(Luận án tiến sĩ) Nghiên Cứu Mật Độ Xương, Thành Phần Khối Nạc, Khối Mỡ Cơ Thể Và Nồng Độ Leptin, Adiponectin Huyết Thanh Ở Người Trên 40 Tuổi Có Hội Chứng Chuyển Hóa

Trang 1

NGÔ THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƯƠNG, THÀNH PHẦN KHỐI NẠC, KHỐI MỠ CƠ THỂ VÀ NỒNG ĐỘ LEPTIN,

ADIPONECTIN HUYẾT THANH Ở NGƯỜI TRÊN 40 TUỔI CÓ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

Trang 2

NGÔ THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƯƠNG, THÀNH PHẦN KHỐI NẠC, KHỐI MỠ CƠ THỂ VÀ NỒNG ĐỘ LEPTIN,

ADIPONECTIN HUYẾT THANH Ở NGƯỜI TRÊN 40 TUỔI CÓ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA

Ngành: Nội khoa

Trang 3

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Ký tên

Ngô Thị Thu Thủy

Trang 4

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa 3 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa 6

1.2.Mật độ xương và tác động của hội chứng chuyển hóa với mật độ

1.2.2 Các yếu tố kiểm soát chu chuyển xương 13 1.2.3 Ảnh hưởng của khối nạc, khối mỡ đối với MĐX ở người có hội

1.2.4 Đo lường thành phần cơ thể, mật độ xương bằng DEXA 18 1.2.5 Mối liên quan giữa mật độ xương với các thành tố của hội chứng

1.3.Tác động của leptin và adiponectin huyết thanh với mật độ xương ở

Trang 5

1.3.2 Sự thay đổi nồng độ adiponectin huyết thanh ở người có hội chứng chuyển hóa và vai trò của nó với mật độ xương 30 1.4 Các nghiên cứu về đặc điểm khối mỡ, nạc, nồng độ leptin, adiponectin

2.2.4 Định lượng các cytokine: leptin, adiponectin 43 2.2.5 Đo mật độ xương và thành phần cơ thể 48 2.2.6 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 53

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58 3.2 Đặc điểm khối nạc, khối mỡ, sự phân bố mỡ cơ thể, nồng độ leptin,

adiponectin huyết thanh và MĐX của đối tượng nghiên cứu 62 3.2.1 Đặc điểm MĐX và khối mỡ, tỉ lệ mỡ, khối cơ của đối tượng

Trang 6

75 3.3.1 Mối tương quan giữa MĐX với một số chỉ số khối cơ thể 75 3.3.2 Mối liên quan giữa mật độ xương với các thành tố của HCCH 82 3.3.3 Mối liên quan giữa mật độ xương với các biến độc lập bao gồm

các thành tố hội chứng chuyển hóa, khối nạc, khối mỡ, tỉ lệ mỡ A/ G, FMI, LMI, nồng độ leptin, adiponectin trong mô hình hồi quy tuyến tính đa biến có hiệu chỉnh với tuổi, giới, và cân nặng 87

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 98 4.2 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể, mật độ xương, khối nạc, khối mỡ, phân

bố mỡ, nồng độ leptin, adiponectin huyết thanh của đối tượng nghiên

4.2.1 Đặc điểm các chỉ số khối cơ thể của đối tượng nghiên cứu 98 4.2.2 Đặc điểm khối nạc, khối mỡ, tỉ lệ mỡ, đo bằng DEXA của đối

4.2.3 Đặc điểm mật độ xương của đối tượng nghiên cứu 103 4.2.4 Đặc điểm các tiêu chí thành phần của HCCH ở đối tượng nghiên

4.2.5 Nồng độ leptin, adiponectin của nhóm đối tượng nghiên cứu 106 4.3 Mối liên quan giữa MĐX với khối nạc, khối mỡ, sự phân bố mỡ,

nồng độ leptin, adiponectin huyết thanh và một số đặc điểm của

4.3.1 Tương quan giữa MĐX với tuổi và một số chỉ số khối cơ thể 111 4.3.2 Liên quan giữa khối lượng nạc với MĐX của đối tượng nghiên cứu 114 4.3.3 Liên quan giữa khối mỡ, tỉ lệ mỡ, phân bố mỡ với mật độ xương

Trang 7

4.3.5 Liên quan giữa nồng leptin, adiponectin huyết thanh với mật độ

CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trang 8

TT Tên viết tắtTên viết đầy đủ

1 BMD : : Bone Mineral Density (mật độ xương)

4 CSTL : Cột sống thắt lưng

5 C/EBPα : CCAAT/protein liên kết tăng cường α

6 DEXA : Dual Energy X - ray Absortiometry (hấp thu tia X năng lượng kép)

8 FM/FMI Fat mass/Fat mass index (khối mỡ/chỉ số khối mỡ) 9 FFA : Free Fatty Acid (acid béo tự do)

10 HATT : Huyết áp tâm thu 11 HCCH : Hội chứng chuyển hóa

12 HDL-C : High-density lipoprotein-Cholesterol (cholesterol tỉ trọng cao)

14 HOBIF : Yếu tố ức chế Hypothalamic Osteoblast

15 IGF-I : Insulin-like growth factor 1 (yếu tố tăng trưởng giống Insulin)

16 IL-6, IL-1 : Interleukin 6, Interleukin 1

17 LDL-C : Low-density lipoprotein-Chotesterol (cholesterol phân tử lượng thấp)

18 LM/LMI : Lean mass/Lean mass index (khối nạc/chỉ số khối nạc) 19 MAPK : Mitogen-activated protein kinase

20 MGP : Matrix Glaprotein

21 M-CSF : Macrophage colony-stimulating factor

23 NCEP/ATP III : The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines (chương trình giáo dục Cholesterol quốc gia của Hoa Kỳ cập nhật về điều trị Cholesterol cho người lớn)

25 PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (yếu tố hoạt hóa plasminogen-1)

Trang 9

27 RANK : Receptor activator of NF-kB (thụ thể của chất kích hoạt của tổ hợp các yếu tố NF-κB)B)

28 RANKL : Receptor activator of NF-kB ligand (phối tử của RANK) 29 RLLP : Rối loạn lipid

30 ROS : Reactive Oxygen Species (sản phẩm oxy hóa phản ứng) 31 Runx2 : Runt-related transcription factor

32 TNF : Tumor Necrosis factors (yếu tố hoại tử khối u)

Trang 10

1.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH 4 2.1 Phân độ béo phì theo tiêu chuẩn đánh giá béo phì của WHO dành cho

người Châu Á trưởng thành, theo hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á (2001) 53 2.2 Định nghĩa HCCH theo tiêu chuẩn đồng thuận 2009 54 3.1 Đặc điểm giới tính, tuổi của đối tượng nghiên cứu 58 3.2 Phân độ béo phì theo BMI của đối tượng nghiên cứu 59 3.3 Chỉ số nhân trắc của đối tượng nghiên cứu 60 3.4 Đặc điểm thành tố hội chứng chuyển hóa của nhóm nghiên cứu 61 3.5 Đặc điểm của khối mỡ và sự phân bố mỡ của đối tượng có HCCH và

3.6 Đặc điểm khối mỡ và sự phân bố mỡ của nhóm nghiên cứu và nhóm

3.7 Sự khác nhau của tỉ lệ mỡ của nhóm HCCH so với nhóm chứng 64 3.8 Sự khác nhau của tỉ lệ mỡ của nhóm HCCH so với nhóm chứng khi

3.9 Đặc điểm khối nạc và sự phân bố nạc của nhóm HCCH và nhóm chứng 66 3.10 Sự khác nhau của khối nạc và sự phân bố nạc của nhóm HCCH so với

3.11 So sánh MĐX (g/cm2) giữa nhóm HCCH và nhóm chứng 68 3.12 So sánh MĐX (g/cm2) giữa nhóm HCCH và nhóm chứng khi phân tầng

