luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và một số căn nguyên vi khuẩn trong đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Đặc điểm tác nhân vi khuẩn phân lập và mối liên quan giữa vi khuẩn với lâm sàng, cận lâm sàng trong đÿt cấp BPTNMT .... Bệnh đặc tr°ng bái các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới h¿n luß

HOÀNGTHĂY

NGHIÊN CĄU Đ¾C ĐIÄM LÂM SÀNG, C¾N LÂM SÀNG VÀ MÞT SÞ CN NGUYÊN VI KHUÀN TRONG ĐþT CÂP

CĂA BàNH PHâI TÀC NGH¾N M¾N TÍNH

LU¾N ÁN TIÀN SĨ Y HàC

HÀ NÞI – 2023

HOÀNG THĂY

NGHIÊN CĄU Đ¾C ĐIÄM LÂM SÀNG, C¾N LÂM SÀNG VÀ MÞT SÞ CN NGUYÊN VI KHUÀN TRONG ĐþT CÂP

CĂA BàNH PHâI TÀC NGH¾N M¾N TÍNH

Chuyên ngành: Lao Mã số: 9720109

LU¾N ÁN TIÀN SĨ Y HàC

NG£âI H£àNG DÂN KHOA HàC 1 PGS.TS Nguyßn ViÁt Nhung 2 PGS.TS Nguyßn Đình TiÁn

HÀ NÞI – 2023

LâI CAM ĐOAN

Tôi là Hoàng Thăy, nghiên cứu sinh khóa 34, Tr°ßng Đ¿i học Y Hà Nái, chuyên ngành Lao, xin cam đoan:

- Đây là luận án do bản thân tôi trực tiÁp thực hiện d°ới sự h°ớng dẫn căa Thầy PGS.TS Nguyễn ViÁt Nhung và Thầy PGS.TS Nguyễn Đình TiÁn

- Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đ°ÿc công bố t¿i Việt Nam

- Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đ°ÿc xác nhận và chấp thuận căa c¡ sá n¡i nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm tr°ớc pháp luật về những cam kÁt này

Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2023

Ng¤ãi viÁt cam đoan

Hoàng Thăy

: American Thoracic Society - Hiệp hái lßng ngực Mỹ : Area under curve - Diện tích d°ới đ°ßng cong

: Blood agar - Th¿ch máu : B¿ch cầu ái toan

: B¿ch cầu đa nhân trung tính

: Body mass index - Chỉ số khối c¡ thể

: Colony forming unit - Đ¡n vị khuẩn l¿c

: Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện Tiêu chuẩn Lâm

: Deoxyribonucleic acid - Vật liệu di truyền

ERS : European Respiratory Society - Hái hô hấp Châu Âu

FEV1 : Forced expiratory volume on second - thể tích khí thá ra tối đa

trong giây đầu tiên

FVC : Forced vital capacity - dung tích sống thá gắng sức

GOLD : Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease - sáng kiÁn

toàn cầu về bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính

LABA : Long-acting beta2-agonist bronchodilators - Thuốc giãn phÁ quản c°ßng beta2 tác dāng kéo dài

LAMA LTB4 MAC,MC

: Long-acting anticholinergic bronchodilators - Thuốc giãn phÁ quản kháng Cholinergic tác dāng kéo dài

: Leukotrien B4

: Mac Conkey agar - Th¿ch Mac Conkey mMRC

MPO

: (Modified Medical Research Council Scale) Thang điểm khó thá căa Hái nghiên cứu y khoa Anh có cải biên

: National Institute for Health and Care Excellence - Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh

PaCO2 : Partial pressure of carbon dioxid in arterial blood - phân áp CO2 đáng m¿ch

PaO2 PCR PCT

: Partial pressure of oxygen in arterial blood - phân áp oxy đáng m¿ch : Polymerase chain reaction - Phản ứng chußi polymerase

: Arterial oxygen saturation - đá bão hòa oxy trong máu mao m¿ch : TÁ bào biểu mô

: Vi khuẩn

WHO : World Health Organization - Tá chức Y tÁ thÁ giới

1.1.9 Sử dāng kháng sinh trong đÿt cấp bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính 26

1.2 Các ph°¡ng pháp xác định căn nguyên vi khuẩn trong đÿt cấp BPTNMT 28 1.2.1 Các ph°¡ng pháp lấy bệnh phẩm đ°ßng hô hấp: 28

1.2.2 Nuôi cấy đßm phân lập vi khuẩn 96, 97, 98 31

1.2.3 Ph°¡ng pháp realtime PCR phân lập vi khuẩn không điển hình 33

1.3 Mát số nghiên cứu liên quan về vi sinh trong đÿt cấp BPTNMT 36

1.3.1 Trên thÁ giới 36

1.3.2 T¿i Việt Nam 39

Ch¤¢ng 2: ĐÞI T£þNG VÀ PH£¡NG PHÁP NGHIÊN CĄU 42

2.1 Đối t°ÿng, địa điểm và thßi gian nghiên cứu 42

2.1.1 Đối t°ÿng nghiên cứu 42

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 42

2.1.3 Tiêu chuẩn lo¿i trừ 43

2.2 Nái dung nghiên cứu 43

2.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối t°ÿng nghiên cứu 43

2.2.2 Đặc điểm tác nhân vi khuẩn phân lập và mối liên quan giữa vi khuẩn với lâm sàng, cận lâm sàng trong đÿt cấp BPTNMT 44

2.3 Ph°¡ng pháp nghiên cứu 45

2.3.1 ThiÁt kÁ nghiên cứu 45

2.3.2 Cỡ mẫu 45

2.3.3 Nghiên cứu lâm sàng 46

2.3.4 Nghiên cứu cận lâm sàng 46

2.3.5 Các biÁn số nghiên cứu 47

2.3.6 Các chỉ tiêu đánh giá 54

2.3.7 Ph°¡ng pháp thu thập, phân tích và xử lý số liệu 64

2.3.8 Đ¿o đức nghiên cứu 65

2.3.9 S¡ đß nghiên cứu 66

Ch¤¢ng 3: KÀT QUÀ NGHIÊN CĄU 67

3.1 Đặc điểm chung đối t°ÿng nghiên cứu 67

3.2.3 Phân lo¿i mức đá nặng căa BPTNMT 70

3.2.4 Triệu chứng c¡ năng, toàn thân 71

3.2.5 Triệu chứng thực thể 72

3.2.6 Phân lo¿i mức đá nặng căa đÿt cấp BPTNMT 72

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 73

3.3.1 Số l°ÿng b¿ch cầu máu ngo¿i vi 73

3.3.2 KÁt quả nßng đá CRP 73

3.3.3 KÁt quả định l°ÿng Procalcitonin 74

3.3.4 KÁt quả khí máu đáng m¿ch 74

3.3.5 KÁt quả điện tâm đß 75

3.3.6 KÁt quả Xquang phái 76

3.3.7 Đánh giá mức đá tắc ngh¿n theo kÁt quả đo chức năng hô hấp 76

3.4 Mối liên quan giữa mức đá nặng đÿt cấp BPTNMT và các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 77

3.5 Liên quan giữa chỉ định dùng kháng sinh và các đặc điểm trong đÿt cấp BPTNMT 79

3.6 Đặc điểm vi khuẩn học á bệnh nhân đÿt cấp BPTNMT và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng 82

3.6.1 KÁt quả chung các vi khuẩn phân lập đ°ÿc á đßm bằng cả 2 ph°¡ng pháp nuôi cấy và realtime PCR 82

3.6.2 KÁt quả các loài vi khuẩn phân lập đ°ÿc á đßm bằng cả 2 ph°¡ng pháp nuôi cấy và realtime PCR 83

3.6.3 KÁt quả kháng sinh đß căa vi khuẩn phân lập đ°ÿc bằng cấy đßm 84

3.6.4 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn chung với mát số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 89

3.6.5 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn phân lập đ°ÿc á đßm với mát số đặc điểm cận lâm sàng 94

3.6.6 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn điển hình, không điển hình với mát số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 98

