luận án tiến sĩ nghiên cứu biểu hiện của tils và pd l1 trong carcinôm vú xâm lấn

Ngoài ra, các tÁ bào mißn dách trong khái u, đ°āc gọi là các lymphô bào thâm nhÁp khái u TILs, có khÁ nng tÃn công trực tiÁp vào các tÁ bào ung th° và có thÅ Ánh h°ãng đÁn tiên l°āng bán

HUþNH GIANG CHÂU

LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC

TP Hâ CHÍ MINH, NM 2023

HUþNH GIANG CHÂU

MÃ Sà: 9720101

LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC

NG¯âI H¯àNG DÀN KHOA HâC:

TP Hâ CHÍ MINH, NM 2023

LâI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cću cąa tôi, các kÁt quÁ nghiên cću đ°āc trình bày trong luÁn án là trung thực, khách quan và ch°a từng đ°āc công bá ã bÃt kỳ n¢i nào

Tác giÁ luÁn án

Huỳnh Giang Châu

DANH MþC ĐàI CHIÀU THUÂT NGĀ VIäT – ANH, CHĀ VIÀT TÄT

CHĀ VIÀT TÄT TIÀNG ANH TIÀNG VIäT

AJCC American Joint Committee on Cancer

Ąy ban và Ung th° Hoa Kỳ AKT Ak strain transforming BiÁn đåi chąng Ak

APCs Antigen-presenting cells Các tÁ bào trình dián kháng nguyên

ccRCC Clear cell renal cell carcinoma Carcinôm tÁ bào sáng ã thÁn CD Cluster of differentiation Căm biát hóa

CPS Combined Positive Score ĐiÅm d°¢ng tính kÁt hāp cSCC Cutaneous squamous cell

carcinoma

Carcinôm tÁ bào gai ã da CTLA-4 Cytotoxic

T-lymphocyte-associated antigen 4

Kháng nguyên liên quan đÁn lymphô bào T gây đác tÁ bào

DCIS Ductal carcinoma in situ Carcinôm t¿i chß EGFR Epidermal Growth Factor

Receptor

Thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng biÅu bì

ERBB2 Amplification of human epidermal growth factor FoxP3 Forkhead box protein P3 Forkhead box protein P3 GIST Gastrointestinal stromal tumor U mô đám đ°áng tiêu hóa GITR Glucocorticoid-induced

TNFR-related protein

Protein liên quan đÁn TNFR t¿o ra bãi Glucocorticoid

GRB7 Growth factor receptor-bound protein-7

Protein liên kÁt vßi thă thÅ cąa yÁu tá tng tr°ãng-7 GSK-3 Glycogen synthase kinase 3 Glycogen tång hāp kinase 3

Factor Receptor 2

Thă thÅ HER2

ICC Intraclass correlation coefficient

Há sá t°¢ng quan

ICOS Inducible Co-Stimulator Đãng kích thích cÁm ćng IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase Indoleamine 2,3-dioxygenase

IGW-2014 International TILs Working Group 2014

Nhóm chuyên gia ThÁ gißi TILs - 2014

IRF9 IFN regulatory factor 9 YÁu tá điÃu hòa interferon 9

Ki-67 Cellular marker for proliferation

DÃu Ãn tng sinh tÁ bào KIR Killer immunoglobulin-like

receptor

Thă thÅ d¿ng globulin mißn dách diát tÁ bào

KIT Tyrosine-protein kinase Tyrosine-protein kinase KTC 95% 95% confidence interval KhoÁng tin cÁy 95%

LAG3 Lymphocyte-Activation Gene 3 Gen kích ho¿t lymphô bào 3 LCIS Lobular carcinoma in situ Carcinôm d¿ng tiÅu thùy t¿i

chß

LMP1 Latent membrane protein 1 Protein màng tiÃm ẩn 1 MAPK Mitogen-activated protein

MYD88 Myeloid differentiation primary

NF-κB Nuclear factor kappa B YÁu tá nhân kappa B

NOTCH Neurogenic locus notch

OEND1 Oncogene encoding cyclin D1 Oncogene mã hóa cyclin D1

PD-1 Programmed death-1 receptor Thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp

PKD2 Polycystic Kidney Disease 2 Bánh thÁn đa nang 2

PTEN Phosphatase and TENs in homolog

Phosphatase và TEN t°¢ng đãng

SCCHN Squamous cell carcinoma of the head and neck

Carcinôm tÁ bào gai ã đầu và cå

STAT1 Signal transducer and activator of transcription 1

Bá chuyÅn đåi tín hiáu và kích ho¿t phiên mã 1

TDLU Terminal ductal lobular unit Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn

TGF Transforming Growth Factor YÁu tá tng tr°ãng chuyÅn

Globulin mißn dách tÁ bào T và protein chća domain mucin 3

TNBC Triple negative breast cancer Ung th° vú tam âm

TRAF6 Tumor necrosis factor receptor associated factor 6

YÁu tá ho¿i tÿ khái u liên quan đÁn yÁu tá thă thÅ 6

UC Urothelial carcinoma Carcinôm đ°áng tiÁt niáu

VEGF Vascular endothelial growth

MþC LþC

Trang

LàI CAM ĐOAN i

DANH MĂC ĐàI CHIÀU THUÀT NGĀ VIàT – ANH, CHĀ VIÀT TÂT ii

MĂC LĂC vi

DANH MĂC BÀNG viii

DANH MĂC CÁC HÌNH, BIÄU Đâ x

ĐÀT VÂN ĐÂ 1

Ch°¢ng 1.TäNG QUAN TÀI LIàU 4

1.1 Tång quan và carcinôm vú xâm lÃn 4

1.2 Tång quan và lymphô bào thÃm nhÁp trong u-TILs 16

1.3 Tång quan và phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 - PD-L1 24

1.4 Tång quan các nghiên cću liên quan đÁn đà tài 35

Ch°¢ng 2.ĐàI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĆU 40

2.1 ThiÁt kÁ nghiên cću 40

2.2 Đái t°āng nghiên cću 40

2.3 Thái gian và đáa điÅm nghiên cću 40

2.4 Cÿ m¿u nghiên cću 41

2.5 Xác đánh các biÁn sá đác lÁp và phă thuác 42

2.6 Ph°¢ng pháp và công că đo l°áng, thu thÁp sá liáu 43

2.7 Quy trình nghiên cću 60

2.8 Ph°¢ng pháp phân tích dā liáu 61

2.9 Đ¿o đćc trong nghiên cću 62

Ch°¢ng 3.KÀT QUÀ NGHIÊN CĆU 64

3.1 ĐÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću 65

3.2 Tỷ lá biÅu hián TILs vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn

sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću 70

3.3 Tỷ lá biÅu hián PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću 72

3.4 Mái liên quan giāa biÅu hián TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân trong nghiên cću 76

Ch°¢ng 4.BÀN LUÀN 88

4.1 Tỷ lá biÅu hián TILs ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn 88

4.2 Tỷ lá biÅu hián cąa PD-L1 ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn 90

4.3 Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân 91

DANH MþC BÀNG

Trang

BÁng 1.1 Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM 11

BÁng 2.1 Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p1 = 0,27 41

BÁng 2.2 Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p2 = 0,25 41

BÁng 2.3 Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thÁ gißi nm 2014 44

BÁng 2.4 Cách xác đánh tiêu chuẩn cho tÿ sá trong công thćc CPS 48

BÁng 2.5 Cách xác đánh tiêu chuẩn cho m¿u sá trong công thćc CPS 49

BÁng 2.6 Đánh giá đá mô học carcinôm vú xâm lÃn 55

BÁng 2.7 Dián tích quang tr°áng và sá l°āng phân bào 55

BÁng 2.8 Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM 56

BÁng 2.9 Phân nhóm phân tÿ dựa vào mát sá dÃu Ãn sinh học 59

BÁng 3.1 ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián TILs cąa bánh nhân 66

BÁng 3.2 ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân 68

BÁng 3.3 ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân 69

BÁng 3.4 ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân 73

BÁng 3.5 ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân 74

BÁng 3.6 ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm PD-L1 cąa bánh nhân 76

