chuyên đề nhiễm nấm aspergillus phổi xâm lấn

Bướu nấm có thể yêu cầu phẫuthuật cắt bỏ.Tình trạng nhiễm nấm Aspergillus đã tăng lên đáng kể với số lượng bệnhnhân bị suy giảm miễn dịch ngày càng tăng liên quan đến việc kiểm soát bệnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ DIỆU LINH

Chuyên đề

NHIỄM NẤM ASPERGILLUS PHỔI

HÀ NỘI - 2022

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNGDANH MỤC HÌNH ẢNHDANH MỤC BIỂU ĐỒDANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ 2

1 TỔNG QUAN NHIỄM NẤM ASPERGILLUS 2

1.1 Đại cương nhiễm nấm 2

1.2 Đại cương nấm Aspergillus 4

1.2.1 Cấu trúc nấm Aspergillus 4

1.2.2 Phân loại nấm Aspergillus 5

1.2.3 Đặc điểm chung về sinh học 7

1.2.4 Sinh lý bệnh nhiễm nấm Aspergillus 8

1.2.5 Chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus 11

1.2.6 Điều trị 12

1.2.7 Phòng bệnh 13

2 NHIỄM NẤM ASPERGILLUS PHỔI 14

2.1 Nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn (IPA) 15

2.1.1 Dịch tễ 15

2.1.2 Yếu tố nguy cơ 16

2.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng 21

2.1.4 Chẩn đoán 32

2.1.5 Điều trị 33

2.2 Nhiễm nấm Aspergillus hoại tử mạn tính (CNA) 39

2.2.1 Yếu tố nguy cơ 39

2.5 Bệnh nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn mạch máu 56

2.6 Hội chứng chồng lấp Aspergillus ở phổi 58

3 KẾT LUẬN 59

PHỤ LỤC 1 Đặc điểm lâm sàng và mô học của nhiễm Aspergillus phổi theobệnh và các yếu tố liên quan 60

PHỤ LỤC 2 Chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn theo ASPICU 63

PHỤ LỤC 3 Liều lượng các thuốc kháng nấm 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO 67

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân biệt nấm men và nấm sợi 2

Bảng 2.1 Dấu ấn sinh học chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn 31

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán CNA 42

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ABPA theo ISHAM 53

Bảng 2.4 Các giai đoạn của ABPA 54

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Hình ảnh đặc trưng của nấm Aspergillus trong lúc cấy 4

Hình 1.2 Phân loại các loại Aspergillus 6

Hình 2.1 Bệnh do Aspergillus gây ra ở phổi và sự tương tác với vật chủ 14

Hình 2.2 Mô bệnh học nhiễm Aspergillus phổi xâm lấn 24

Hình 2.3 Aspergillus tiểu phế quản 27

Hình 2.4 Viêm phế quản phổi Aspergillus 28

Hình 2.5 Xu hướng kháng azole của Aspergillus fumigatus, Hà Lan 37

Hình 2.6 CT-scan, mô bệnh học và nội soi phế quản ở bệnh nhân CNA 41

Hình 2.7 Xquang và CT-scan của bệnh nhân u nấm phổi do Aspergillus 46

Hình 2.8 Hình ảnh Xquang của bệnh nhân ABPA 50

Hình 2.9 CT-scan và mô bệnh học của bệnh nhân ABPA 51

Hình 2.10 Hình ảnh CT-scan của ABPA 53

Hình 2.11 CT-scan bệnh nhân nhiễm Aspergillus xâm lấn mạch máu 57

Hình 2.12 Hình ảnh nhiễm Aspergillus xâm lấn mạch máu 58

Hình 2.13 Hội chứng chồng lấp Aspergillus phổi 59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 2.1 Tỷ lệ gặp IPA theo số ngày giảm bạch cầu hạt 18Biểu đồ 2.2 Tỷ lệ gặp IPA sau ghép tế bào gốc 19

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ABPA Allergic Bronchopulmonary