3.6.7 Khả năng dự đoán nhiễm khuẩn căa triệu chứng lâm sàng, b¿ch cầu, Protein C phản ứng, Procalcitonin 102

Ch¤¢ng 4: BÀN LU¾N 106

4.1 Đặc điểm chung căa đối t°ÿng nghiên cứu 106

4.1.1 Đặc điểm về tuái và giới 106

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 107

4.4.1 Các yÁu tố liên quan với mức đá nặng đÿt cấp BPTNMT 121

4.4.2 Các yÁu tố nguy c¡ đác lập với mức đá nặng đÿt cấp BPTNMT 123

4.5 Các yÁu tố nguy c¡ sử dāng kháng sinh trong đÿt cấp căa BPTNMT 125

4.5.1 Liên quan giữa các yÁu tố nguy c¡ và chỉ định kháng sinh trong đÿt cáp BPTNMT 125

4.5.2 Phân tích đa biÁn dự đoán các yÁu tố nguy c¡ sử dāng kháng sinh trong đÿt cấp BPTNMT 127

4.6 Vi khuẩn gây bệnh trong đÿt cấp BPTNMT 127

4.6.1 KÁt quả vi khuẩn phân lập á đßm 127

4.6.2 KÁt quả phân lập các loài vi khuẩn á đßm 129

4.6.3 Tính nh¿y cảm kháng sinh căa mát số vi khuẩn phân lập đ°ÿc 133

4.6.4 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn với mát số đặc điểm lâm sàng 137

4.6.5 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn với mát số đặc điểm cận lâm sàng 139

4.6.6 Mối liên quan giữa kÁt quả nuôi cấy vi khuẩn không điển hình với mát số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 141

4.6.7 Khả năng định h°ớng nhiễm khuẩn căa các triệu chứng và dấu ấn sinh học 143

KÀT LU¾N 146 DANH MĀC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BÞ KÀT QUÀ NGHIÊN CĄU CĂA ĐÂ TÀI LU¾N ÁN

TÀI LIàU THAM KHÀO

DANH MĀC BÀNG

Bảng 1.1 Các tác nhân vi sinh th°ßng gặp trong đÿt cấp 11

Bảng 1.2 Thang điểm đánh giá đặc điểm lâm sàng căa bệnh nhân đÿt cấp

Bảng 1.6 KhuyÁn cáo sử dāng kháng sinh theo giá trị CRP 28

Bảng 2.1 Trình tự mßi và probe cho phản ứng realtime PCR phát hiện Mycoplasma pneumoniea, Chlamydia pneumoniea, Legionella pneumophila và nái chuẩn Betaglobulin 53

Bảng 3.13 KÁt quả khí máu đáng m¿ch căa BN nhóm nghiên cứu 74

Bảng 3.14 Đánh giá tình tr¿ng suy hô hấp theo khí máu đáng m¿ch 75

Bảng 3.15 KÁt quả điện tim 75

Bảng 3.20 Liên quan giữa chỉ định dùng kháng sinh và các đặc điểm 79

Bảng 3.21 KÁt quả phân tích hßi quy logistic đa biÁn liên quan chỉ dịnh dùng kháng sinh với mát số yÁu tố 81

Bảng 3.22 KÁt quả tìm vi khuẩn trong đßm 82

Bảng 3.23 Các loài vi khuẩn phân lập đ°ÿc trong đßm 83

Bảng 3.24 KÁt quả kháng sinh đß căa Streptococcus pneumoniae 86

Bảng 3.25 KÁt quả kháng sinh đß căa Acinetobacter baumannii 86

Bảng 3.26 KÁt quả kháng sinh đß căa Moraxella catarrhalis 87

Bảng 3.27 KÁt quả kháng sinh đß căa mát số chăng vi khuẩn còn l¿i 88

Bảng 3.28 Liên quan giữa vi khuẩn học và thßi gian mắc bệnh 89

Bảng 3.29 Liên quan giữa vi khuẩn học và yÁu tố khái phát đÿt cấp 90

Bảng 3.30 Liên quan giữa vi khuẩn học và số đÿt cấp trong 12 tháng tr°ớc 91 Bảng 3.31 Liên quan giữa vi khuẩn học và bệnh đßng mắc 91

Bảng 3.32 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn với mát số đặc điểm lâm

Bảng 3.35 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn với mát số đặc điểm cận Bảng 3.38 Liên quan giữa vi khuẩn học và kÁt quả Xquang phái 97 Bảng 3.39 Liên quan giữa các nhóm vi khuẩn gram (+), gram (-), vi khuẩn không điển hình với mát số đặc điểm lâm sàng 98 Bảng 3.41 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn gram (+), gram (-), vi khuẩn không điển hình với mát số đặc điểm BC, CRP, PCT 99 Bảng 3.42 Mối liên quan giữa kÁt quả vi khuẩn điển hình, không điển hình

DANH MĀC BIÄU Đà

Biểu đß 1.1 Đ°ßng khuÁch đ¿i ghi nhận c°ßng đá huỳnh quang phát ra trong phản ứng khi nhận đ°ÿc ánh sáng kích thích t°¡ng ứng

với từng chu kỳ nhiệt 35

Biểu đß 3.1 Phân bố theo giới 67

Biểu đß 3.2 Thßi gian mắc bệnh BPTNMT 69

Biểu đß 3.3 Tiền sử số đÿt cấp trong 12 tháng tr°ớc 69

Biểu đß 3.4 KÁt quả kháng sinh đß căa Pseudomonas aeruginosa 84

Biểu đß 3.5 KÁt quả kháng sinh đß căa Haemophilus influenzae 85

DANH MĀC HÌNH ÀNH

Hình 1.1 Tình tr¿ng viêm gia tăng á bệnh nhân BPTNMT so với ng°ßi hút thuốc lá không bị BPTNMT hay không hút thuốc lá 8 Hình 1.2 Vai trò căa vi rút trong đÿt cấp bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính 15 Hình 2.1 Thang điểm CAT 55 Hình 2.2 Ch¿y realtime PCR phát hiện M pneumoniae, C pneumoniae, L pneumophila và nái chuẩn Betaglobulin 64 Hình 3.1 Đ°ßng cong ROC và điểm cắt căa b¿ch cầu máu trong xác định khả năng phân lập vi khuẩn d°¡ng tính trong đßm 102 Hình 3.2 Đ°ßng cong ROC và điểm cắt căa CRP máu trong xác định khả năng phân lập vi khuẩn d°¡ng tính trong đßm 103 Hình 3.3 Đ°ßng cong ROC và điểm cắt căa PCT máu trong xác định khả năng phân lập vi khuẩn d°¡ng tính trong đßm 104

Đ¾T VÂN ĐÂ

Bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính (BPTNMT) là mát bệnh phá biÁn trên thÁ giới và ngày càng gia tăng Theo Tá chức Y TÁ thÁ giới, sáu m°¡i lăm triệu ng°ßi trên toàn thÁ giới mắc BPTNMT từ trung bình đÁn nặng, là nguyên nhân hàng thứ ba gây tử vong trên toàn thÁ giới, dự kiÁn s¿ ảnh h°áng đÁn h¡n 210 triệu ng°ßi vào năm 2030 1 Đây là mát bệnh nặng, gây tàn phÁ và t¿o ra gánh nặng cho bệnh nhân cũng nh° hệ thống chăm sóc sức khỏe căa toàn xã hái 2

Trong các quốc gia á khu vực Châu Á - Thái Bình D°¡ng, Việt Nam có tỉ lệ mắc bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính cao Theo Ngô Quý Châu và cáng sự (cs) nghiên cứu dịch tễ học BPTNMT trong cáng đßng dân c° có tuái từ 40 trá lên căa thành phố Hà Nái thấy tỷ lệ mắc chung cho cả 2 giới là 2% 3 Theo Đinh Ngọc Sỹ và cs trong điều tra dịch tễ BPTNMT toàn quốc năm 2006 cho biÁt tỷ lệ BPTNMT trong cáng đßng dân c° từ 40 tuái trá lên có tỷ lệ mắc BPTNMT là 4,2% 4

Bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính là mát bệnh đ°ÿc đặc tr°ng bái các triệu chứng hô hấp dai dẳng và h¿n chÁ lußng khí YÁu tố chính góp phần vào mức đá nặng chung căa BPTNMT và gánh nặng liên quan đÁn các hệ thống chăm sóc sức khỏe trên toàn thÁ giới là các đÿt cấp căa BPTNMT Đÿt cấp căa BPTNMT dẫn đÁn suy giảm nghiêm trọng chức năng phái, giảm đáng kể chất l°ÿng cuác sống, là nguyên nhân làm cho bệnh nhân phải nhập viện, thúc đẩy nhanh bệnh tiÁn triển tới giai đo¿n nặng và tăng tỷ lệ tử vong 5

Có nhiều nguyên nhân gây ra đÿt cấp, trong đó nhiễm trùng đ°ßng hô hấp là nguyên nhân phá biÁn nhất căa BPTNMT Nhiễm khuẩn phái phÁ quản tái diễn là yÁu tố làm nặng thêm rối lo¿n thông khí tắc ngh¿n và cũng làm tăng mức đá trầm trọng căa bệnh 6,7 Căn nguyên vi sinh th°ßng gặp trong