BÁng 3.7 Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián TILs 78

BÁng 3.8 Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián cąa PD-L1 80

BÁng 3.9 Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm lâm sàng bánh nhân 82

BÁng 3.10 Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm giÁi ph¿u bánh cąa bánh

BÁng 4.3 So sánh đÁc điÅm tuåi, TILs vßi các nghiên cću tr°ßc 92

BÁng 4.4 So sánh đÁc điÅm mãn kinh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 93

BÁng 4.5 So sánh đÁc điÅm chß sá khái c¢ thÅ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 94

BÁng 4.6 So sánh tiÃn cn đái tháo đ°áng, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 95

BÁng 4.7 So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 97

BÁng 4.8 So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, TILs và vßi nghiên cću tr°ßc 98

BÁng 4.9 So sánh đÁc điÅm xâm lÃn m¿ch máu, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 100

BÁng 4.10 So sánh đÁc điÅm hình thái mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 101

BÁng 4.11 So sánh đÁc điÅm đá mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 102

BÁng 4.12 So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 103

BÁng 4.13 So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 104

BÁng 4.14 So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 105

BÁng 4.15 So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 106

BÁng 4.16 So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 107

BÁng 4.17 So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc 109

BÁng 4.18 So sánh đÁc điÅm tuåi, PD-L1 vßi các nghiên cću tr°ßc 110

BÁng 4.19 So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 112

BÁng 4.20 So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 114

BÁng 4.21 So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 115

BÁng 4.22 So sánh đÁc điÅm hình thái mô học, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 116

BÁng 4.23 So sánh đÁc điÅm đá mô học, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 117

BÁng 4.24 So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 118

BÁng 4.25 So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 119

BÁng 4.26 So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 120

BÁng 4.27 So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc 121

BÁng 4.28 So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, PD-L1 nghiên cću tr°ßc 122

BÁng 4.29 Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 123

DANH MþC CÁC HÌNH, BIàU Đâ

Trang

Hình 1.1 Mô học cÃu trúc tuyÁn vú bình th°áng 4

Hình 1.2 S¢ đã minh họa sinh bánh học cąa carcinôm vú xâm lÃn 6

Hình 1.3 Synapse mißn dách tÁ bào T CD8/CD4 và tÁ bào T CD8+ đã ho¿t hóa 17

Hình 1.4 Synapse mißn dách cąa tÁ bào CD8 T 18

Hình 1.5 Quá trình sÿa chāa mißn dách tÁ bào ung th° 20

Hình 1.6 Há mißn dách c¢ thÅ đáp ćng vßi các kích thích cąa khái u 22

Hình 1.7 Trăc PD1/PD-L1 ćc chÁ kiÅm soát quá trình kích ho¿t tÁ bào T, quá trình tng sinh và bài tiÁt chÃt gây đác tÁ bào trong khái u ung th° 25

Hình 1.8 Các chÃt ćc chÁ PD-1/PD-L1 trong ung th° 31

Hình 2.1 Cách xác đánh gißi h¿n đánh giá TILs 45

Hình 2.2 Các b°ßc tiÁp cÁn chuẩn đÅ đánh giá TILs 46

Hình 2.3 PD-L1 bÃt m¿nh ã tÁ bào biÅu mô vùng hác (A), d°¢ng tính từ yÁu đÁn trung bình ã các đ¿i thực bào vùng trung tâm mầm (B) 50

Hình 2.4 Đánh giá biÅu hián cąa ER 57

Hình 2.5 BiÅu hián cąa HER2 trên hóa mô mißn dách 58

Hình 3.1 S¢ đã chọn bánh nhân vào m¿u nghiên cću 64

Hình 3.2 Phân bá tuåi cąa bánh nhân trong nghiên cću 65

Hình 3.3 Các d¿ng mô bánh học trong nhóm bánh nhân nghiên cću 67

Hình 3.4 A Không có biÅu hián TILs (f10%); B Có biÅu hián TILs (>10%) 70

Hình 3.5 A Không có biÅu hián PD-L1 (CPS <1); B BiÅu hián d°¢ng tính vßi PD-L1 (CPS g1) 72