3.13 Nồng độ adiponectin, leptin của đối tượng nghiên cứu 70 3.14 Tương quan giữa nồng độ leptin, adiponectin với khối mỡ của đối

Trang 11

3.22 Mối liên quan giữa mật độ xương với triglycerid ở nhóm nghiên cứu 84 3.23 Mối liên quan giữa mật độ xương với HDL – C ở nhóm nghiên cứu 85 3.24 Mối liên quan giữa mật độ xương với béo bụng ở nhóm nghiên cứu 86 3.25 Liên quan giữa mật độ xương sọ với các biến độc lập hiệu chỉnh với

3.26 Liên quan giữa mật độ xương chậu với các biến độc lập hiệu chỉnh với

3.27 Liên quan giữa mật độ xương sườn phải với các biến độc lập hiệu chỉnh

3.28 Liên quan giữa mật độ xương sườn trái với các biến độc lập hiệu chỉnh

Trang 12

BảngTên bảngTrang

3.30 Liên quan giữa mật độ xương tay phải với các biến độc lập hiệu chỉnh

3.31 Liên quan giữa mật độ xương chân trái với các biến độc lập hiệu chỉnh

3.32 Liên quan giữa mật độ xương chân phải với các biến độc lập hiệu chỉnh

3.33 Liên quan giữa xương cột sống với các biến độc lập hiệu chỉnh với tuổi,

3.34 Liên quan giữa mật độ xương toàn thân với các biến độc lập hiệu chỉnh

Trang 13

3.1 So sánh tỉ lệ thừa cân, béo phì theo BMI giữa 59

3.3 So sánh nồng độ adiponectin huyết thanh giữa 71 3.4 Tương quan giữa nồng độ leptin huyết thanh với khối lượng mỡ toàn

3.5 Tương quan giữa nồng độ adiponectin huyết thanh với khối lượng mỡ

3.6 Tương quan giữa tỉ lệ eo/ hông với mật độ xương chậu 76 3.7 Tương quan giữa tỉ lệ eo/hông và T – Score 76 3.8 Tương quan giữa khối nạc và mật độ xương toàn thân 78 3.9 Tương quan giữa khối mỡ và mật độ xương sườn trái 80

Trang 14

HìnhTên hìnhTrang

1.1 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa 6

1.4 Sơ đồ tác động của các thành tố của hội chứng chuyển hóa với mật độ

1.5 Sơ đồ biệt hóa của các nguyên bào xương và tế bào mỡ 21 1.6 Sơ đồ ảnh hưởng của rối loạn lipid với chuyển hóa xương 23

1.8 Sơ đồ tác động của adiponectin trên chuyển hóa xương 32 2.1 Nguyên lý phản ứng ELISA định lượng adiponectin và leptin 44

2.4 Hình minh họa đường cong chuẩn adiponectin 46

2.7 Hình ảnh phân vùng MĐX và phân bố thành phần cơ thể 50 2.8 Kết quả đo mật độ xương toàn thân bằng DEXA 51 2.9 Kết quả đo thành phần khối cơ thể bằng DEXA 52

Trang 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng chuyển hóa (HCCH) là một trong những thách thức lớn đối với chăm sóc sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới do là nguyên nhân chính gây ra bệnh đái tháo đường typ 2 (ĐTĐ typ 2) và các bệnh tim mạch, tỉ lệ mắc đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng [1], [2] Cơ chế bệnh sinh của HCCH chưa được hiểu rõ nhưng đề kháng insulin đã được công nhận là có vai trò trung tâm Béo phì và rối loạn phân bố mỡ là nguyên nhân chính gây đề kháng insulin, phát triển HCCH Chính vì vậy, nghiên cứu mối liên quan giữa khối lượng, đặc điểm phân bố và các sản phẩm của mô mỡ được cho là then chốt trong các nghiên cứu về HCCH [3]

Mối liên quan giữa HCCH và mật độ xương (MĐX) đang thu hút sự chú ý của khoa học Các thành tố của HCCH đã được thấy có liên quan đến MĐX, đặc biệt thể hiện qua mối liên quan rất phức tạp với béo phì [4] Trong khi khối nạc đã được biết có vai trò quan trọng đối với HCCH và có tác động tích cực với MĐX thông qua cả cơ chế vật lý và nội tiết thì vai trò của khối mỡ với MĐX còn mâu thuẫn Một số tác giả đã báo cáo rằng mô mỡ ở các vị trí khác nhau có vai trò khác nhau đến xương và tác động của nó lên các vị trí trên khung xương cũng không đồng nhất Vì vậy, khảo sát sự phân bố mỡ giúp cung cấp nhiều thông tin về vai trò của mô mỡ đối với MĐX [3], [5], [6]

Leptin và adiponectin là sản phẩm của mô mỡ, chúng đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của HCCH Hai adipokin này có tác động lên xương thông qua thụ thể trên các nguyên bào xương, tế bào gốc trung mô và thụ thể tại vùng dưới đồi, tuy nhiên cả tác động tích cực và tiêu cực đều đã được báo cáo Một số tác giả cho rằng cơ chế tác động của chúng lên MĐX ở người có HCCH khác với những người khỏe mạnh Thậm chí tác động của chúng khác nhau ở các vị trí khác nhau trên khung xương và cần có nhiều

Trang 17

nghiên cứu để làm sáng tỏ vai trò trung gian của hai adipokin này trong mối liên quan giữa HCCH và MĐX [7], [8], [9]

Đo MĐX và thành phần cơ thể bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA) là phương pháp tối ưu nhất hiện nay do có thể cung cấp các chỉ số MĐX, khối lượng mỡ, nạc toàn thân, cũng như sự phân bố mỡ, nạc [4], [6], [10] Các nghiên cứu ở Việt Nam về mối liên quan giữa HCCH và MĐX còn rất ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu về mối liên quan giữa leptin, adiponectin và khối mỡ, nạc cũng như sự phân bố mỡ với MĐX ở người có

HCCH trên 40 tuổi Vì vậy, chúng tôi đặt vấn đề thực hiện đề tài: “Nghiêncứu mật độ xương, thành phần khối nạc, khối mỡ cơ thể và nồng độleptin, adiponectin huyết thanh ở người trên 40 tuổi có hội chứng chuyểnhóa” với 2 mục tiêu:

1 Xác định mật độ xương, thành phần khối nạc, mỡ, sự phân bố mỡ cơthể bằng phương pháp DEXA và nồng độ leptin, adiponectin huyết thanh ởngười trên 40 tuổi có hội chứng chuyển hóa.

2 Phân tích mối liên quan giữa mật độ xương với khối nạc, mỡ, sựphân bố mỡ cơ thể, nồng độ leptin, adiponectin huyết thanh và một số đặcđiểm ở người trên 40 tuổi có hội chứng chuyển hóa.

Trang 18

CHƯƠNG 1TỒNG QUAN1.1 Hội chứng chuyển hóa

1.1.1 Đại cương về hội chứng chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa là một nhóm các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng đường huyết, béo phì trung tâm, triglycerid (TG) máu cao, THA, rối loạn lipid Cùng với sự phát triển của kinh tế, tốc độ đô thị hóa nhanh, lối sống ít vận động, chế độ ăn không hợp lý, tỉ lệ người mắc HCCH đang ngày càng tăng, đặc biệt là ở các đô thị lớn Tỉ lệ mắc trên toàn cầu theo NCEP/ATP III thay đổi từ 8 - 24% ở nam giới và 7 - 46 % ở nữ giới Tỉ lệ mắc HCCH ở người châu Á hiện nay khoảng 31%, ở châu Âu khoảng 30 - 80% [11], [12] Tỷ lệ hiện mắc HCCH ở người trưởng thành Hoa Kỳ là 30% - 35% trong điều tra khám sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia 1999 - 2014 Tương tự, theo dữ liệu từ Điều tra khám sức khỏe và dinh dưỡng Quốc gia Hàn Quốc 1998 -2007, tỷ lệ mắc HCCH thô là 31,3% ở người trưởng thành Hàn Quốc (tuổi trung bình 49,9 tuổi) trong năm 2007 [13], [14] Theo một nghiên cứu của Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật TP.HCM (HCDC) năm 2019, tỷ lệ người trưởng thành mắc HCCH là 36% trong đó nữ mắc nhiều hơn nam Tuổi càng lớn tỉ lệ mắc HCCH càng tăng Nhóm 40 – 49 tuổi, 50 – 59 tuổi và 60 – 69 tuổi nguy cơ mắc HCCH cao gấp 5,1 lần; 7,3 lần và 10,8 lần (theo thứ tự) so với nhóm 18 – 29 tuổi [2].