đÿt cấp BPTNMT là do các loài vi khuẩn phá biÁn nh° Haemophilus

influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis&và có thể do mát số loài virus đ°ßng hô hấp Ngoài các tác nhân trên, các loài vi khuẩn

không điển hình nh° Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae,

Legionella pneumophila,& cũng là những tác nhân vi khuẩn cần đ°ÿc quan tâm mặc dù ít gặp h¡n, tỷ lệ mầm bệnh không điển hình á bệnh nhân mắc đÿt cấp BPTNMT thay đái đáng kể giữa các nghiên cứu 8,9

Trong thực hành lâm sàng kÁt quả vi khuẩn có thể là bằng chứng để bác sĩ sử dāng trong xây dựng phác đß kháng sinh b°ớc đầu để điều trị, tránh l¿m dāng các kháng sinh phá ráng và m¿nh ngay từ đầu, nhß đó h¿n chÁ đ°ÿc sự phát triển đề kháng các kháng sinh này Ngoài xét nghiệm vi sinh truyền thống là nuôi cấy thì rất cần thiÁt phải sử dāng kỹ thuật vi sinh hiện đ¿i hiện nay, đó là kỹ thuật realtime PCR để phát hiện DNA căa mát số vi khuẩn không điển hình nh° Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae,

Legionella pneumophila trong các mẫu đßm, đây có thể s¿ là mát giải pháp hữu dāng vì đá nh¿y cao, kÁt quả nhanh 10 Bá mặt vi khuẩn luôn thay đái trong đÿt cấp BPTNMT t¿i những thßi điểm khác nhau à Việt Nam ch°a có nhiều nghiên cứu áp dāng kỹ thuật realtime PCR xác định căn nguyên vi khuẩn, vi khuẩn không điển hình trong đÿt cấp BPTNMT Vì vậy chúng tôi

tiÁn hành đề tài: <Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số

căn nguyên vi khuẩn trong đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính= với

2 māc tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong đợt cấp cāa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

2 Mô tả đặc điểm vi khuẩn học đ°ợc xác định bằng nuôi cấy đờm, kỹ thuật realtime PCR định l°ợng vi khuẩn không điển hình và mối liên quan cāa chúng với lâm sàng, cận lâm sàng trong đợt cấp cāa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính là mát bệnh hô hấp phá biÁn có thể phòng và điều trị đ°ÿc Bệnh đặc tr°ng bái các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới h¿n lußng khí, là hậu quả căa phản ứng viêm bất th°ßng căa đ°ßng thá và phÁ nang do ph¡i nhiễm với các h¿t hoặc khí đác h¿i mà trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yÁu tố nguy c¡ chính tuy nhiên ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yÁu tố nguy c¡ gây bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính quan trọng Các bệnh đßng mắc và các đÿt kịch phát làm nặng thêm tình tr¿ng bệnh 11

1.1.1.2 Định nghĩa đợt cấp cāa BPTNMT

Nhiều định nghĩa về đÿt cấp BPTNMT đ°ÿc dựa trên sự hiện diện căa các triệu chứng (định nghĩa dựa trên triệu chứng), các dữ liệu chăm sóc sức khỏe đ°ÿc sử dāng (định nghĩa dựa trên chăm sóc sức khỏe), hoặc kÁt hÿp cả hai Hiện nay, trong hầu hÁt các h°ớng dẫn quốc tÁ, chẩn đoán đÿt cấp BPTNMT chỉ dựa vào biểu hiện lâm sàng căa bệnh nhân về những thay đái cấp tính căa các triệu chứng hô hấp diễn biÁn xấu đi so với triệu chứng BPTNMT án định và cần có sự thay đái so với điều trị hàng ngày căa bệnh nhân, không có dấu ấn sinh học hoặc bảng ghi nhận dấu ấn sinh học nào giúp chẩn đoán chính xác h¡n Các điểm này đ°ÿc thể hiện rõ trong các định nghĩa về đÿt cấp BPTNMT nh° sau:

- Định nghĩa về đÿt cấp BPTNMT căa Anthonisen và cs (1987): <Đÿt cấp BPTNMT đ°ÿc biểu hiện bái ba triệu chứng chính: khó thá tăng, số l°ÿng đßm tăng và đßm nhầy mă= Định nghĩa này đ°ÿc phát triển để nghiên

cứu việc sử dāng kháng sinh trong các đÿt cấp BPTNMT dựa trên sự hiện diện căa mát hoặc nhiều trong ba triệu chứng c¡ bản (khó thá tăng hoặc khái phát mới, tăng số l°ÿng đßm và chuyển màu sắc đßm) 12

- Hái Hô hấp Châu Âu (2004) định nghĩa đÿt cấp BPTNMT là tình tr¿ng biÁn đái từ giai đo¿n án định căa bệnh trá nên xấu đi đát ngát v°ÿt quá những những giao đáng hàng ngày căa các triệu chứng: ho, khó thá, kh¿c đßm đòi hỏi bệnh nhân phải thay đái cách điều trị th°ßng ngày 13

H°ớng dẫn căa Tây Ban Nha (2012) về chẩn đoán và điều trị BPTNMT định nghĩa đÿt cấp BPTNMT là <mát giai đo¿n lâm sàng xảy ra trong quá trình mắc BPTNMT, đ°ÿc đặc tr°ng bái các triệu chứng xấu đi đát ngát hoặc dần dần v°ÿt quá khả năng thay đái hàng ngày và không thể đ°ÿc quy cho các rối lo¿n khác= 14

- GOLD (2015): đÿt cấp BPTNMT là mát biÁn cố cấp tính đặc tr°ng bái sự xấu đi căa các triệu trứng hô hấp v°ÿt quá dao đáng bình th°ßng hàng ngày căa bệnh nhân dẫn tới những thay đái điều trị 15

- Hiệp hái Hô hấp Châu Âu /Hiệp hái Lßng ngực Hoa Kỳ (ERS/ATS -2017) về quản lý các đÿt cấp BPTNMT đã đề xuất mát định nghĩa khác dựa trên triệu chứng về đÿt cấp: <các đÿt gia tăng các triệu chứng hô hấp, đặc biệt là khó thá, ho và tiÁt đßm, và tăng tiÁt đßm nhày mă = 16

- GOLD (2017): Đÿt cấp bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính là mát diễn biÁn th°ßng gặp căa BPTNMT và để l¿i nhiều hậu quả nặng nề cho ng°ßi bệnh nh° suy giảm chất l°ÿng cuác sống, sāt giảm nhanh chức năng hô hấp, tăng tỷ lệ nhập viện, chiÁm phần lớn chi phí điều trị bệnh và là nguyên nhân gây tử vong chính cho bệnh nhân Những thay đái này góp phần làm tăng tình tr¿ng khó thá là triệu chứng chính căa đÿt cấp Các triệu chứng khác bao gßm tăng đßm mă và số l°ÿng đßm, cùng với ho và thá khò khè Khi bệnh nhân mắc đÿt cấp cần phải đ°ÿc phân biệt phân biệt lâm sàng với các biÁn cố khác nh° hái chứng m¿ch vành cấp, suy tim sung huyÁt xấu đi, thuyên tắc phái và viêm phái 11

- Đßng thuận Rome gần đây (2021) định nghĩa đÿt cấp BPTNMT là:

"mát sự kiện đặc tr°ng bái khó thá và/hoặc ho và đßm xấu đi trong d°ới 14 ngày, có thể đi kèm với thá nhanh và/hoặc nhịp tim nhanh và th°ßng liên quan đÁn tăng viêm cāc bá và toàn thân do nhiễm trùng đ°ßng thá, ô nhiễm,

hoặc tác đáng khác đÁn đ°ßng thá" 17

1.1.2 Gánh nặng của đợt cấp BPTNMT

Đÿt cấp căa bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính đặt ra gánh nặng đáng kể cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe trên toàn thÁ giới; chúng là nguyên nhân chính gây ra bệnh tật, tử vong và giảm tình tr¿ng sức khỏe, những bệnh nhân BPTNMT th°ßng bị các đÿt cấp phải nhập viện 18 T¿i Anh, chi phí hàng năm cho quản lý bệnh nhân BPTNMT khoảng 8 triệu bảng, trong đó chi phí cho đÿt cấp chiÁm > 60% Tử vong t¿i bệnh viện dao đáng 2,5 - 25%, trong số những bệnh nhân sống sót, 25 - 55% s¿ tái nhập viện và tỷ lệ tử vong sau 1 năm khoảng 25 - 50% 19,20

T¿i Mỹ, °ớc tính đÿt cấp BPTNMT gây 110.000 tr°ßng hÿp tử vong và >500.000 tr°ßng hÿp nhập viện mßi năm, chi phí trực tiÁp khoảng 18 tỷ đô la 21 Thêm vào đó, các gánh nặng tài chính khác để chăm sóc cho những bệnh nhân này, chẳng h¿n số ngày nghỉ việc, giảm nghiêm trọng chất l°ÿng cuác sống 22,23