Hình 3.6 Phân bá thái gian theo theo dõi bánh nhân (n = 204) 80

Hình 3.7 Tỷ lá kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân theo thái gian 81

Hình 3.8 Mô hình hãi quy Cox đÅ xác đánh các yÁu tá liên quan đÁn kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân 86

Đ¾T V¾N ĐÞ

Ung th° vú là mát bánh ác tính phå biÁn nhÃt (khoÁng 2,26 triáu ca mÃc mßi, chiÁm 11,7% tång sá ca ung th° đ°āc báo cáo vào nm 2020) và cũng là nguyên nhân gây tÿ vong do ung th° th°áng gÁp nhÃt ã phă nā trên toàn thÁ gißi T¿i Hoa Kỳ, ung th° vú (UTV) xÁp thć hai trong sá các bánh lý gây tÿ vong do ung th° ã phă nā.1

Cũng giáng nh° nhiÃu quác gia khác, Viát Nam đang đái mÁt vßi vÃn đà gia tng tỷ lá mÃc bánh ung th° vú, trã thành mát trong nhāng gánh nÁng và y tÁ.1-3

Ung th° vú là mát bánh phćc t¿p có nhiÃu yÁu tá nguy c¢, nhiÃu con đ°áng gây ra ung th°, nhiÃu ph°¢ng án điÃu trá khác nhau ĐÁn đầu thÁ kỷ 21, rÃt nhiÃu nghiên cću tÁp trung vào vi môi tr°áng cąa mô ung th° vú Vi môi tr°áng đóng mát vai trò quan trọng trong sự phát triÅn, tiÁn triÅn và đáp ćng vßi điÃu trá ung th° H¢n nāa, vi môi tr°áng ung th° vú là mát m¿ng l°ßi phćc t¿p gãm cÁ các tÁ bào không phÁi ung th°, chÃt nÃn ngo¿i bào và các tín hiáu phân tÿ khác nhau bao quanh các tÁ bào ung th° vú, bao gãm các tÁ bào mißn dách, nguyên bào sāi, tÁ bào nái mô m¿ch máu và các tÁ bào mô đám khác.4-6

Các tÁ bào mißn dách nh° tÁ bào T, tÁ bào B, tÁ bào diát tự nhiên (NK) và đ¿i thực bào đóng vai trò quan trọng trong viác thúc đẩy hoÁc ćc chÁ sự phát triÅn cąa tÁ bào ung th° vú Hiáu quÁ cąa chúng có thÅ tùy thuác vào tình tr¿ng chćc nng cąa từng lo¿i tÁ bào mißn dách Ngoài ra, các tÁ bào mißn dách trong khái u, đ°āc gọi là các lymphô bào thâm nhÁp khái u (TILs), có khÁ nng tÃn công trực tiÁp vào các tÁ bào ung th° và có thÅ Ánh h°ãng đÁn tiên l°āng bánh.5,6

PD-L1 là mát phân tÿ nằm trong há trăc kiÅm soát điÅm mißn dách, đ°āc biÅu hián trên bà mÁt tÁ bào ung th° và mát sá tÁ bào mißn dách trong vi môi tr°áng ung th° Khi PD-L1 kÁt nái vßi PD-1 trên bà mÁt các tÁ bào mißn dách, nó ngn chÁn phÁn ćng mißn dách gây ra sự giÁm ho¿t tính cąa tÁ bào mißn dách, điÃu này giúp tÁ bào ung th° tránh bá tÃn công trong môi tr°áng mißn dách Sự hián dián và mćc đá biÅu hián PD-L1 trên tÁ bào ung th° có thÅ Ánh h°ãng đÁn sá l°āng và ho¿t đáng cąa TILs

trong môi tr°áng ung th°, Ánh h°ãng đÁn khÁ nng kiÅm soát tÁ bào ung th° và phÁn ćng vßi điÃu trá mißn dách.7-9