Aspergillosis Nhiễm nấm Aspergillus phếquản phổi dị ứngATB Aspergillus

tracheobronchitis Nhiễm Aspergillus khí phếquản

bronchoAlveolar Lavage

Nội soi phế quản với rửa phếquản phế nang

Aspergillosis Nhiễm nấm Aspergillus hoạitử mạn tính

GVHD Graft Versus Host Disease Bệnh mảnh ghép chống kýchủ

HSCT Haematopoietic Stem-Cell

Transplantation Nhận ghép tế bào gốc tạo máu

Aspergillosis Nhiễm nấm Aspergillus phổixâm lấnKhuyến cáo

mức 1B Khuyến cáo mạnh với bằngchứng trung bìnhKhuyến cáo

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm nấm Aspergillus là một bệnh nhiễm trùng cơ hội thường ảnh hưởngđến đường hô hấp dưới và gây ra do hít phải bào tử của nấm sợi Aspergillus,thường có trong môi trường Các bào tử nảy mầm và phát triển thành sợi nấm,xâm nhập vào mạch máu và cùng với các bệnh xâm lấn, gây hoại tử xuất huyếtvà nhồi máu Các triệu chứng có thể là hen phế quản, viêm phổi, viêm xoanghoặc bệnh toàn thân tiến triển nhanh chóng Chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâmsàng nhưng có thể được hỗ trợ bằng hình ảnh, mô bệnh học, nhuộm và nuôi cấybệnh phẩm Điều trị bằng Voriconazole, Amphotericin B (hoặc các công thứclipid của nó), Caspofungin hoặc Itraconazole Bướu nấm có thể yêu cầu phẫuthuật cắt bỏ.

Tình trạng nhiễm nấm Aspergillus đã tăng lên đáng kể với số lượng bệnhnhân bị suy giảm miễn dịch ngày càng tăng liên quan đến việc kiểm soát bệnh áctính, cấy ghép nội tạng, tình trạng tự miễn dịch và viêm nhiễm; bệnh nhân bịbệnh nặng và những người mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dường như cónguy cơ gia tăng nhiều hơn Việc tăng các thủ thuật không xâm lấn mới, kết hợpvới các thuốc chống nấm hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn, đã giúp tỷ lệ tử vongliên quan đến nhiễm trùng này thấp hơn.

1

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

1 Tổng quan nhiễm nấm Aspergillus1.1 Đại cương nhiễm nấm

Vi nấm nói chung thuộc về giới thực vật, là những vi sinh vật có nhân vàvách tế bào thực sự, không có chất diệp lục nên không có khả năng quang hợpnhư cây xanh; bù lại, vi nấm có hệ thống men rất dồi dào nên chúng có thể lấysinh chất từ sinh vật khác Các nấm hoại sinh là sử dụng sinh chất của sinh vậtchết ở ngoại cảnh hoặc các chất cặn bã như phân, nước tiểu… Các nấm ký sinhlà sống nhờ vào cơ thể vật chủ, sử dụng các sinh chất của vật chủ, gây rối loạnchức năng của cơ thể vật chủ Các vi nấm ký sinh và gây bệnh Vi nấm là sinhvật có nhân thực, gồm 2 nhóm: vi nấm hạt men (nấm men) là những tế bào nhỏ,hình tròn, bầu dục hay hơi dài, nẩy búp hoặc búp kéo dài, đôi khi tạo sợi nấmgiả; vi nấm sợi tơ (nấm sợi) là những sợi tơ nhỏ, đường kính 2 – 4µm, có váchngăn và phân nhánh hoặc những sợi tơ lớn đường kính trên 5µm, thông suốt vàphân nhánh, bên trong sợi tơ là nguyên sinh chất và nhân.

Bảng 1.1 Phân biệt nấm men và nấm sợi.

Nhân Có 1 nhân Có tế bào không hoặc nhiều nhânThành tế bào Chứa mannanglucanhoặc mannan kitin Cấu tạo là kitin, xenlulozo,glucan

2

gây độc cho thận và phải được tiêm tĩnh mạch Quyết định chọn loại thuốc nàophụ thuộc vào rối loạn chức năng cơ quan; độc tính, khả năng dung nạp, mức độnghiêm trọng của bệnh; cũng như nhu cầu điều trị bằng đường tĩnh mạch và khảnăng kháng thuốc.