Cùng với diễn tiÁn tự nhiên căa BPTNMT, đÿt cấp xảy ra th°ßng xuyên h¡n, Donaldson và cs (2006) ghi nhận các bệnh nhân đÿt cấp mức đá nặng có 3,43 đÿt cấp/năm so với 2,68 đÿt cấp/năm á nhóm đÿt cấp mức đá trung bình24 Nghiên cứu SUPPORT thu thập các bệnh nhân đÿt cấp BPTNMT nặng có biểu hiện suy hô hấp tăng CO2 cấp, ghi nhận tỷ lệ tử vong t¿i bệnh viện khoảng 11%, tử vong sau 180 ngày khoảng 33% và sau 2 năm là 49% 25

Mát số nghiên cứu khác cũng ghi nhận tử vong t¿i bệnh viện dao đáng 11 - 24%, sau 1 năm là 22% và sau 2 năm là 35,6% 26 Đÿt cấp BPTNMT là mát biÁn cố quan trọng trong diễn tiÁn căa bệnh vì ảnh h°áng tiêu cực đÁn chất l°ÿng cuác sống, ảnh h°áng đÁn triệu chứng và chức năng phái mất nhiều tuần để hßi phāc, đẩy nhanh tốc đá suy giảm chức năng phái, chi phí tốn kém 27 Tử vong t¿i bệnh viện á bệnh nhân đÿt cấp BPTNMT có tăng CO2 máu gây toan hô hấp chiÁm khoảng 10%, khoảng 40% sau 1 năm á những bệnh nhân cần thông khí nhân t¿o, tử vong do tất cả các nguyên nhân sau 3 năm khoảng 49% 28 Việc phát hiện, điều trị phù hÿp và phòng ngừa có thể giảm gánh nặng đÿt cấp do nhiều yÁu tố 24

BPTNMT gây ra gánh nặng kinh tÁ đáng kể cho xã hái, và mát phần đáng kể liên quan đÁn các đÿt cấp căa BPTNMT Mát đánh giá tài liệu về chi phí trực tiÁp và gián tiÁp căa đÿt cấp BPTNMT đã đ°ÿc thực hiện có hệ thống c¡ sá dữ liệu MEDLINE từ năm 1998 - 2008 Chi phí °ớc tính căa các đÿt cấp rất khác nhau giữa các nghiên cứu: 88 US $ đÁn 7.757 US $ cho mßi đÿt cấp năm 2007 Thành phần lớn nhất trong táng chi phí căa đÿt cấp BPTNMT th°ßng là chi phí trực tiÁp nhập viện Chi phí có mối t°¡ng quan cao với mức đá nghiêm trọng căa đÿt cấp nh°ng chi phí gián tiÁp hiÁm khi đ°ÿc đo l°ßng Sự khác biệt lớn trong °ớc tính chi phí phản ánh sự khác biệt giữa các nghiên cứu chéo về vị trí địa lý, mô hình điều trị và dân số bệnh nhân Các đÿt cấp không đ°ÿc báo cáo là phá biÁn và có thể ảnh h°áng đÁn chi phí dài h¿n căa đÿt cấp Việc đo l°ßng các chi phí gián tiÁp s¿ cung cấp mát bức tranh toàn cảnh h¡n về gánh nặng các đÿt cấp căa bệnh 29

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của đợt cấp BPTNMT

Các đÿt cấp căa BPTNMT đ°ÿc cho là do t°¡ng tác phức t¿p giữa vật chă, vi khuẩn, vi rút và ô nhiễm môi tr°ßng Những yÁu tố này làm tăng gánh nặng viêm nhiễm á đ°ßng hô hấp d°ới, lấn át hệ thống phòng thă chống viêm

dẫn đÁn tán th°¡ng mô Các đÿt cấp th°ßng xuyên có liên quan đÁn gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, suy giảm chức năng phái nhanh h¡n và tình tr¿ng sức khỏe kém h¡n, vì vậy việc phòng ngừa hoặc điều trị tối °u các đÿt cấp là °u tiên toàn cầu Để phát triển các chiÁn l°ÿc điều trị mới, ng°ßi ta đã rất quan tâm đÁn bệnh nguyên và sinh lý bệnh căa đÿt cấp, c¡ sá viêm căa nó và tầm quan trọng căa đÿt cấp đối với sự tiÁn triển căa bệnh 30

C¡ chÁ bệnh sinh trong BPTNMT khá phức t¿p và bao gßm nhiều yÁu tố liên quan Khi đÿt cấp xảy ra, quá trình viêm trong đ°ßng hô hấp và viêm toàn thân diễn ra m¿nh m¿ h¡n với nhiều thay đái so với giai đo¿n án định Mặc dù phản ứng viêm đ°ÿc xem là mát đặc tính chính trong đÿt cấp và corticoid đ°ßng toàn thân luôn đ°ÿc khuyÁn cáo sử dāng trong đÿt cấp để khống chÁ tình tr¿ng viêm này nh°ng hầu nh° không có định nghĩa đÿt cấp nào có đề cập đÁn tình tr¿ng viêm Gần đây đã có tác giả cố gắng sử dāng biomarker viêm căa đ°ßng hô hấp để xác định đÿt cấp BPTNMT và cho thấy CRP máu kÁt hÿp với mát triệu chứng lâm sàng chính có thể hữu ích để xác định đÿt cấp 31

Đÿt cấp gây ra nhiều hệ lāy cho ng°ßi bệnh và có liên quan chặt ch¿ với tính viêm căa đ°ßng hô hấp cũng nh° viêm toàn thân nên c¡ chÁ viêm cần đ°ÿc chú trọng trong quản lý đÿt cấp Khi các h¿t bāi và khí đác có trong khói thuốc lá hay vài chất khác tiÁp xúc với niêm m¿c đ°ßng hô hấp, nó s¿ khái đáng mát quá trình viêm chuyên biệt á đ°ßng dẫn khí nhỏ và nhu mô phái với nhiều lo¿i tÁ bào khác nhau tham gia bao gßm các tÁ bào viêm mà đặc biệt b¿ch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và đ¿i thực bào 32,33 Quá trình viêm làm thay đái cấu trúc và chức năng đ°ßng hô hấp qua 4 c¡ chÁ chính:

- Tăng mức đá dày căa thành phÁ quản - Tăng tr°¡ng lực c¡ tr¡n phÁ quản - Tăng tiÁt nhày

- Mất các cấu trúc đàn hßi

Các c¡ chÁ này hình thành nên c¡ chÁ bệnh sinh căa BPTNMT và biểu hiện thành các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng căa bệnh nhân

Các nghiên cứu cho thấy quá trình viêm bắt đầu xảy ra á ng°ßi hút thuốc lá và tăng dần á khi ng°ßi đó mắc BPTNMT (bệnh càng nặng viêm càng nhiều) và đặc biệt là tăng cao trong đÿt cấp (hình 1) Những ng°ßi hút thuốc và mắc BPTNMT giai đo¿n án định s¿ viêm m¿n tính và tiÁn triển ảnh h°áng đÁn toàn bá đ°ßng hô hấp và đặc tr°ng bái sự gia tăng các đ¿i thực bào và các tÁ bào lympho T CD8 trong thành đ°ßng hô hấp và b¿ch cầu đa nhân trung tính trong lòng đ°ßng hô hấp Đặc điểm về tÁ bào này thay đái trong đÿt cấp, khi b¿ch cầu ái toan và b¿ch cầu trung tính trá thành thành phần chính trong các đáp ứng viêm 34,35 Bất kỳ kích thích nào làm tăng viêm đ°ßng hô hấp cấp tính đều có thể dẫn đÁn tăng tr°¡ng lực phÁ quản, tăng phù nề thành phÁ quản và tăng t¿o chất nhầy Các quá trình này cũng có thể làm trầm trọng thêm sự mất cân bằng giữa thông khí - t°ới máu và h¿n chÁ thông khí thá ra Các biểu hiện lâm sàng t°¡ng ứng s¿ bao gßm trao đái khí khó khăn h¡n, khó thá tăng, ho và tăng tiÁt đßm hay xuất hiện đßm nhầy mă; đây là các biểu hiện chă yÁu căa mát đÿt cấp

Hình 1.1 Tình trạng viêm gia tăng ở bệnh nhân BPTNMT so với người hút thuốc lá không bị BPTNMT hay không hút thuốc lá 33