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa

Tình trạng béo phì kèm theo các rối loạn chuyển hóa glucose, lipid với nguy cơ tim mạch đã được các nhà khoa học chú ý từ thế kỷ trước Năm 1988 Reaven đã đưa ra thuật ngữ hội chứng “kháng insulin” hoặc “hội chứng X”

Trang 19

mô tả tình trạng này Tính đến nay đã có rất nhiều định nghĩa về HCCH do

(HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương)

* Nguồn: theo Cardiology Research and Practice (2019) [12], [16].

IFG được định nghĩa là ≥110 mg/dL vào năm 2001 nhưng đã được điều chỉnhthành ≥100 mg/dL vào năm 2005, IGT được định nghĩa khi glucose 2 giờ> 140 mg/dL *đường huyết lúc đói ≥110mg/dl (6,1 mmol/L) tiêu chuẩn năm 2001 thay đổi thành100mg/dL hay 5,6 mmol/L năm 2005.* *kháng insulin theo EGIR được định nghĩa là mức

Trang 20

insulin trong huyết tương >75th percentile *** kháng insulin của WHO được xác địnhbằng nghiệm pháp kẹp insulin – glucose

Mặc dù tất cả đều đồng ý rằng các đặc điểm của HCCH bao gồm rối loạn mỡ máu, trạng thái tiền đông, đề kháng insulin, THA, béo bụng, nhưng các tiêu chuẩn này hoặc là khó thực hiện trên lâm sàng hoặc là còn gây tranh cãi [12].

Tiêu chuẩn chẩn đoán của nhóm chuyên gia Tổ chức Y tế thế giới (WHO) (1998): Kháng insulin được xác định bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống và nghiệm pháp kẹp insulin - glucose Nghiệm pháp này chủ yếu chỉ dùng trong các nghiên cứu và khó áp dụng trong thực hành lâm sàng Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu (EGIR) một số bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sẽ bị sót, vì tăng insulin lúc đói thường không được xác định ở những bệnh nhân này Tiêu chuẩn của Liên đoàn tiểu đường quốc tế (IDF) (2005) đã bị chỉ trích vì sự nhấn mạnh về béo phì, hơn là kháng insulin, trong sinh lý bệnh và chẩn đoán HCCH Tiêu chuẩn của AACE chỉ sử dụng BMI để đánh giá béo phì mà không tính đến béo trung tâm, BN ĐTĐ cũng bị bỏ sót [16] Tiêu chuẩn của NCEP/ATP-III (tiêu chuẩn của ATP III năm 2001 cập nhật năm 2005, thuộc chương trình giáo dục cholesterol quốc gia của Mỹ (NCEP): kết hợp giữa đặc điểm chính của HCCH là tăng đường huyết/kháng insulin, béo phì nội tạng, rối loạn chuyển hóa lipid máu và THA dễ thực hiện và không bắt buộc phải có bất cứ tiêu chí nào Đến năm 2009 tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH đã được thống nhất của nhiều hiệp hội: Liên đoàn tiểu đường quốc tế (IDF), Viện Tim Phổi Máu Hoa Kỳ (NHLBI), Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA), Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF), Hội Xơ vữa động mạch Quốc tế (IAS) và Hội Nghiên cứu về Béo phì Quốc tế (IASO) đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và trong thực hành lâm sàng Tiêu chuẩn này sử dụng các phép đo và kết quả xét nghiệm có sẵn, tạo điều kiện cho ứng dụng lâm sàng và dịch tễ học, nó cũng đơn giản và dễ nhớ Quan trọng hơn, nó không yêu cầu bất kỳ tiêu chí cụ thể nào; chỉ cần có ít nhất ba trong số năm tiêu chuẩn [17].

Trang 21

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa

Cho đến nay cơ chế bệnh sinh của HCCH vẫn đang được các nhà nghiên cứu làm sáng tỏ Tuy nhiên, có một số yếu tố tham gia vào quá trình bệnh sinh của HCCH được nhiều nghiên cứu thừa nhận HCCH là tình trạng viêm mạn tính, hậu quả của sự tương tác phức tạp giữa di truyền và môi trường Đề kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu, viêm mạn tính được cho là có vai trò quan trọng trong cơ chế hình thành nên HCCH [17].

Hình 1.1 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa

*Nguồn: theo Mohammad G S (2018) [18]

Đề kháng insulin đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học của HCCH Béo phì làm tăngaxit béo tự do là nguyên nhân chính dẫn đến đề kháng insulin gây THA, rối loạn lipidmáu, tăng glucose máu và gây hậu quả xấu lên tim mạch

Trang 22

1.1.3.1 Đề kháng insulin

Đề kháng với hoạt động của insulin có vai trò trung tâm trong sinh bệnh học của HCCH Kháng insulin được định nghĩa là tình trạng bệnh lý khi nồng độ insulin bình thường nhưng không tạo ra hoạt động bình thường của insulin trong các mô đích Trong HCCH, đề kháng insuliln liên quan chủ yếu với các rối loạn liên quan đến chuyển hóa lipid (điển hình là TG) và glucose, THA và viêm lớp tế bào nội mô Kháng insulin gây giảm chuyển hóa hoặc giảm dung nạp glucose Trong tình trạng này, tế bào beta tuyến tụy tiết ra nhiều insulin hơn để khắc phục tình trạng tăng đường huyết nhưng nó lại gây ra sự hoạt động insulin quá mức ở một số mô nhạy cảm thông thường Sự tác động mạnh của một số hoạt động insulin cùng với sự đề kháng với các hoạt động khác của insulin dẫn đến các biểu hiện lâm sàng của HCCH [1] [18] Kháng insulin gây nên tình trạng tăng cường thủy phân triglyceride tại tế bào mỡ, giải phóng nhiều acid béo tự do làm tăng sự đề kháng insulin tạo thành vòng xoắn bệnh lý Kết quả của rối loạn này dẫn đến tăng các sản phẩm tạo glucose ở gan làm tăng đường huyết, tăng nồng độ LDL - C Mặt khác, theo thời gian để tạo ra một lượng insulin đủ để điều chỉnh tình trạng kháng insulin, chức năng của các tế bào beta tuyến tụy ngày một yếu đi dẫn đến tăng đường huyết và ĐTĐ typ 2 [19] Đề kháng insulin cũng có thể trực tiếp dẫn đến tổn thương chức năng nội mô do giảm sản xuất NO nội mô, gây rối loạn chức năng nội mô và giảm sự hấp thụ glucose của cơ xương và mô mỡ Tăng insulin máu cũng làm tăng sự biểu lộ của phân tử kết dính ICAM-1, làm tăng sự kết dính đại thực bào vào nội mô [20]

1.1.3.2 Béo phì

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa thừa cân và béo phì là sự tích tụ quá nhiều chất béo trong cơ thể, gây nguy cơ sức khỏe Thông số được sử dụng để phân loại thừa cân và béo phì phổ biến nhất là BMI WHO cũng khuyến cáo việc sử dụng chỉ số này kết hợp với chu vi vòng eo và tỉ lệ