Echinocandin ức chế tổng hợp 1,3-beta-D-Glucan trong thành tế bào nấmvà có tác dụng kìm nấm đối với Aspergillus Caspofungin và Micafungin đượcđánh giá tốt nhất ở trẻ em và có nghiên cứu an toàn thuận lợi ở nhiều nhómtuổi.80 Do hoạt tính kìm nấm của chúng và thiếu dữ liệu chắc chắn để sử dụnglàm liệu pháp chính, Echinocandin được khuyến cáo là liệu pháp thứ hai cho IPAở những bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với các thuốc đầu tay 81

Mặc dù không được khuyến cáo thường xuyên cho điều trị IPA, nhưngviệc kết hợp các thuốc kháng nấm là phổ biến ở cả trẻ em và người lớn Đối vớinhững bệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc đang tiến triển, khuyến cáo chỉ ra có thểđiều trị hai tuần bằng Echinocandin kết hợp với Voriconazole trước khi chuyểnsang đơn trị liệu bằng Voriconazole (khuyến cáo mức 2C) Tuy nhiên, một sốchuyên gia vẫn thích đơn trị liệu bằng Voriconazole cho những bệnh nhân này.Hai nghiên cứu đa trung tâm đã báo cáo việc sử dụng liệu pháp phối hợp ở 46%và 54% trẻ em mắc IPA.24,28 Một trong hai nghiên cứu này, trẻ em được điều trịphối hợp có nhiều khả năng gặp phải các tác dụng phụ hơn so với những trẻđược điều trị bằng đơn trị liệu Một thử nghiệm lâm sàng gần đây so sánh liệu28

pháp đơn trị liệu bằng Voriconazole với liệu pháp phối hợp Voriconazole vàAnidulafungin để điều trị ban đầu cho người lớn mắc IPA cho thấy xu hướnggiảm tỷ lệ tử vong khi điều trị phối hợp (19,3% so với 27,5% sau 6 tuần; p=0,087) nhưng không có ý nghĩa Ý nghĩa của việc điều trị phối hợp thuốc kháng82

35

nấm ở trẻ em bị IPA là không chắc chắn; các hướng dẫn gần đây của Châu Âu đềxuất liệu pháp phối hợp ở trẻ em, nhưng với các khuyến nghị yếu Liệu pháp72

phối hợp các thuốc kháng nấm cần được đánh giá thêm về tính an toàn và hiệuquả ở trẻ em, do có sự khác biệt lớn về dược lý chống nấm ở trẻ em và ngườilớn.

Cũng cần xem xét tình trạng kháng thuốc chống nấm ở những bệnh nhânnhiễm Aspergillus fumigatus ở những vùng có tỷ lệ kháng thuốc cao hoặc nhữngngười không đáp ứng với Voriconazole và ở những bệnh nhân bị nhiễm một sốloài Aspergillus đã giảm tính nhạy cảm với thuốc kháng nấm (ví dụ: A terreus,A calidoustus, A lentulus, Neosartorya udagawae) Ở Mỹ, tính kháng invitrocủa A fumigatus là không phổ biến Một nghiên cứu với hơn 2000 chủngAspergillus được phân lập (97% trong số đó là A fumigatus) trên khắp nước Mỹtừ năm 2015 đến 2020 cho thấy 99% các chủng phân lập nhạy cảm vớiamphotericin B Azoles cũng thể hiện hoạt động tốt, với tỷ lệ nhạy cảm dao83

động từ 91 đến 95% Mặc dù kết quả của Echinocandin không được báo cáo cụthể, nhưng nghiên cứu cho biết rằng "rất ít" các chủng phân lập có khả năngkháng lại loại Echinocandin Tuy nhiên, một nghiên cứu ở Hà Lan, một dòng vôtính có đột biến kháng thuốc (TR 34/L98H) gây ra tình trạng kháng pan-azole,với tỷ lệ lưu hành hàng năm là 7% các chủng Aspergillus phân lập từ năm 2012đến 2016 Bên ngoài Châu Âu và Hoa Kỳ, dịch tễ học về tính kháng A.84

fumigatus chưa được đánh giá kỹ Tuy nhiên, các nghiên cứu loạt ca bệnh A.fumigatus đã cho thấy sự kháng azole ở Trung Đông, Châu Phi, Úc, Bắc và NamMỹ.85-87

36

Hình 2.7 Xu hướng kháng azole của Aspergillus fumigatus, Hà Lan.A) Tần suất cấy ra vi khuẩn A fumigatus và tỷ lệ kháng thuốc azole B) Tỷlệ kháng thuốc theo số bệnh nhân Các thanh ngang dày màu đen biểu thị tỷ lệkháng thuốc được điều chỉnh theo bệnh nhân trong 5 năm p<0,05 C) Cơ chếkháng azole của A fumigatus.