Khi đã hình thành, quá trình viêm s¿ tiÁp diễn dù ng°ng hút thuốc lá và

viêm xảy ra nhiều h¡n khi bệnh nhân có đÿt cấp do vi khuẩn hay vi rút

Nhiều tÁ bào viêm nh° BCĐNTT, lymphocyte và b¿ch cầu ái toan (BCAT) gia tăng trong đÿt cấp và các chất trung gian viêm nh° các chất hoá h°ớng đáng căa BCĐNTT (IL-8, và leukotriene-B4), các sản phẩm ly giải h¿t căa BCĐNTT (bao gßm myeloperoxidase) và các marker viêm hệ thống (IL-6, CRP) cũng nh° chemokine (eotaxin và RANTES-Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted) cũng gia tăng so với BPTNMT giai đo¿n án định 36 Dù t°¡ng đối phức t¿p trong c¡ chÁ viêm khi bệnh nhân BPTNMT vào đÿt cấp nh°ng có 2 kiểu viêm chính cần phân biệt trong giai đo¿n này là viêm theo h°ớng tăng b¿ch cầu đa nhân trung tính (neutrophilic inflammation) và viêm theo h°ớng tăng b¿ch cầu ái toan (eosinophilic inflammation) 37, 38

Viêm theo h°ớng tăng bạch cầu đa nhân trung tính (Neutrophilic inflammation):

Mát phát hiện quan trọng khác trong chất tiÁt đ°ßng hô hấp và mẫu sinh thiÁt phÁ quản á đÿt cấp BPTNMT là tăng BCĐNTT Sự gia tăng này liên quan đÁn việc t¿o đßm hay tăng đá đặc căa đßm 39 Các BCĐNTT phóng thích h¿t t¿o ra các elastase và proteinases có thể gây tán th°¡ng biểu mô, giảm cử đáng các vi nhung mao, kích thích các tÁ bào đài tăng tiÁt nhầy và tăng tính thấm căa niêm m¿c phÁ quản gây ra phù đ°ßng thá và xuất tiÁt protein vào đ°ßng thá 40 Những thay đái này đặc biệt á đ°ßng dẫn khí nhỏ s¿ làm tăng tình tr¿ng khó thá, tăng l°ÿng đßm cũng nh° thay đái màu sắc (tính chất) đßm trong đÿt cấp Tầm quan trọng căa b¿ch cầu trung tính trong đÿt cấp BPTNMT cũng đ°ÿc nhấn m¿nh bái việc phát hiện tỷ lệ b¿ch cầu trung tính á vùng phái ngo¿i vi có t°¡ng quan tuyÁn tính nghịch với mức đá nặng căa tắc ngh¿n đ°ßng hô hấp và sự thay đái căa số l°ÿng BCĐNTT á đßm trong đÿt cấp (so với giai đo¿n án định) tỷ lệ thuận với mức sāt giảm chức năng hô hấp trong đÿt cấp 38

Mát trong những vai trò quan trọng căa BCĐNTT là diệt khuẩn Để tiêu diệt vi khuẩn, các BCĐNTT phóng thích ho¿t, giải phóng myeloperoxidase là mát chất có tính oxy hóa cao gia tăng á đßm và máu trong đÿt cấp BPTNMT 41 NÁu đÿt cấp BPTNMT do vi khuẩn thì s¿ có sự gia tăng BCĐNTT trong đßm và t¿o ra đáp ứng viêm toàn thân biểu hiện bằng các marker viêm căa BCĐNTT trong máu nh° CRP, fibrinogen và IL- 6 tăng trong đÿt cấp 42

Viêm theo h°ớng tăng bạch cầu ái toan (Eosinophilic inflammation):

Mát kiểu viêm có thể giải thích đ°ÿc nhiều đặc tính căa đÿt cấp BPTNMT là tình tr¿ng viêm theo kiểu tăng BCAT Các nghiên cứu về sinh thiÁt niêm m¿c đ°ßng hô hấp cho thấy BCAT á niêm m¿c phÁ quản tăng 30 lần trong đÿt cấp 43 và mát sản phẩm căa BCAT là eosinophilic cationic protein (ECP) - protein tích điện d°¡ng căa BCAT - cũng tăng trong máu khi bệnh nhân vào đÿt cấp 44 Mặc dù điều này gÿi ý <biểu hiện căa hen= nh°ng trong bệnh cảnh này các BCAT không phóng h¿t (nh° trong bệnh hen) và không kèm theo tăng IL-5 45

Sự gia tăng BCAT trong đÿt cấp gÿi ý rằng có mát nhóm bệnh nhân có BCAT gia tăng trong đ°ßng thá Sự gia tăng này trong đÿt cấp BPTNMT có thể có liên quan đÁn nguyên nhân là vi rút gây ra đÿt cấp 46

BCAT liên quan nhiều đÁn đÿt cấp và đây là tÁ bào nh¿y cảm nhất với corticoid trong đ°ßng thá do vậy hiệu quả điều trị căa corticoid trong đÿt cấp chă yÁu liên quan đÁn nhóm tÁ bào này Trong BPTNMT giai đo¿n án định, số l°ÿng tÁ bào BCAT cao có liên quan đÁn đáp ứng với corticoid cả đ°ßng toàn thân hay đ°ßng hít (ICS) 39 và trong giai đo¿n cấp, nhiều bằng chứng cho thấy prednisolone và phối hÿp ICS/LABA (LABA là thuốc dãn phÁ quản tác dāng kéo dài) giảm đ°ÿc BCAT trong đßm 47

1.1.4 Nguyên nhân đợt cấp BPTNMT

Trong đÿt cấp BPTNMT, phần lớn là do yÁu tố nhiễm trùng đ°ßng thá (vi khuẩn, vi rút) và ô nhiễm môi tr°ßng Ng°ßi ta °ớc tính rằng 70 đÁn 80 phần trăm các đÿt cấp căa BPTNMT là do nhiễm trùng đ°ßng hô hấp, 20 đÁn 30 phần trăm còn l¿i là do viêm BCAT 48 Tuy nhiên cũng có đÁn 1/3 tr°ßng hÿp

không xác định đ°ÿc nguyên nhân Có thể nguyên nhân căa các tr°ßng hÿp này là do yÁu tố môi tr°ßng hoặc do thứ phát sau các bệnh khác nh° viêm phái, suy tim, chấn th°¡ng, sau phẫu thuật 49

1.1.4.1 Nguyên nhân do nhiễm trùng

Các nghiên cứu về vi sinh căa bệnh phẩm đ°ßng hô hấp d°ới đã phát hiện ra mối liên hệ giữa vi khuẩn và đÿt cấp với khoảng 30% bệnh phẩm đßm và 50% bệnh phẩm dịch tiÁt phÁ quản đ°ÿc nuôi cấy có sự hiện diện căa vi khuẩn gây bệnh Trong đÿt cấp nặng cần hß trÿ thá máy, tỷ lệ này thậm chí

còn cao h¡n (trên 70%) Các vi khuẩn th°ßng phân lập đ°ÿc bao gồm H

influenzae, S pneumoniae, M catarrhalis, H parainfluenzae, P aeruginosa và K pneumoniae Nhiễm Pseudomonas spp, Stenotrophomonas spp và vi

khuẩn Gram âm th°ßng xảy ra trong các đÿt cấp mức đá nặng h¡n, chă yÁu xuất hiện trên những bệnh nhân suy nh°ÿc 30

Bảng 1.1 Các tác nhân vi sinh thường gặp trong đợt cấp

Tác nhân vi sinh Tỉ lá trong đÿt cÃp

* Vai trò cāa vi khuẩn trong đợt cấp

Nhiễm khuẩn trong đÿt cấp BPTNMT gây nên nhiều thay đái quan trọng trong c¡ chÁ bệnh sinh

- Trong đÿt cấp, tác đáng căa vi khuẩn ảnh h°áng đÁn sự xuất hiện căa triệu chứng bằng nhiều c¡ chÁ khác nhau nh°: (i) S pneumoniae, H

influenzae, P aeruginosa gây tăng tiÁt nhầy, làm giảm tần số chuyển đáng căa nhung mao; (ii) H influenzae gây tán th°¡ng tÁ bào biểu mô khi tiÁp cận

và kÁt dính; (iii) Các vi khuẩn thúc đẩy quá trình viêm t¿i phái do sự huy đáng b¿ch cầu và phóng thích enzyme protease phá huỷ nhu mô phái Điều này đ°ÿc chứng minh bái sự phân lập đ°ÿc vi khuẩn trong dịch rửa phÁ quản-phÁ nang có liên quan đÁn sự hiện diện đáng kể b¿ch cầu đa nhân và TNF-α 38,52 Vi khuẩn trong đ°ßng thá căa ng°ßi lớn bị bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính giải phóng các kháng nguyên bao gßm nái đác tố, các mảnh peptidoglycan, lipoprotein và các phân tử khác vào đ°ßng thá Các kháng nguyên vi khuẩn này gây ra các hiệu ứng viêm m¿nh trong đ°ßng thá Các đÿt cấp căa vi khuẩn có liên quan đÁn tình tr¿ng viêm nhiễm toàn thân