Trang 23

eo/hông Béo phì là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến HCCH Phần lớn những người béo phì phát triển tình trạng kháng insulin, tăng triglycerid máu, gan nhiễm mỡ, THA và rối loạn tim mạch

Tuy nhiên, từ năm 1981, y học bắt đầu nhận ra rằng các rối loạn đặc trưng của HCCH cũng có thể xuất hiện ở những đối tượng có chỉ số khối cơ thể bình (BMI) thường, sự tích tụ mỡ bụng có liên quan nhiều hơn với đề kháng insulin và nguy cơ tim mạch hơn so với mỡ dưới da vùng mông, đùi Tác giả de Lorenzo đã sử dụng thuật ngữ béo phì có cân nặng bình thường (normal weight obesity - NWO) để định nghĩa những người có cân nặng và BMI bình thường nhưng có tỉ lệ phần trăm mỡ cơ thể (% BF) cao Chẩn đoán béo phì dựa vào khối lượng mỡ cơ thể bằng phương pháp đo hấp phụ tia X năng lượng kép (DEXA) khi trọng lượng mỡ cơ thể ở nữ ≥ 32% và ở nam ≥ 25% Những người này thường có sự tích tụ mỡ nội tạng quá mức, có nguy cơ đề kháng insulin và mắc HCCH cao hơn so với người bình thường Ngược lại, một nhóm nhỏ những người béo phì có mức độ nhạy cảm với insulin cao, do đó giúp bảo vệ khỏi các rối loạn chuyển hóa Koster A (2010) cho thấy có tới 31% người béo phì không mắc HCCH Kể từ đó, sự chú ý đã chuyển sang phân tích sự phân bố mỡ, thay vì khối lượng mỡ [21], [22]

Các nghiên cứu gần đây cho thấy mỡ ở các khu vực khác nhau có vai trò khác nhau đối với các rối loạn chuyển hóa Điều này có liên quan đến cách thức phát triển mở rộng của mô mỡ Sự mở rộng mô mỡ có thể xảy ra thông qua 2 cơ chế riêng biệt: (1) tăng kích thước tế bào mỡ (phì đại), hoặc (2) tạo ra nhiều tế bào mỡ hơn thông qua biệt hóa tế bào tiền thân, một quá trình được gọi là tạo mỡ (tăng sản) Tình trạng phì đại nhanh chóng về kích thước gây nên tình trạng giảm cung cấp oxy máu tại tế bào mỡ Tình trạng thiếu oxy tế bào gây ra hoại tử và xâm nhập đại thực bào vào mô mỡ dẫn đến sản xuất quá mức các chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học được gọi là adipocytokine Các adipocytokine bao gồm glycerol, axit béo tự do (FFA), chất trung gian

Trang 24

tiền viêm yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF -α) và interleukin - 6 (IL-6), chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1), và protein phản ứng C (CRP)… Adipocytokine thông qua các hình thức cận tiết (paracrine- tác động lên các tế bào đích trong không gian lân cận), tự tiết (autocrine - tác động trực tiếp lên chính nó thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào) tác động gián tiếp tới nhiều quá trình bao gồm nhạy cảm insulin, stress oxy hóa, chuyển hóa năng lượng, đông máu và phản ứng viêm (những yếu tố được cho là gây nên tăng vữa xơ động mạch, nứt mảng vữa xơ động mạch) Ngược lại, tăng sản tạo ra nhiều tế bào mỡ mới, có kích thước nhỏ hơn thông qua việc biệt hóa các tiền tế bào được cho là có ít tác động tới chuyển hóa [23], [24], [25]

Các nghiên cứu về mối liên quan giữa các đặc tính của tế bào mỡ và béo phì cũng chỉ ra rằng các tế bào mỡ lớn là đặc điểm được thấy ở những người béo phì phần trên cơ thể và liên quan chặt chẽ với các biến chứng của béo phì Một số nghiên cứu về tác động của sự phân bố mỡ với HCCH thông qua sử dụng công nghệ chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ để định vị các kho chứa mỡ bao gồm mỡ phần trên cơ thể, mỡ dưới da và mỡ trong ổ bụng đã cho thấy rằng mỡ trong ổ bụng có liên quan chặt chẽ hơn với các bất thường của HCCH so với mỡ dưới da và mỡ toàn thân [26].

1.1.3.3 Rối loạn mỡ máu

Kháng insulin dẫn đến rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch theo nhiều cách

Đầu tiên, insulin thường ức chế quá trình lipolysis trong tế bào mỡ, do đó tín hiệu insulin bị suy yếu sẽ làm tăng quá trình ly giải phân tử mỡ, dẫn đến tăng nồng độ axit béo tự do (FFA) Trong gan, FFA đóng vai trò là chất nền để tổng hợp các triglyceride (TG) FFA cũng tác động vào việc sản xuất apoB - lipoprotein chính của các hạt lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL), dẫn đến sản xuất nhiều VLDL hơn

Trang 25

Thứ hai, insulin thường làm suy giảm apoB thông qua các con đường phụ thuộc PI3K, do đó kháng insulin trực tiếp làm tăng sản xuất VLDL

Thứ ba, insulin điều chỉnh hoạt động của lipoprotein lipase, chất trung gian giới hạn và trung gian chính của giải phóng VLDL Do đó, tăng TG máu trong kháng insulin là kết quả của cả việc tăng sản xuất VLDL và giảm độ thanh thải VLDL VLDL được chuyển hóa thành lipoprotein còn lại và LDL, cả hai đều có thể thúc đẩy sự hình thành mảng xơ vữa Phần lớn, người ta tin rằng rối loạn lipid máu liên quan đến kháng insulin là hậu quả trực tiếp của việc tăng tiết VLDL ở gan Những bất thường này có liên quan chặt chẽ với sự gia tăng stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mô, do đó củng cố bản chất tiền viêm của bệnh xơ vữa động mạch [16], [15].

1.1.3.4 Tăng huyết áp

Các nghiên cứu cho thấy rằng cả tăng đường huyết và tăng insulin máu đều kích hoạt hệ thống Renin angiotensin (RAS) bằng cách tăng biểu hiện của angiotensinogen, Angiotensin II (AT II) và thụ thể AT1, có thể góp phần vào sự phát triển THA ở bệnh nhân kháng insulin Cũng có bằng chứng cho thấy kháng insulin và tăng insulin máu dẫn đến kích hoạt thần kinh giao cảm, do đó làm tăng tái hấp thu natri ở thận và tăng cung lượng tim và các phản ứng co động mạch dẫn đến THA [27].

1.1.3.5 Di truyền

Nguy cơ đề kháng insulin và nguy cơ bất thường về chuyển hóa ở những người có bố mẹ hoặc người thân cấp một bị ĐTĐ đã được ghi nhận Để giải thích cho hiện tượng này có một số giả thuyết đưa ra Theo giả thuyết kiểu gen tiết kiệm được đề xuất bởi Neel vào năm 1962 Giả thuyết này cho rằng các biến thể di truyền phổ biến của các gen tiết kiệm có xu hướng phát triển HCCH Một giả thuyết kiểu hình tiết kiệm khác được Hales và Barker đưa ra vào năm 1992 Sự ủng hộ cho giả thuyết này xuất phát từ các mối liên quan

Trang 26

được quan sát thấy về cân nặng khi sinh thấp với sự phát triển sau đó của tình trạng kháng insulin và ĐTĐ typ 2 ở một số quần thể [16], [28].