Nếu nghi ngờ nhiễm nấm Mucorales xâm lấn do đã sử dụng Voriconazolekhông đáp ứng hoặc dựa trên các biểu hiện lâm sàng thì có thể sử dụng

37

Amphotericin B dạng liposom (AmBisome hoặc Abelcet) thay vì Voriconazoleđể điều trị cả Aspergillus và Mucorales

Tất cả các bệnh nhân dùng Voriconazole để điều trị nhiễm nấm Aspergillusxâm lấn, đặc biệt là những bệnh nhân được điều trị bằng đường uống, nên đượctheo dõi nồng độ đáy của Voriconazole trong huyết thanh Thời gian điều trị bằngthuốc kháng nấm phụ thuộc vào vị trí nhiễm trùng, bệnh nền và tình trạng ức chếmiễn dịch của bệnh nhân cũng như khả năng đáp ứng với điều trị Với hầu hếtbệnh nhân bị ức chế miễn dịch, liệu pháp kháng nấm sẽ phải duy trì liên tụctrong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.

Liều điều trị của các thuốc kháng nấm được trình bày ở Phụ lục 3.2.1.5.2 Điều trị hỗ trợ

- Phẫu thuật: Phẫu thuật nói chung có một vai trò hạn chế trong việc điềutrị bệnh nhân mắc IPA, nhưng nó trở nên quan trọng trong các trường hợp xâmlấn xương, vết thương bỏng, áp xe ngoài màng cứng Nó cũng được xem xéttrong trường hợp ho ra máu ồ ạt, tổn thương phổi gần các mạch máu lớn hoặcmàng ngoài tim, hoặc tổn thương phổi khu trú còn sót lại ở những bệnh nhân ứcchế miễn dịch hoặc những người dự kiến sẽ điều trị ức chế miễn dịch.24,88

- Thông thường, việc chữa khỏi hoàn toàn đòi hỏi phải điều trị tình trạngức chế miễn dịch

Liệu pháp điều hòa miễn dịch có thể được sử dụng để giảm mức độ ức chếmiễn dịch và như một liệu pháp bổ sung cho liệu pháp kháng nấm để điều trịIPA Điều này bao gồm các yếu tố kích thích, như yếu tố kích thích bạch cầu hạt(G-CSF) và yếu tố kích thích bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) và interferon-

38

γ Các yếu tố kích thích tủy xương tạo ra nhiều bạch cầu trung tính hơn và đãđược chứng minh là làm tăng hoạt động thực bào của bạch cầu trung tính chốnglại nấm, bao gồm cả Aspergillus spp 89

Truyền bạch cầu hạt là một liệu pháp hỗ trợ tiềm năng khác, đặc biệt đốivới những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài và nhiễm trùng đe dọatính mạng kháng với liệu pháp thông thường

Điều quan trọng ở những bệnh nhân mắc IPA, bất cứ khi nào có thể, làgiảm liều corticosteroid toàn thân và thuốc ức chế miễn dịch.

2.2 Nhiễm nấm Aspergillus hoại tử mạn tính (CNA)

Nhiễm nấm Aspergillus bán xâm lấn, còn được gọi là nhiễm nấmAspergillus hoại tử mạn tính (Chronic Necrotizing Aspergillosis – CNA), đượcđặc trưng khi phân tích mô học bởi sự hiện diện của hoại tử mô và viêm hạttương tự như trong bệnh lao tái phát Đây là một quá trình phơi nhiễm, tạo hangvà nhiễm trùng của nhu mô phổi thứ phát sau sự xâm nhập cục bộ của các loạiAspergillus, thường là A Fumigatus Trái ngược với IPA, CNA tiến triển chậmtrong vài tuần đến vài tháng và sự xâm lấn hoặc lan truyền mạch máu đến các cơquan khác là không bình thường Các yếu tố liên quan đến sự phát triển của dạngnhiễm nấm Aspergillus này bao gồm bệnh suy nhược mạn tính, đái tháo đường,suy dinh dưỡng, nghiện rượu, điều trị bằng corticosteroid kéo dài.90