Các nghiên cứu về H influenzae, vi khuẩn phá biÁn nhất gây ra đÿt cấp,

cho thấy rằng các chăng liên quan đÁn đÿt cấp gây ra viêm nhiều h¡n so với các chăng quần c° đ°ßng hô hấp 53 Nhiễm H influenzae á đ°ßng thá gây viêm

đ°ßng thá, và việc phân lập các chăng vi khuẩn này có liên quan đÁn tăng

nguy c¡ đÿt cấp á bệnh nhân BPTNMT H influenzae liên quan đÁn đÿt cấp

gây ra nhiều b¿ch cầu trung tính á đ°ßng thá h¡n so với các chăng vi khuẩn khác Các chăng H influenzae phân lập đ°ÿc từ bệnh nhân trong đÿt cấp

BPTNMT th°ßng gây viêm đ°ßng thá nhiều h¡n và có thể có sự khác biệt về đác lực so với các chăng vi khuẩn c° trú Những phát hiện này ăng há quan điểm cho rằng vi khuẩn xâm nhập vào đ°ßng thá trong đÿt cấp BPTNMT làm tăng tình tr¿ng viêm đ°ßng thá và góp phần làm giảm chức năng đ°ßng thá 54 Mát nghiên cứu thuần tập trên 118 bệnh nhân BPTNMT nặng và đÿt cấp nhiễm

trùng cấp tính đã đ°ÿc thu nhận và theo dõi trong h¡n 1 năm H

influenzae và S pneumoniae đ¿t mức CRP cao nhất lần l°ÿt là 74,5 mg/L (IQR 23,9–167,9) và 74,1 mg/L (IQR 42,0–220,7) 55

Sau nhiễm H influenzae, sự phóng thích IL-6, CXCL-8 và TNF-α tăng

cao và nßng đá cao căa TNF-α trong đßm á những bệnh nhân có kÁt quả cấy khuẩn d°¡ng tính Số l°ÿng neutrophil và nßng đá MPO (chất chỉ điểm căa neutrophil và LTB4) tăng trong đßm gây thay đái màu sắc đßm 38,56 Nßng đá MPO t°¡ng ứng với l°ÿng vi khuẩn và khả năng phân lập đ°ÿc vi khuẩn H¡n nữa, sự thải trừ vi khuẩn có mối liên quan song hành đÁn giải quyÁt quá trình viêm Sự tßn t¿i căa vi khuẩn kéo dài làm chậm giải quyÁt quá trình viêm Điều này càng khẳng định giả thuyÁt vi khuẩn gây đÿt cấp và số l°ÿng vi khuẩn quyÁt định mức đá viêm 35

- Sau đÿt cấp do nhiễm khuẩn, hiện t°ÿng hình thành dòng kháng thể chuyên biệt mới đối với các chăng mới nhiễm đ°ÿc ghi nhận trong nhiều nghiên cứu Sự xuất hiện các kháng thể đặc hiệu trình diện phần kháng nguyên á bề mặt sau nhiễm H influenzae, có ho¿t tính diệt khuẩn trên 11

trong số 90 chăng khác nhau 57

Mát nghiên cứu khác ghi nhận miễn dịch dòng đặc hiệu sau nhiễm M

catarrhalis Gần đây M catarrhalis mới đ°ÿc xem là tác nhân gây bệnh quan

trọng á ng°ßi và hiện nay vi khuẩn này đ°ÿc biÁt là vi khuẩn có tầm quan

trọng chỉ sau H influenzae trong đÿt cấp bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính 59 Nhiều nghiên cứu cho thấy có khoảng 10-15% nguyên nhân đÿt cấp bệnh phái tắc ngh¿n m¿n tính là do M catarrhalis Nghiên cứu căa Murphy TF và cs trên 560 bệnh nhân đÿt cấp BPTNMT ghi nhận M catarrhalis có khả năng

gây ra khoảng 10% các đÿt cấp căa BPTNMT Hiện t°ÿng đáp ứng miễn dịch mới đã căng cố giả thuyÁt vi khuẩn là tác nhân gây ra đÿt cấp Tính chuyên biệt căa đáp ứng này đã giải thích cho sự tái nhiễm các chăng mới hay do nhiễm cùng lo¿i vi khuẩn nh°ng khác về chußi gen 58

* Tác nhân không điển hình

Các tác nhân không điển hình cũng có vai trò nhất định trong đÿt cấp C

pneumoniae và M pneumoniae là những vi khuẩn nái bào có mát số đặc điểm căa vi rút Những nghiên cứu gần đây nhấn m¿nh M pneumoniae có thể làm

tăng sản xuất mucin và 14% bệnh nhân vào đÿt cấp BPTNMT có liên quan đÁn tác nhân này 59 Bằng ph°¡ng pháp chẩn đoán huyÁt thanh và sinh học phân tử, Meloni F và cs (2004) phát hiện tỉ lệ nhiễm C pneumoniae là 8,9% á những

bệnh nhân vào đÿt cấp BPTNMT 60 Trên thực nghiệm, tác nhân này gây đÿt cấp bằng tăng tiÁt IL-1β và giảm bài tiÁt các chất có ho¿t tính kháng viêm, thúc đẩy thā thể IL–1, tăng biệt lập tÁ bào viêm vào đ°ßng thá

Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sự xâm nhập căa vi khuẩn là phá biÁn trong BPTNMT và có liên quan đÁn tình tr¿ng viêm đ°ßng thá nặng h¡n và tăng nguy c¡ đÿt cấp Tuy nhiên, vẫn ch°a rõ ràng từ những nghiên cứu này liệu các đÿt cấp xảy ra do nhiễm các chăng vi khuẩn mới hay sự bùng phát căa vi khuẩn có sẵn 61

* Vai trò cāa nhiễm vi rút trong đợt cấp

Nhiễm vi rút đ°ßng hô hấp cũng là nguyên nhân phá biÁn gây đÿt cấp BPTNMT Tỉ lệ phát hiện vi rút trong các đÿt cấp BPTNMT thay đái từ 22% đÁn khoảng 64% tùy theo ph°¡ng pháp xác định vi rút 62, 63,64

Nhiễm vi rút đ°ßng hô hấp d°ới gây ra những thay đái trong c¡ chÁ bệnh sinh đÿt cấp BPTNMT nh° sau:

- Vi rút làm tán th°¡ng biểu mô, mất tÁ bào nhung mao, tăng rỉ dịch huyÁt t°¡ng và tăng tiÁt đßm Vi rút hô hấp có thể làm tăng sự biểu hiện căa RANTES dẫn đÁn sự tăng huy đáng eosinophil vào đ°ßng thá, giải phóng yÁu tố ho¿t hóa tiểu cầu (PAF), protein nền chă yÁu (MBP), cysteinyl leukotrienes và eosinophil peroxidase 65, 66,67

Hình 1.2 Vai trò của vi rút trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

* Nguồn: theo Mallia P và cs (2006) 66

- Rhinovirus gắn với tÁ bào biểu mô đ°ßng thá thông qua phân tử bám dính nái bào (ICAM-1), dẫn đÁn trình diện ICAM-1 điều khiển sự huy đáng b¿ch cầu đa nhân và gây viêm Trên thực nghiệm, quá trình nhiễm Rhinovirus

làm trình diện CXCL10, mát chất nối (ligand) gây ho¿t hóa tÁ bào lympho T và những tÁ bào giÁt tự nhiên (Natural killer) Trên c¡ thể sống, giá trị CXCL10 liên quan đÁn đá nặng triệu chứng và số l°ÿng vi khuẩn trong dịch tiÁt đ°ßng thá Nhiễm Rhinovirus còn làm tăng sản xuất các sản phẩm căa

quá trình oxy hóa và ho¿t hóa nuclear factor-κB, chất quan trọng trong việc điều hòa sản xuất CXCL8 66, 56, 68, 69

- Nhiễm vi rút và C pneumoniae liên quan đÁn tăng nßng đá

endothelin-1 trong đßm Đây là mát chất co thắt phÁ quản đ°ÿc t¿o ra từ tÁ bào biểu mô phÁ quản, sản xuất ra IL-6 Interleukin-6 là cytokine tiền viêm gây ho¿t hóa tÁ bào lympho và thúc đẩy sản xuất endothelin-1, gây ra vòng feedback d°¡ng giữa 2 protein này Nhiễm vi rút có thể giải phóng acetylcholine nhß ho¿t hóa thā thể muscarinic M2, gây co thắt phÁ quản 66, 68