1.1.4 Hậu quả của hội chứng chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa có liên quan đến sự phát triển của đột quỵ, ĐTĐ týp 2, bệnh thận ĐTĐ, bệnh võng mạc và bệnh thần kinh ngoại biên

Nguy cơ tim mạch

Mỗi yếu tố thành phần của HCCH đều là yếu tố nguy cơ độc lập của vữa xơ động mạch, nhưng khi kết hợp với nhau, các rối loạn chuyển hóa này càng thúc đẩy nguy cơ vữa xơ và bệnh tim mạch cũng như tỷ lệ tử vong HCCH làm tăng mức độ kết tập tiểu cầu dẫn đến vữa xơ động mạch ở giai đoạn sớm Các sản phẩm của mô mỡ leptin, adiponectin, TNFα đã được phát hiện có vai trò trung gian tác động giữa mô mỡ và các biến cố tim mạch Vì vậy, HCCH và bệnh lý tim mạch được cho là có mối tương quan thuận với nhau [15], [29].

Nguy cơ đái tháo đường týp 2

HCCH là yếu tố nguy cơ độc lập của tiền ĐTĐ và ĐTĐ týp 2 Kháng insulin xuất hiện trước, tạo điều kiện khởi phát ĐTĐ týp 2 Tăng glucose máu xuất hiện khi tế bào β của tụy không bù trừ được hiện tượng kháng insulin bằng cách giải phóng insulin Bởi vậy ĐTĐ týp 2 chỉ là hậu quả của hiện tượng kháng insulin và các bất thường chuyển hóa đi trước HCCH có giá trị tiên lượng cao nguy cơ xuất hiện bệnh ĐTĐ, gần 50% dân số có nguy có bệnh ĐTĐ được giải thích dựa trên sự hiện diện của HCCH theo tiêu chí NCEP ATP III [15]

Các nguy cơ khác

Gần đây một số tác giả còn nhận thấy có mối liên quan giữa HCCH và tổn thương thận, là yếu tố nguy cơ độc lập của một số loại ung thư như ung thư đại trực tràng, ung thư gan, ung thư tuyến tiền liệt…, là yếu tố nguy cơ độc lập làm giảm trí nhớ và mức độ nhận thức ở mọi lứa tuổi Bệnh gan

Trang 27

nhiễm mỡ được cho thấy có mối liên quan tới HCCH, gan nhiễm mỡ được cho là một biểu hiện của HCCH ở gan [16], [15].

1.2 Mật độ xương và tác động của hội chứng chuyển hóa với mật độxương

Bộ xương con người có hai chức năng chính: chống đỡ và nội tiết Chức năng nội tiết cung cấp một kho hằng định nội môi chứa chất khoáng

Dựa vào đặc tính sinh học người ta chia thành hai nhóm: xương đặc và xương bè Xương đặc rất dày, có mật độ khoáng cao tạo, xương bè có mật độ chất khoáng tương đối thấp, sự mất xương ở xương bè xảy ra nhanh hơn ở xương đặc.

Dựa vào hình thể, chức năng xương được chia làm 4 loại:

- Xương dài: xương cánh tay, xương cẳng tay, xương đùi, xương cẳng chân Cấu tạo gồm thân xương và 2 đầu xương Thân xương được tạo bởi xương đặc, đầu xương cấu tạo chủ yếu là xương bè.

- Xương ngắn: xương đốt sống, xương bàn tay, bàn chân, ngón chân, ngón tay có cấu tạo tương tự xương dài.

- Xương dẹt: hộp sọ, xương sườn, xương chậu, xương bả vai, xương ức có cấu tạo gồm 2 bản mỏng bọc ở ngoài, ở giữa là xương bè.

- Xương bất định hình: xương thái dương, xương sàng, xương vừng… [30].

1.2.1 Khái niệm mật độ xương

Mật độ xương (Tỷ trọng khoáng của xương - Bone mineral density

- BMD): là tỉ trọng khoáng của xương được tính bằng lượng chất khoáng của xương (BMC) chia cho vùng khảo sát, đơn vị gram/cm2 hoặc gram/cm3 [30].

Khối lượng xương (Lượng chất khoáng của xương - Bone mineral

content - BMC): là lượng chất khoáng tính bằng gram của chất

Trang 28

hydroxyapatit ở vùng xương được quét tia Đó chính là lượng xương hiện diện tại vị trí đo [30].

Chất lượng xương: được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc của

xương, tốc độ chuyển hóa của xương, độ khoáng hóa, mức độ tổn thương tích lũy, tính chất của các chất cơ bản của xương

Loãng xương: là tình trạng rối loạn chuyển hóa của bộ xương làm

giảm sức mạnh của xương dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương Các hướng dẫn chẩn đoán loãng xương của WHO (1994), và của Hiệp hội các nhà nội tiết học Hoa Kỳ (AACE - 2020) đều sử dụng chỉ số T – score từ kết quả đo MĐX bằng DEXA [30].

Khối lượng đỉnh của xương: là khối lượng lớn nhất mà mô xương có

được vào giai đoạn cuối cùng của quá trình trưởng thành của xương (khoảng 30 – 40 tuổi) Sau giai đoạn này khối lượng xương sẽ giảm dần do quá trình mất xương liên quan đến tuổi Khối lượng đỉnh càng cao thì nguy cơ LX sau này càng thấp [31], [32], [30]

Ở người trưởng thành xảy ra sự mất xương chậm theo tuổi bắt đầu sau 40 tuổi Sự mất xương sinh lý một cách rõ ràng xảy ra ở cả nam giới và phụ nữ khi quá 50 tuổi, tuy nhiên phụ nữ mất xương với tốc độ nhanh hơn Tiêu xương là hiện tượng tất yếu xảy ra ở tất cả phụ nữ mãn kinh và lượng estrogen thấp được xem là thủ phạm làm tăng tốc độ mất xương ở thời kỳ này [30], [31].

1.2.2 Các yếu tố kiểm soát chu chuyển xương

Chu chuyển xương đạt được bằng phối hợp các hoạt động của các tạo cốt bào, cốt bào, hủy cốt bào và tế bào xương lót Sự hình thành, tăng sinh, biệt hóa và hoạt động của các tế bào này được kiểm soát bởi các yếu tố tại chỗ và toàn thân.

Trang 29

Hình 1.2 Chu chuyển xương

* Nguồn: theo Florencio-Silva (2015) [33]

Sự trao đổi thông tin giữa các tế bào: Sự trao đổi thông tin giữa hủy cốt bào

và tạo cốt bào trong tiến trình tái tạo xương được thực hiện bằng những tín hiệu tại chỗ theo cơ chế tự tiết/cận tiết.

Hình 1.3 Quá trình biệt hóa tạo cốt bào

*Nguồn: theo Luis A., Santos C (2013) [34]

Trang 30

Tạo cốt bào là tế bào thực hiện quá trình tạo xương, có nguồn gốc từ tế bào gốc trung mô (TBGTM) Những TBGTM khi đặt trong điều kiện thích hợp có thể chuyển hóa thành tế bào xương, nhưng trong điều kiện khác chúng cũng có thể trở thành tế bào cơ, mỡ, hoặc sụn Hai yếu tố cần thiết để biệt hóa tế bào tạo xương là runt-related transcription factor (Runx2) và osterix (Osx) Hủy cốt bào là tế bào thực hiện nhiệm vụ hủy xương, chúng được hoạt hóa dưới sự tác động của một số yếu tố: yếu tố kích thích đại thực bào (M-CSF) được tiết ra bởi các tế bào gốc trung mô và tạo cốt bào, và phối tử RANKL được tiết ra từ các tạo cốt bào và cốt bào M-CSF liên kết với thụ thể của nó (cFMS) có trong tiền hủy cốt bào, kích thích sự tăng sinh và ức chế quá trình tự hủy của chúng Phối tử RANKL kết hợp với RANK có trên tiền huỷ cốt bào thúc đẩy việc kích hoạt các yếu tố phiên mã và biểu hiện gen trong các tiền hủy cốt bào [33], [35].