2.2.1 Yếu tố nguy cơ

CNA đến những người bệnh có hệ thống miễn dịch tại chỗ bị thay đổi, liênquan đến các bệnh phổi mạn tính tiềm ẩn như bệnh lao phổi trước đó, phẫu thuậtlồng ngực, xạ trị, bệnh bụi phổi, xơ nang, nhồi máu phổi hoặc bệnh u hạt Nócũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nhẹ do đái tháo

39

đường, bệnh gan mạn tính, điều trị bằng corticosteroid liều thấp, suy dinh dưỡnghoặc các bệnh mô liên kết như viêm cột sống dính khớp Có thể khó phân biệt91

CNA với aspergilloma, đặc biệt nếu không có phim chụp X quang ngực trước đó.Tuy nhiên, trong CNA có sự xâm lấn cục bộ của mô phổi và không cần thiết phảicó một khoang có sẵn, mặc dù một khoang có u nấm thứ phát có thể phát triểntrong phổi do sự phá hủy của nấm Do sự chồng chéo giữa CNA và aspergilloma,một số tác giả đã xếp chúng vào một nhóm gọi là nhiễm nấm Aspergillus phổi cóhang mạn tính, đây chủ yếu là bệnh không xâm lấn hoặc bán xâm lấn, chủ yếugặp ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính không bị suy giảm miễn dịch.

2.2.2 Lâm sàng và cận lâm sàng

Các triệu chứng thường âm thầm, bệnh nhân thường phàn nàn về các triệuchứng toàn thân như sốt, khó chịu, mệt mỏi và sụt cân trong thời gian 1–6 tháng,ngoài ra còn ho có đờm mạn tính và ho ra máu được báo cáo, thay đổi từ nhẹ đếnnặng Đôi khi, CNA có thể không có triệu chứng, có thể biểu hiện với các triệuchứng nhẹ, không đau mặc dù bệnh nặng.

Các biểu hiện X-quang của CNA bao gồm các vùng đông đặc ở một bênhoặc hai bên phổi, có hoặc không có tạo hang hoặc dày màng phổi lân cận, vànhiều vùng nốt mờ U nấm phổi có thể gặp ở gần 50% bệnh nhân Các biểu9091

hiện tiến triển chậm trong nhiều tháng hoặc nhiều năm Viêm phế quản hoại tửdo Aspergillus có thể được nhìn thấy trên CT-scan dưới dạng một khối trong lòngphế quản, viêm phổi tắc nghẽn hoặc xẹp phổi, hoặc một khối ở rốn phổi, dàythành phế quản theo đường tròn Chẩn đoán CNA thường dựa trên sự hiện diệncủa các phát hiện bất thường khi chụp X quang phổi và sinh thiết nội soi phếquản, phù hợp với sự xâm lấn mô Sự dày lên của màng phổi liền kề có thể tiến92

40

triển thành lỗ rò phế quản-màng phổi, vì vậy nó được coi là dấu hiệu sớm củamột quá trình xâm lấn tại chỗ.93

Hình 2.8 CT-scan, mô bệnh học và nội soi phế quản ở bệnh nhân CNA.94

(a) Chụp CT-scan (cửa sổ trung thất) thu được ở mức carina cho thấy phếquản gốc bên phải dày lên, xẹp thùy trên phải (b) Hình ảnh nội soi phế quảncho thấy niêm mạc hơi trắng, nhô cao, tổn thương ở phế quản gốc bên phải (mũitên) (c) Hình ảnh hiển vi độ phóng đại 400 của một mẫu sinh thiết từ thùy trênphải cho thấy sợi nấm Aspergillus lớn xâm lấn biểu mô phế quản (mũi tên).

Đại đa số bệnh nhân mắc CNA có IgG dương tính với A fumigatus, nhưngđiều này thay đổi theo thời gian và có thể âm tính tại một số thời điểm trong quátrình điều trị CNA Phản ứng tức thì của da đối với các kháng nguyênAspergillus là test hữu ích khác, nhưng không phải để chẩn đoán Nuôi cấy đờmvà nội soi phế quản thường dương tính với Aspergillus.

Chẩn đoán xác định đòi hỏi phải có mô học về sự xâm lấn mô của nấm vàsự phát triển của các loại Aspergillus trên môi trường nuôi cấy Về mặt bệnh học,CNA được đặc trưng bởi hoại tử mô phổi, viêm cấp tính hoặc mạn tính của thànhkhoang và sự hiện diện của sợi nấm phù hợp với các loại Aspergillus Khả năng

41