- Ngoài ra, nhiễm vi khuẩn có thể thứ phát sau nhiễm vi rút trên đ°ßng hô hấp Nghiên cứu căa Singanayagam A và cs cho thấy khả năng phân lập

đ°ÿc H influenzae và S pneumoniae trong đßm á bệnh nhân có sự chuyển

đái huyÁt thanh vi rút d°¡ng tính cao, giúp gÿi ý nhiễm vi rút là nền tảng và đßng nhiễm vi khuẩn sau đó 68

1.1.4.2 Các nguyên nhân khác

- Căn nguyên ô nhiễm môi tr°ßng: Sự gia tăng các chất d¿ng h¿t khói đen, l°u huỳnh dioxyd (SO2), ôzôn (O3) và nit¡ dioxyd (NO2) có liên quan đÁn sự gia tăng các triệu chứng hô hấp, nhập viện do đÿt cấp và tử vong Các biÁn cố bất lÿi này đã đ°ÿc mô tả rõ ràng nhất với ô nhiễm không khí d¿ng h¿t bao gßm 50% chất hữu c¡ và 50% chất vô c¡ có đ°ßng kính ⩽10 μm (PM10) và với nßng đá ôzôn cao dẫn đÁn tăng nguy c¡ nhập viện do đÿt cấp BPTNMT Tăng tiÁt chất nhầy và tán th°¡ng biểu mô là những đặc điểm căa BPTNMT và có thể làm giảm khả năng thanh thải các h¿t bị hít vào vào hoặc khí hòa tan Hậu quả là làm cho bệnh nhân dễ bị ảnh h°áng bái tác dāng gây viêm căa các chất ô nhiễm hít phải, do đó s¿ dẫn đÁn tiÁt nhiều chất nhầy h¡n, phù nề đ°ßng thá, kích ho¿t và tăng b¿ch cầu trung tính, đều là đặc điểm căa đÿt cấp BPTNMT 30

- Các căn nguyên khác có thể gây đÿt cấp BPTNMT bao gßm: (1) Thay đái nhiệt đá môi tr°ßng (trong và ngoài nhà) đát ngát; (2) Dùng thuốc an thần, thuốc ngă 70 HuyÁt khối tĩnh m¿ch 71

1.1.5 Lâm sàng đợt cấp BPTNMT 70

Triệu chứng lâm sàng BPTNMT giai đo¿n sớm th°ßng không đặc hiệu nên bệnh nhân th°ßng đ°ÿc chẩn đoán muán Vì thÁ, cần nghĩ đÁn BPTNMT nÁu bệnh nhân tren 40 tuái có tiền sử tiÁp xúc với các yÁu tố nguy c¡ (đặc biệt là hút thuốc lá) và các triệu chứng hô hấp m¿n tính (ho, kh¿c đßm, khó thá)

- Triệu chứng hô hấp: Ho tăng, khó thá tăng, kh¿c đßm tăng và/hoặc thay đái màu sắc đßm

- Nghe phái thấy rì rào phÁ nang giảm, có thể thấy ran rít, ngáy, ran ẩm, ran ná

- Các biểu hiện khác có thể có hoặc không có tùy thuác vào mức đá nặng căa bệnh:

+ Tim m¿ch: nặng ngực, nhịp nhanh, lo¿n nhịp Các dấu hiệu căa tâm phÁ m¿n (phù, tĩnh m¿ch cá nái, gan to&)

+ Toàn thân: sốt, rối lo¿n tri giác, trầm cảm, mất ngă, giảm khả năng gắng sức&

+ Tr°ßng hÿp nặng có dấu hiệu suy hô hấp cấp: thá nhanh nông hoặc thá chậm, tím môi đầu chi, nói ngắt quãng, co kéo c¡ hô hấp phā, vã mß hôi&

+ Các dấu hiệu căa khí phÁ thũng: lßng ngực hình thùng, liên s°ßn dãn ráng, x°¡ng s°ßn nằm ngang, tim đập á mũi ức, vùng tr°ớc tim gõ trong

Bảng 1.2 Thang điểm đánh giá đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đợt cấp

Đßm á mức đá trung bình (1-2 thìa cafe) 2 Nhiều đßm (>2 thìa cafe) 3

Tiêu chí Đ¿c điÅm ĐiÅm

Khó thá nhẹ (khó thá khi đi nhanh trên

đ°ßng bằng phẳng hoặc h¡i dốc) 1 Khó thá vừa (cần dừng l¿i để thá khi đi trên

Khó thá nặng (cần dừng l¿i để thá khi đi 150m hoặc vài phút sau khi trên đ°ßng

- Công thức máu có thể thấy đa hßng cầu (Hct > 55%), BC tăng > 10 G/L - Sinh hóa máu có thể chỉ ra các rối lo¿n th°ßng gặp trong mát đÿt cấp nh° rối lo¿n điện giải (h¿ natri và kali máu), suy dinh d°ỡng (protein máu

thấp) và các rối lo¿n toan kiềm, các bệnh chuyển hoá khác (đái tháo đ°ßng, rối lo¿n chuyển hóa lipit, loãng x°¡ng),

- CRP là mát chỉ điểm căa phản ứng viêm cấp, nßng đá CRP máu có thể tăng á bệnh nhân đÿt cấp BPTNMT 73 Khi có tình tr¿ng viêm cấp thì tăng nßng đá CRP g 10 mg/l 74

1.1.6.2 Khí máu

Rất quan trọng để đánh giá mức đá nặng căa mát đÿt cấp gßm: đánh giá chính xác mức đá giảm oxy máu, giúp kiểm chứng biện pháp đánh giá gián tiÁp không xâm lấn pulseoxymetry (SpO2), đánh giá mức đá tăng CO2 máu và nhất là mức đá toan hô hấp cấp góp phần quyÁt định chỉ định thông khí nhân t¿o 49

- Nhiễm toan hô hấp: pH < 7,35 và PaCO2 > 45 mmHg - Tiêu chuẩn chẩn đoán suy hô hấp 75

+ Suy hô hấp typ I khi: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2bình th°ßng (< 45 mmHg) + Suy hô hấp typ II khi: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2g 45 mmHg

1.1.6.3 Xquang phổi

Xquang phái nên là mát xét nghiệm th°ßng quy khi bắt đầu đánh giá bệnh nhân đÿt cấp nhằm phát hiện những bất th°ßng có ý nghĩa t¿i phái giúp ích cho những can thiệp điều trị, nhiều nghiên cứu cho thấy có tới 16% - 21% bệnh nhân đÿt cấp có bất th°ßng trên phim Xquang lßng ngực, mặt khác còn giúp chẩn đoán phân biệt các tr°ßng hÿp giống mát đÿt cấp nh°: tắc đáng m¿ch phái, tràn khí màng phái, tràn dịch màng phái, suy tim ứ huyÁt 49

- Hình ảnh dày thành phÁ quản

- Khi có bái nhiễm phÁ quản, trên Xquang phái chuẩn thấy hình ảnh viêm xung quanh phÁ quản (các nốt mß theo trāc phÁ quản, bß phÁ quản m¿ch máu lß mß)

- Hình ảnh nét m¿ch máu tăng đậm: m¿ng l°ới m¿ch máu tăng đậm khắp cả 2 phái

- Phái bẩn (dirty lung): có 3 tiêu chuẩn căa phái bẩn: Dầy thành phÁ quản; viêm xung quanh phÁ quản; hình ảnh nét m¿ch máu tăng đậm

- Hình ảnh khí phÁ thũng

- Hái chứng m¿ch máu: Hình ảnh cao áp đáng m¿ch phái

1.1.6.4 Điện tâm đồ:

Đánh giá các chỉ số: tần số nhịp tim, các rối lo¿n về tăng gánh nhĩ phải, thất phải, block nhánh phải, ngo¿i tâm thu thất 76

1.1.6.5 Các xét nghiệm vi sinh:

Xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn, ph°¡ng pháp realtime PCR tìm căn nguyên vi sinh nh° vi khuẩn, vi khuẩn không điển hình, vi rút, nấm, trong bệnh phẩm đßm Mát điểm cần l°u ý là các h°ớng dẫn điều trị hiện nay không khuyÁn cáo thực hiện xét nghiệm nuôi cấy trên tất cả các đối t°ÿng bệnh nhân Theo h°ớng dẫn căa GOLD 2021, chỉ tiÁn hành xét nghiệm nuôi cấy bệnh phẩm đßm hoặc bệnh phẩm khác từ phái đối với những bệnh nhân th°ßng xuyên gặp đÿt cấp, có mức đá tắc ngh¿n đ°ßng thá nặng và/hoặc yêu cầu phải thá máy trong đÿt cấp hiện t¿i 77 H°ớng dẫn căa NICE 2018 khuyÁn cáo chỉ nuôi cấy đßm khi có dấu hiệu đßm mă và nuôi cấy bệnh phẩm máu nÁu bệnh nhân có sốt 78