Hormon tăng trưởng và cytokine: Hormon tăng trưởng cùng với yếu tố tăng

trưởng giống như insulin-1 và 2 (IGF-1 và IGF-2) có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì MĐX [33], [35] Cytokine ảnh hưởng đến MĐX trong cả điều kiện sinh lý và bệnh lý IL-6, IL-1, IL-11, IL-8 và TNF-α kích thích hủy xương, làm giảm quá trình tổng hợp xương Các cytokine này có thể làm tăng sự mất xương bằng cách kích hoạt trực tiếp các tiền chất hủy xương, hoặc bằng cách kích thích tạo ra RANKL bởi các tạo cốt bào [33].

Các yếu tố toàn thân:

Hormon cận giáp (PTH), calcitriol, và calcitonin là những hormon kiểm soát calci Estrogen kích thích thụ thể calcitonin, ức chế quá trình hủy xương, đồng thời kích thích quá trình tạo xương Testosterone kích thích tăng trưởng của cơ, tăng stress trên xương, tăng quá trình tạo xương [30], [35]

Các adipokine bao gồm adiponectin, leptin, resistin, chemerin, omentin, vaspin và visfatin là các sản phẩm từ mô mỡ, đã được phát hiện có vai trò

Trang 31

điều hòa chuyển hóa xương, tuy nhiên ảnh hưởng của các adipokine này còn đang được tiếp tục nghiên cứu [34], [36].

1.2.3 Ảnh hưởng của khối nạc, khối mỡ đối với MĐX ở người có hộichứng chuyển hóa

Trọng lượng cơ thể cùng với một số yếu tố khác như tuổi, cân nặng, chiều cao, dinh dưỡng, vận động, nội tiết, chủng tộc, di truyền sử dụng một số thuốc (Glucocorticoid, heparin, thuốc điều trị ĐTĐ, điều trị rối loạn lipid máu ), uống rượu, hút thuốc lá, tình trạng sinh đẻ, một số bệnh lý (cường giáp, cận giáp, ung thư…) là yếu tố quan trọng quyết định MĐX Kết quả từ nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng MĐX có liên quan chặt chẽ và tích cực đến trọng lượng cơ thể Mối quan hệ này được thấy ở cả hai giới, ở các nhóm tuổi khác nhau và ở các vị trí khác nhau của bộ xương Trọng lượng cơ thể lớn gây tăng tải trọng cơ học kích thích quá trình tạo xương, do đó những người có trọng lượng cơ thể cao hơn có MĐX cao hơn và giảm nguy cơ gãy xương, ngược lại giảm cân có liên quan với việc giảm MĐX và tăng nguy cơ gãy xương [32]

Trọng lượng cơ thể chủ yếu được quyết định bởi hai thành phần: khối mỡ và khối nạc HCCH được biết đến là tình trạng rối loạn liên quan đến đề kháng insulin, nguyên nhân chủ yếu là béo phì, sự phát triển quá mức của khối mỡ Vì vậy, chỉ số BMI cao ở người có HCCH được cho là do khối mỡ cao, tuy nhiên rối loạn đặc trưng của HCCH không chỉ do tăng khối mỡ đơn thuần mà còn do sự rối loạn phân bố mỡ Gần đây, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng HCCH không chỉ xuất hiện ở cả những người có khối mỡ cao khối cơ thấp mà cả ở những người có những người có khối mỡ cao và khối cơ cũng cao Do vậy, BMI cao ở người có HCCH không chỉ đơn thuần là do tăng khối mỡ mà còn có đóng góp của khối cơ [32], [37]

Sự đóng góp của từng thành phần cơ thể vào sự thay đổi MĐX ở người có HCCH đã được chú ý từ 2 thập kỷ qua Ngoài tác dụng tăng tải trọng cơ học, cả khối nạc và mỡ còn có tác động theo các cơ chế khác nhau Khối nạc

Trang 32

tác động lên MĐX thông qua tác động của lực cơ học, trong khi tác động của khối mỡ lên xương qua cơ chế nội tiết Phần lớn các nghiên cứu cho thấy khối nạc có tác dụng tích cực với MĐX và là yếu tố tác động nhiều hơn đối với MĐX so với khối mỡ ở cả 2 giới do hoạt động của cơ gây áp lực cho cấu trúc xương, và do đó kích thích tạo xương Lực co cơ được cho là có tác dụng lớn hơn đối với MĐX hơn là tác dụng của trọng tải Lực này chịu ảnh hưởng bởi khối lượng cơ và sức mạnh cơ, điều này tạo ra mối quan hệ tích cực giữa khối nạc và xương [32], [37]

Trong khi hầu hết các nghiên cứu cho thấy tác dụng tích cực của khối nạc với MĐX thì các kết quả nghiên cứu về mối liên quan giữa khối mỡ và MĐX còn nhiều mâu thuẫn Một số bài báo cho thấy khối mỡ cao là một dự báo độc lập về sự thay đổi tích cực của MĐX, tuy nhiên có nhiều nghiên cứu chứng minh điều ngược lại Người ta đã thấy những tác động tiêu cực của béo phì đối với MĐX, đặc biệt là các rối loạn phân bố mỡ và rối loạn chuyển hóa Số đo vòng bụng lớn là yếu tố dự đoán độc lập về sự mất xương cũng đã được báo cáo Tỉ lệ loãng xương cao ở người béo phì theo tiêu chuẩn của WHO (BMI) và béo phì trung tâm theo tiêu chuẩn của IDF (dựa trên số đo vòng bụng) đều đã được quan sát thấy Các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh đã được đề xuất để giải thích cho những mâu thuẫn này So với khối nạc, cơ chế tác động của khối mỡ lên xương phức tạp hơn nhiều, ngoài tác động tích cực lên xương thông qua tăng tải cơ học, mô mỡ còn tác động lên xương với vai trò là một cơ quan nội tiết Theo đó cả tác động theo hướng tích cực và tiêu cực đều đã được nghi nhận Mô mỡ một mặt là nguồn cung cấp aromatase, là enzyme góp phần sản xuất estrogen, rất quan trọng cho quá trình tạo xương Mặt khác các sản phẩm của mô mỡ bao gồm các cytokine tiền viêm được cho là có tác dụng kích thích hủy xương Các adipokin leptin và adiponectin cũng được phát hiện có tác dụng lên xương cả theo cơ chế trực tiếp và gián tiếp nhưng cả tác dụng tích cực và tiêu cực đều đã được báo cáo Sự chế tiết các sản phẩm này của mô mỡ cũng không giống nhau ở toàn bộ cơ thể Do vậy,

Trang 33

sự tương tác giữa khối mỡ - sự phân bố mỡ - khối cơ - mật độ xương rất phức tạp và cần được tiếp tục nghiên cứu [32], [37]

1.2.4 Đo lường thành phần cơ thể, mật độ xương bằng DEXA

Đo lường thành phần cơ thể nhằm khảo sát mối quan hệ giữa khối mỡ, khối nạc với béo phì và sự phát triển của HCCH vẫn đang thu hút sự quan tâm lớn BMI là công cụ phổ biến trên thực hành lâm sàng vì tính thuận tiện để phân độ béo phì Tuy nhiên, BMI không phản ánh chính xác được khối mỡ, nạc cơ thể trong khi lượng mỡ, nạc mới thật sự là yếu tố cần quan tâm trong thực hành lâm sàng Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ có thể đo lường mỡ nội tạng và mỡ dưới da, và sự phân bố mỡ hoặc cơ tại các vùng cụ thể Tuy nhiên, chụp cắt lớp vi tính phải dùng một lượng tia X rất lớn, cộng hưởng từ thực hiện rất phức tạp cùng với chi phí cao, nên khó có thể áp dụng trong thực hành lâm sàng

