy hoỏ cht chuyờn dng thc hin cỏc cụng on ny trong sn xut [34] Hn ch ú ó thỳc y cỏc nh khoa hc tỡm ra cỏc phng phỏp tng hp oseltamivir khụng qua con ng azit Nm 2001, Karpf v Trussardi (hóng Roche) ó thnh cụng trong vic xõy dng mt phng... trỡnh phn ng trỡnh by trờn s 4 Phng phỏp ny s dng tert-butylamin cựng vi magiờ clorua m vũng oxiran ca epoxit 19 v s dng diallylamin cựng vi axit p-toluensulfonic m vũng aziridin ca 29 Nhúm amin t do th nht ti C-4 c to ra bng cỏch tỏch loi nhúm tert-butyl di tỏc ng ca axit Nhúm amin th hai c to ra do chuyn dch ca nhúm allyl liờn kt vi nú sang axit 1,3-dimethylbarbituric di tỏc dng ca h xỳc tỏc ng... quyn sn xut thuc ny cho ti nm 2016 Hóng Roche c tớnh cú 50 triu ngi ó c iu tr bng Oseltamivir, trong ú cú 35 triu ngi Nht Bn [25] 13 Oseltamivir c dựng rng rói trong nn dch cỳm H5N1 ụng Nam chõu vo nm 2005 Lo s sp xy ra i dch, cỏc chớnh ph, bao gm c Anh Quc, Canada, Hoa K v c, ri cỏc tp on v ngay c cỏc cỏ nhõn ra sc tớch tr oseltamivir, lm cho cỏc quc gia nh Vit Nam cú rt ớt c hi mua thuc d tr cho mỡnh . BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI ĐỘC LẬP CẤP NHÀ NƯỚC NGHIÊN CỨU SẢN XUẤT THUỐC CHỮA BỆNH CÚM DO VIRUT H5N1 GÂY RA TỪ NGUỒN NGUYÊN LIỆU TRONG NƯỚC MÃ SỐ: ĐTĐL-2006-O1/06 Chủ nhiệm đề tài:. Nghiên cứu sử dụng hoạt chất oseltamivir photphat làm thuốc chữa b ệnh cúm do virut H5N1 gây ra (Nghiên cứu dược lý và bào chế thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội thực hiện). 1.2. Nguyên liệu. lượng thuốc cần thiết để đề phòng đại dịch cúm gia cầm bùng phát, nhận thấy Việt Nam có nguồn tài nguyên về hoa hồi, đề tài độc lập cấp nhà nước Nghiên cứu sản xuất thuốc chữa bệnh cúm do vi