1.1.6.6 Thông khí phổi

Đo thông khí phái có vai trò trong chẩn đoán xác định BPTNMT, xác định giai đo¿n, theo dõi kÁt quả điều trị, tiÁn triển và tiên l°ÿng bệnh Cần đánh giá các thông số c¡ bản nh° dung tích sống gắng sức (FVC), thể tích thá ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1), chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) hoặc chỉ số Tiffeneau (FEV1/VC) Theo GOLD 2020, chẩn đoán BPTNMT khi FEV1< 80% giá trị lý thuyÁt và FEV1/FVC < 70% sau test hßi phāc phÁ quản 79 Tuy nhiên, đo thông khí phái không đ°ÿc khuyÁn cáo trong suốt đÿt cấp BPTNMT, chỉ tiÁn hành đo khi tình tr¿ng BPTNMT án định hÁt đÿt cấp

1.1.7 Chẩn đoán xác định đợt cấp BPTNMT

Hiện nay chẩn đoán đÿt cấp dựa hoàn toàn vào biểu hiện lâm sàng căa bệnh nhân, đó là những thay đái cấp tính các triệu chứng hàng ngày (khó thá, ho, kh¿c đßm) Trong t°¡ng lai mát dấu ấn sinh học hoặc bá dấu ấn sinh học s¿ cho phép chẩn đoán căn nguyên chính xác h¡n 11

Bệnh nhân đã đ°ÿc chẩn đoán BPTNMT và có triệu chứng đÿt cấp theo tiêu chuẩn Anthonisen (1987) 80:

- Khó thá tăng - Kh¿c đßm tăng

- Thay đái màu sắc căa đßm

1.1.8 Đánh giá mức độ nặng của đợt cấp BPTNMT

Bệnh phái tắc ngh¿n mãn tính có liên quan đÁn các giai đo¿n triệu chứng xấu đi đ°ÿc gọi là đÿt cấp 18 Đÿt cấp căa BPTNMT là mát trong những nguyên nhân phá biÁn nhất khiÁn bệnh nhân phải nhập viện Bệnh nhân bị đÿt cấp th°ßng xuyên suy giảm chức năng phái nhanh h¡n, có nguy c¡ mắc các biÁn cố tim m¿ch cao h¡n và có tỷ lệ tử vong cao h¡n 5 Chẩn đoán mức đá nặng căa đÿt cấp là mát b°ớc quan trọng để phân lo¿i và chọn lựa các ph°¡ng pháp điều trị Tuy nhiên, việc chẩn đoán này khá phức t¿p do sự t°¡ng tác giữa bệnh lý nền tảng và yÁu tố khái phát đÿt cấp

1.1.8.1 Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen 80

- Mức đá nặng: khó thá tăng, số l°ÿng đßm tăng và đßm chuyển thành đßm mă

- Mức đá trung bình: có 2 trong số 3 triệu chứng căa mức đá nặng - Mức đá nhẹ: có 1 trong số triệu chứng căa mức đá nặng và có các triệu chứng khác: ho, tiÁng rít, sốt không vì mát nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩn đ°ßng hô hấp trên 5 ngày tr°ớc, nhịp thá, nhịp tim tăng > 20% so với ban đầu

1.1.8.2 Phân loại mức độ nặng cāa đợt cấp theo ATS/ERS sửa đổi 81

Bảng 1.3 Đánh giá mức độ nặng của đợt cấp theo ATS/ERS

YÁu tß đánh giá n¿ng Mąc đß I Mąc đß II Mąc đß III

- Mức đá trung bình: cần điều trị corticosteroid toàn thân hoặc kháng sinh - Mức đá nặng: cần nhập viện hoặc khám cấp cứu

Lưu ý: chỉ định nhập viện điều trị với tất cả những tr°ßng hÿp đÿt cấp

BPTNMT mức đá nặng, rất nặng hoặc có đe dọa cuác sống hoặc có yÁu tố

nguy c¡ gây đÿt cấp nặng

1.1.8.3 Đánh giá m°c độ nặng đợt cấp BPTNMT theo Bộ Y tế (2018) 70

Bảng 1.4 Đánh giá mức độ nặng của đợt cấp BPTNMT

Các tiêu chuÁn Nhẹ Trung bình N¿ng RÃt n¿ng

Khó thá Đi nhanh, leo

Chú ý: Chỉ cần 2 tiêu chuẩn trá lên á mát mức đá là đă xác định mức đá đó Những tr°ßng hÿp đÿt cấp BPTNMT phải thá máy th°ßng có suy hô hấp mức đá nặng, rất nặng

1.1.8.4 Phân loại mức độ nặng cāa đợt cấp BPTNMT theo h°ớng dẫn NICE 2018 82

- Đÿt cấp nhẹ: ng°ßi bệnh có nhu cầu sử dāng thuốc tăng lên mà họ có thể tự quản lý t¿i nhà

- Mức đá trung bình: ng°ßi bệnh có tình tr¿ng hô hấp xấu đi kéo dài cần điều trị bằng corticosteroid toàn thân và/hoặc kháng sinh

- Mức đá nặng: ng°ßi bệnh bị suy giảm nhanh chóng tình tr¿ng hô hấp cần phải nhập viện

1.1.8.5 Phân loại đợt cấp theo GOLD (2020):

- Không suy hô hấp: nhịp thá 20 - 30 lần/phút; không co kéo c¡ hô hấp phā; không rối lo¿n ý thức; tình tr¿ng oxy hoá máu đ°ÿc cải thiện khi đ°ÿc thá oxy với FiO2: 28 - 35%; không tăng PaCO2;

- Suy hô hấp cấp - Không có dấu hiệu đe do¿ tính m¿ng: nhịp thá > 30 lần/phút; co kéo c¡ hô hấp; không rối lo¿n ý thức; tình tr¿ng giảm oxy máu cải thiện khi thá oxy với FiO2: 35 - 40%; PaCO2: 50 - 60 mmHg;

- Suy hô hấp cấp - Có dấu hiệu đe do¿ tính m¿ng: nhịp thá > 30 lần/ phút; co kéo c¡ hô hấp phā; rối lo¿n ý thức cấp tính; tình tr¿ng giảm oxy máu cải thiện khi đ°ÿc thá oxy với FiO2 > 40%; PaCO2 > 60mmHg, hoặc có toan hoá máu (pH < 7,25) 79

1.1.8.6 Đề xuất Rome về định nghĩa cập nhật và phân loại mức độ nghiêm trọng cāa đợt cấp BPTNMT 17

Dựa trên việc xem xét kỹ l°ỡng các tài liệu có sẵn và sử dāng cách tiÁp cận, đề xuất căa Rome đề nghị sử dāng các đặc điểm lâm sàng để xác định mức đá nghiêm trọng căa đÿt cấp (nhẹ, trung bình hoặc nặng) t¿i c¡ sá chăm sóc sức khỏe Mức đá nặng đÿt cấp có thể đ°ÿc xác định với mức đá khó thá căa bệnh nhân BPTNMT (sử dāng thang đo khó thá VAS 0 đÁn 10 với số 0 t°¡ng ứng không bị khó thá và 10 là mức khó thá nhất căa ng°ßi bệnh), nhịp

thá, nhịp tim và mức bão hòa oxy NÁu có, khuyÁn nghị xét nghiệm đo nßng đá protein phản ứng C trong máu (CRP) Để xác định nhu cầu thá máy (th°ßng là trong phòng cấp cứu hoặc môi tr°ßng bệnh viện) cần làm khí máu

-SaO2 g 92% á khí phòng lúc nghỉ (hoặc ng°ßi bệnh th°ßng sử dāng oxy) và thay đái f 3% nÁu

-SaO2 f 92% á khí phòng lúc nghỉ (hoặc ng°ßi bệnh th°ßng sử dāng oxy) và thay đái g 3% nÁu biÁt SaO2nền

-CRP > 10 mg/L

-Khí máu đáng m¿ch cho thấy tình tr¿ng giảm oxy máu (PaO2 f 60 mmHg và/hoặc tăng CO2 (PaCO2> 45 mmHg) nh°ng không toan

Nặng

-Khó thá, nhịp thá, nhịp tim, SaO2, CRP nh° mức trung bình

-Khí máu đáng m¿ch cho thấy tăng CO2 và toan mới xuất hiện/tiÁn triển (PaCO2 > 45mmHg và pH < 7,35)