DEXA sử dụng tia X năng lượng kép là phương pháp thông dụng nhất hiện nay để đánh giá MĐX và thành phần cơ thể Tuy không thể đánh giá MĐX và các thành phần cơ thể theo thể tích, nó cũng không phân biệt chính xác được mỡ nội tạng và mỡ dưới da, nhưng nó đang nổi lên như một tiêu chuẩn mới để đánh giá thành phần cơ thể do độ chính xác, độ tin cậy và khả năng lặp lại cao Hơn nữa, DEXA có khả năng xác định chính xác nơi phân bố mỡ hoặc nạc trên toàn cơ thể Khối mỡ toàn thân, tỉ lệ mỡ cơ thể cũng như các chỉ số khối mỡ nạc là FMI, LMI, được thấy là có giá trị trong tiên lượng HCCH và các rối loạn tim mạch Mô mỡ trong vùng android, tỉ lệ mỡ Android/Gynoid được định lượng bởi DEXA đã được chứng minh tương quan chặt với mỡ nội tạng [38] Samir E R (2021) đã báo cáo rằng ước tính khối mỡ nội tạng và khối mỡ android được khảo sát bằng DEXA là một yếu tố dự đoán HCCH với độ nhạy (77,0%) và độ dặc hiệu (69,9%), ROC: 0,801 (p <0,001) [39].

Trang 34

1.2.5 Mối liên quan giữa mật độ xương với các thành tố của hội chứngchuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa và LX là hai tình trạng dường như không liên quan, tuy nhiên, ngày càng nhiều các nghiên cứu đã chứng minh mối quan hệ giữa chúng Cơ chế bệnh sinh của mất xương do HCCH đã được chứng minh bởi các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm Bằng chứng mất xương trong mô hình động vật có HCCH cũng đã được trình bày, tiếp theo là bằng chứng từ các nghiên cứu dịch tễ học của con người [40], [41], [42].

Nghiên cứu của Liu W và CS, sử dụng chuột C57Bl/6 ở 16 tuần tuổi được nuôi bằng chế độ ăn gây HCCH thấy xẩy ra tình trạng mất xương, hủy xương, và tình trạng viêm mạn tính ở chuột có HCCH Trong mô hình nghiên cứu với chuột Nile sau một thời gian được nuôi bằng chế độ ăn gây HCCH thấy giảm MĐX toàn thân, xương đùi và đốt sống [40], [42]

Các nghiên cứu dịch tễ đã chứng minh mối liên quan giữa HCCH và MĐX, tuy nhiên các kết quả giữa các nghiên cứu không nhất quán, cả tác động có lợi, có hại và không liên quan của HCCH lên xương đều đã được báo cáo

Hình 1.4 Sơ đồ tác động của các thành tố của hội chứng chuyển hóa vớimật độ xương

Trang 35

*Nguồn: theo Sok Kuan W (2016) [42]

Cơ chế tác động của HCCH lên xương rất phức tạp do bao gồm nhiều thành tố khác nhau Mỗi thành tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xương thông qua các cơ chế độc lập, thậm chí một yếu tố có thể tác động lên xương theo các hướng khác nhau và vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu để làm rõ [40], [41], [42] Nồng độ cytokine gây viêm cao ở người có HCCH cũng đã được báo cáo có ảnh hưởng lớn đến MĐX do kích thích sự biệt hóa hủy cốt bào thông qua kích hoạt RANKL/RANK, RANK/OPG Đại thực bào cũng góp phần thêm vào các tác động bất lợi đối với chuyển hóa xương do tham gia vào quá trình kích thích sinh hủy cốt bào [42]

Một số cơ chế cơ học, sinh hóa và nội tiết tố đã được đề xuất để giải thích mối liên quan giữa HCCH và MĐX, chủ yếu thông qua tác động của từng thành tố của HCCH, đặc biệt là béo phì Theo đó cả tác động tích cực và tiêu cực đều đã được chứng minh.

1.2.5.1 Vai trò của béo phì với loãng xương

Trước đây, béo phì được cho rằng có tác dụng bảo vệ xương Quan điểm này có ảnh hưởng đến thực hành lâm sàng Chỉ số khối cơ thể (BMI) là một phần của công cụ đánh giá rủi ro gãy xương (FRAX) Tuy nhiên, trong vài năm gần đây, các nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng đã thay đổi quan

điểm này Cả tác động kích thích tạo xương và kích thích hủy xương bởi các

sản phẩm của mô mỡ đều đã được báo cáo

Sự tương tác giữa mỡ và chuyển hóa xương rất phức tạp, mô mỡ ở các vị trí khác nhau có vai trò tác động khác nhau tới chuyển hóa xương Vì vậy, những khảo sát về sự phân bố mỡ và MĐX có thể cho thông tin hữu ích hơn là phân tích mối liên quan giữa khối lượng mỡ đơn thuần với MĐX

Cơ chế tăng MĐX của béo phì thông qua tăng tải trọng lên xương và kíchthích tổng hợp estradiol:

Trang 36

Cơ chế giải thích cho sự gia tăng MĐX ở những người béo phì là tăng tải cơ học và stress lên xương Trọng lượng cơ thể lớn làm tăng tải cơ học lên xương do đó kích thích tạo xương bằng cách giảm quá trình chết tế bào, tăng sự biệt hóa và phát triển của tế bào tạo xương, giúp xương thích nghi với chức năng chịu lực, nâng đỡ cơ thể [4], [40].

Một cơ chế khác giải thích cho tác động tăng MĐX của mô mỡ là: mô mỡ là một trong những nguồn chính tạo aromatase, một loại enzyme có tác dụng giúp tổng hợp 17 β-estradiol từ tiền chất androgen làm tăng nồng độ oestrogen thúc đẩy quá trình tạo xương và giảm hủy xương [4]

Cơ chế giải thích cho tác động giảm MĐX của mô mỡ.

Tế bào mỡ và tạo cốt bào cùng có nguồn gốc từ tế bào gốc trung mô Khi tế bào gốc trung mô tăng biểu hiện yếu tố runt-related transcription factor (RUNX 2) sẽ kích hoạt các gen tương ứng để biệt hóa ra tạo cốt bào Ngược lại, nếu tế bào tăng biểu hiện biểu hiện của hai nhân tố sao chép chính, CCAAT/protein liên kết tăng cường α (C/EBPα) và thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator γ (PPAR- γ) sẽ kích thích biệt hóa tế bào mỡ [43], [44].

Hình 1.5 Sơ đồ biệt hóa của các nguyên bào xương và tế bào mỡ

*Nguồn: theo Jay J C (2011) [45]

Trang 37

Béo phì làm giảm tín hiệu BMP do đó giảm sinh tạo cốt bào:

BMPs là những cytokine thuộc họ TGF – β là yếu tố chính có tác dụng thúc đẩy tăng sinh tạo cốt bào Béo phì đặc biệt là béo bụng đã được chứng minh làm tăng các cytokine Matrix Glaprotein (MGP), Noggin, sclerostin (SOST) và Gremlin1 là những yếu tố ức chế dòng tín hiệu BMP và giảm sinh tạo cốt bào, đồng thời thúc đẩy tăng sinh dòng tế bào mỡ từ tế bào gốc trung mô [7], [43], [44], [45]

Béo phì giảm hoạt hóa tín hiệu Activin A qua con đường tăng FSTL1:

Activin A là một thành viên của họ TGF – β đã được chứng minh là yếu tố làm tăng sinh dòng tế bào xương và sụn Follistatin - like 1 (FSTL1) có khả năng ức chế tín hiệu Activin A, vì vậy gây giảm sinh tạo cốt bào và sụn từ tế bào gốc trung mô Protein này tăng cao ở những người béo phì, thừa cân [44], [45]

Béo phì ức chế con đường tín hiệu Wnt do tăng sFRP-1, DKK1 và SOST:

Con đường Wnt-β catenin là con đường rất quan trọng trong việc điều chỉnh sự cân bằng giữa quá trình tạo xương và quá trình tạo mỡ Con đường này có tác dụng tăng cường biệt hóa dòng tạo cốt bào đồng thời giảm biệt hóa dòng tế bào mỡ do Frizzled Protein 1 (sFRP-1) SOST và DKK1 là những chất đối kháng của đường dẫn tín hiệu Wnt-β-catenin bằng cách liên kết với phối tử Wnt Béo phì đã được chứng minh là gây ra tình trạng tăng các chất ức chế Wnt [44], [45], [46].

Béo phì tác động đến số lượng tạo cốt bào thông qua các hormon:

Nồng độ glucocorticoid tăng mạn tính ở người béo phì ức chế sinh tạo cốt bào Béo phì được thấy có liên quan với tăng nồng độ serotonin ngoại biên và giảm nồng độ serotonin trung ương và do đó giảm tạo xương bởi cả 2 cơ chế phụ thuộc serotonin Béo phì gây tăng PTH do giảm tổng hợp vitamin D dẫn đến giảm MĐX [40], [44], [45].

Trang 38

Vai trò của yếu tố tiền viêm trong cơ chế tác động của mô mỡ với MĐX: Mô mỡ là cơ quan bài tiết các yêu tố viêm như resistin, TNFα, và

interleukin-6 (IL-6) Những chất này có tác động đến xương do làm tăng sản xuất RANKL bởi tạo cốt bào cũng như tăng tỷ lệ RANKL/OPG kích thích biệt hóa hủy cốt bào Leptin và adiponectin đều có thụ thể trên màng tạo cốt bào và tế bào gốc trung mô Chúng đã được chứng minh có tác động cả tiêu cực và tích cực lên xương và có thể là yếu tố quan trọng góp phần vào mối tương quan phức tạp với khối lượng mỡ và xương [43], [44], [45].

1.2.5.2 Ảnh hưởng của rối loạn lipid máu đến mật độ xương

Hình 1.6 Sơ đồ ảnh hưởng của rối loạn lipid với chuyển hóa xương

*Nguồn: theo Tian L và Ju X (2015)[47]

Rối loạn chuyển hóa lipid dẫn đến tăng lipid bị oxy hóa, do đó thúc đẩy biệt hóa tếbào mỡ và ức chế biệt hóa các nguyên bào xương, bằng cách kích hoạt PPARγ SFRP-1ngăn chặn con đường tín hiệu Wnt, do đó ức chế sự biệt hóa nguyên bào xương và tăngcường biệt hóa tế bào mỡ Hơn nữa, sự suy giảm của con đường tín hiệu Wnt trong nguyênbào xương làm giảm sự biểu hiện của OPG, dẫn đến tăng cường biệt hóa tế bào hủyxương do tăng RANKL dựa trên con đường RANKL/RANK/OPG Những thay đổi này cuốicùng làm tăng sự tích lũy mỡ tủy xương và thúc đẩy sự phát triển của bệnh LX [47]

Trang 39

Đã có các nghiên cứu quan sát thấy sự thay đổi nồng độ lipid và tăng tế bào mỡ liên quan đến giảm MĐX và mất khối lượng xương ở bệnh nhân LX Đáng chú ý là các statin, được sử dụng để điều trị tăng lipid máu, có liên quan đến tăng MĐX và giảm nguy cơ gãy xương Ngược lại, liệu pháp estrogen đã được chứng minh là làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C), các tế bào gốc trung mô tăng khả năng biệt hóa thành các nguyên bào xương, tế bào mỡ và tế bào sụn [42], [47]

Rối loạn chuyển hóa lipid sẽ kích hoạt PPARγ do đó thúc đẩy tế bào mỡ biệt hóa và ức chế biệt hóa tạo cốt bào Sự rối loạn chuyển hóa lipid tác động tới vi tuần hoàn xương và phát triển LX Nồng độ lipid tuần hoàn tăng dẫn đến sự tích tụ lipid trong tủy xương, với sự tắc nghẽn sau đó của các mạch máu dưới màng xương do thuyên tắc mỡ Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu dịch tế về mối liên quan giữa rối loạn lipid còn nhiều mâu thuẫn và cần có thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm rõ vấn đề [42], [45], [47]

1.2.5.3 Tác động của tăng đường máu và đái tháo đường lên xương

Đái tháo đường đã được chứng minh là có tác động lên các tế bào xương thông qua nhiều cơ chế Nồng độ glucose máu cao gây ra sự mất xương do thay đổi thành phần tủy xương giảm biểu hiện của mRNA osteocalcin và Runx2 trong khi tăng cường PPAR-γ [48] Gián tiếp ảnh hưởng của tăng đường huyết là đường niệu, nồng độ glucose niệu cao gây ra khiếm khuyết tái hấp thu của cả glucose và canxi trong ống thận gần hoặc ống góp, dẫn tới tăng calci niệu [42], [48] I/IGF - 1 và dòng thác tín hiệu của nó là yếu tố không thể thiếu cho sự phát triển của tạo cốt bào Kháng insulin (IR) làm giảm tín hiệu I/IGF dẫn đến giảm tạo xương [48].

Ở cấp độ mô, tăng đường huyết ảnh hưởng đến thành phần hữu cơ trong chất căn bản xương thông qua việc tích lũy các sản phẩm AGEs dẫn đến sức mạnh của xương kém Sự tích tụ AGEs dẫn đến xương giòn hơn, giảm độ dẻo dai và do đó ít khả năng biến dạng trước khi gãy xương [44], [49]

Trang 40

Người bệnh ĐTĐ tăng nồng độ TNF-α và IL-6, làm tăng yếu tố kích thích đại thực bào và RANKL gây ức chế sự hình thành xương và sự suy giảm sức mạnh của xương Hơn nữa lượng calo ăn vào quá mức dẫn đến sự tích tụ các phân tử mỡ trong các mô khác (cơ và gan) gây ra insulin bị mất tín hiệu tại các mô này, dẫn đến sự thiếu dung nạp glucose [42], [48]

1.2.5.4 Tác động của tăng huyết áp lên xương

Sự bất thường trao đổi canxi là một yếu tố chính liên kết THA và loãng xương Tăng huyết áp liên quan đến lượng NaCl cao, dẫn đến tăng bài tiết canxi trong nước tiểu (tăng calci niệu), do sự cạnh tranh giữa natri và ion calci trong ống thận gần giảm sự hấp thu canxi và tăng bài tiết canxi Canxi bị đào thải qua đường niệu làm giảm lượng canxi tuần hoàn, kết quả là kích hoạt hoocmon PTH, do đó tăng hủy xương [42].

1.3 Tác động của leptin và adiponectin huyết thanh với mật độ xương ởngười có hội chứng chuyển hóa

1.3.1 Sự thay đổi nồng độ leptin huyết thanh ở người có hội chứng chuyểnhóa và vai trò của nó với mật độ xương

Leptin được phát hiện năm 1994 bởi nhóm Jeffrey Friedman, là adipokin đầu tiên được phát hiện từ mô mỡ và là phát hiện quan trọng nhất liên quan đến cơ chế bệnh sinh của béo phì Đây là một polypeptid có trọng lượng phân tử 16 kDa chứa 167 acid amin Leptin chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào mỡ, đặc biệt là mỡ dưới da, một lượng nhỏ được tiết ra từ biểu mô của dạ dày, nhau thai Lượng leptin được tiết ra tỷ lệ với khối lượng mô mỡ và tình trạng dinh dưỡng Sự giải phóng leptin được điều biến theo nhịp sinh học Leptin được mã hóa bởi gen LEP, thụ thể của leptin hiện diện ở cả thần kinh trung ương và ngoại biên Có 5 thụ thể leptin là: ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe có mặt nhiều ở vùng dưới đồi của não và ở nồng độ thấp hơn trong các mô ngoại vi và đại thực bào [50], [51].