Viác nghiên cću và hiÅu rõ mái liên quan giāa PD-L1 và TILs là rÃt quan trọng trong mißn dách trá liáu ung th° ĐiÃu này giúp tái °u hóa viác sÿ dăng các phác đã điÃu trá mißn dách và phát triÅn nhāng chiÁn l°āc điÃu trá tiên tiÁn h¢n đÅ cÁi thián kÁt quÁ điÃu trá cho bánh nhân ung th° ĐÁc biát sau khi hai nhà khoa học James P Allison và Tasuku Honjo đo¿t giÁi Nobel Y học vào nm 2018 vì nhāng đóng góp quan trọng cąa họ trong viác khám phá và phát triÅn ph°¢ng pháp điÃu trá mißn dách bằng chÃt kháng PD-1 và PD-L1, cho nên viác nghiên cću và PD-L1 và TILs ngày càng mã ráng.10-12

Hián nay, các nghiên cću đang tÁp trung vào nghiên cću và phát triÅn liáu pháp mißn dách, nhằm khÃc phăc c¢ chÁ ćc chÁ mißn dách cąa tÁ bào ung th° thông qua các tác đáng lên há trăc PD-1/PD-L1 Tuy đã có mát sá liáu pháp mißn dách nh° vÁy đ°āc áp dăng thành công trong điÃu trá mát sá lo¿i bánh lý ung th° nh° ung th° phåi không tÁ bào nhß (NSCLC), nh°ng v¿n còn nhiÃu vÃn đà cần giÁi quyÁt, bao gãm viác sÿ dăng nhiÃu dÃu Ãn mißn dách khác nhau đÅ đánh giá biÅu hián PD-L1.13-15

Trong bái cÁnh này, viác nghiên cću biÅu hián cąa TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lÃn ã phă nā Viát Nam cũng còn h¿n chÁ Chúng tôi đÁt câu hßi nghiên cću nh° sau: "Mćc đá biÅu hián TILs và PD-L1, cũng nh° mái liên quan cąa chúng vßi phân nhóm phân tÿ và đÁc điÅm lâm sàng ã phă nā Viát Nam mÃc bánh carcinôm vú xâm lÃn nh° thÁ nào?" Chúng tôi hi vọng rằng nhāng phát hián từ nghiên cću này s¿ mang l¿i nhāng thông tin bå ích và mćc biÅu hián cąa PD-L1 và TILs, mái liên quan cąa chúng vßi các đÁc điÅm hóa mô mißn dách (HMMD) và tình tr¿ng lâm sàng cąa bánh nhân mÃc bánh carcinôm vú xâm lÃn ĐiÃu này s¿ giúp tái °u hóa tiên l°āng và ćng dăng mißn dách trá liáu cho nhóm dân sá này t¿i Viát Nam

ĐÃ tài "Nghiên cću biÅu hián cąa TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lÃn" gãm các măc tiêu sau:

1 Xác đánh tỷ lá biÅu hián TILs và PD-L1 ã bánh nhân bá carcinôm vú xâm lÃn 2 Phân tích mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, dÃu Ãn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kÁt căc bÃt lāi ã bánh nhân bá carcinôm vú xâm lÃn

Ch°¢ng 1 TäNG QUAN TÀI LIäU

1.1 Tßng quan vß carcinôm vú xâm lÁn 1.1.1 S¢ lưāc mô h漃⌀c tuyën vú bình thường

CÃu trúc cąa mô tuyÁn vú phă thuác vào nhiÃu yÁu tá nh° đá tuåi, tình tr¿ng kinh nguyát, thai kỳ và viác cho con bú Mô tuyÁn vú ã phă nā tr°ãng thành bao gãm mát há tháng các áng d¿n, áng gian tiÅu thùy, áng tÁn (bao gãm áng tÁn ngoài tiÅu thùy và áng tÁn trong tiÅu thùy) cùng vßi các đ¢n vá túi tuyÁn xen k¿ giāa các tå chćc mÿ, t¿o nên hình d¿ng giáng nh° cành cây Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn (TDLU) đ°āc hình thành từ các áng tÁn và nhiÃu túi tuyÁn gÃn trên các áng tÁn16 (Hình 1.1) Hầu hÁt các tån th°¢ng tng sinh và tån th°¢ng tân sinh ã vú đÃu có nguãn gác từ đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn

Hknh 1.1 Mô hãc cãu trúc tuyën vú bình th°ãng

Toàn bá há tháng các áng d¿n và các tiÅu thùy đ°āc lót bãi hai lo¿i tÁ bào chuyên biát D°ßi kính hiÅn vi quang học, hai lßp tÁ bào có thÅ đ°āc phân biát rõ ràng Các tÁ bào biÅu mô tuyÁn có hình tră hoÁc hình khái nằm dọc theo mÁt trong các áng d¿n và túi tuyÁn Các tÁ bào c¢ biÅu mô d¿ng hình thoi, nhß h¢n tÁ bào biÅu mô, nằm giāa lßp tÁ bào biÅu mô và lßp màng đáy

1.1.2 ¾nh hưởng cāa thÿ thá nßi tiët đßi vái sự phát trián cāa tuyën vú

Sự phát triÅn, biát hóa và thoái triÅn bình th°áng cąa tuyÁn vú là kÁt quÁ cąa sự t°¢ng tác phćc t¿p giāa các thă thÅ và t°¢ng tác giāa các tÁ bào Quá trình này đ°āc điÃu hòa bãi nhiÃu yÁu tá tng tr°ãng, bao gãm yÁu tá tng tr°ãng th°āng bì, yÁu tá tng tr°ãng chuyÅn d¿ng và yÁu tá tng tr°ãng nguyên bào sāi Đáp ćng và mÁt hình thái cąa tuyÁn vú đái vßi nhāng t°¢ng tác phćc t¿p này d¿n đÁn nhāng thay đåi thay đåi vĩnh vißn và mÁt cÃu trúc và đÁc điÅm sinh học cąa tuyÁn vú.17,18

1.1.2.1 Thÿ thá estrogen và progesteron

Các tÁ bào biÅu mô vú có biÅu hián vßi thă thÅ estrogen (ER) ER-alpha biÅu hián trên nhân cąa các tÁ bào áng tuyÁn và tiÅu thùy, có thÅ phát hián bằng ph°¢ng pháp hóa mô mißn dách BiÅu hián ER-beta đ°āc ghi nhÁn trên nhân tÁ bào biÅu mô vú và nhân cąa các tÁ bào mô đám BiÅu hián progesterone cũng đ°āc ghi nhÁn ã nhân tÁ bào biÅu mô ã các tiÅu thùy và áng tuyÁn vú bình th°áng, vßi đÁc điÅm biÅu hián t°¢ng tự nh° ER-alpha

Estrogen đóng vai trò chính trong viác thúc đẩy sự tng sinh tÁ bào biÅu mô vú Estradiol ho¿t đáng căc bá trên tuyÁn vú, kích thích tång hāp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyÁn.17 Nhāng ho¿t đáng sinh học này chą yÁu đ°āc thực hián qua trung gian ER-alpha, chÃt này kích ho¿t phiên mã các gen că thÅ có chća các yÁu tá đáp ćng vßi estrogen.19

1.1.2.2 Thÿ thá tăng sinh të bào và thÿ thá nßi tiët

Ho¿t đáng tng sinh cąa biÅu mô tuyÁn vú thay đåi tùy theo mćc đá biát hóa cąa tiÅu thùy vú â ng°ái, mćc đá ho¿t đáng tng sinh cao nhÃt ã tiÅu thùy lo¿i 1 (tiÅu thùy ch°a biát hóa), hián dián đa sá ã phă nā trẻ ch°a sinh con.20 Ho¿t đáng tng sinh tÁ bào s¿ giÁm do có sự biát hóa dần dần từ tiÅu thùy lo¿i 1 thành các tiÅu thùy lo¿i 2 và 3 d°ßi tác đáng nái tiÁt tá cąa chu kỳ kinh nguyát BiÅu hián cąa Ki-67 giÁm ba lần ã các tiÅu thùy lo¿i 2 và 10 lần ã các tiÅu thùy lo¿i 3 so vßi tiÅu thùy lo¿i 1.18

1.1.3 Carcinôm vú xâm lÁn 1.1.3.1 Đßnh ngh*a

ThuÁt ngā "carcinôm vú xâm lÃn" đ°āc sÿ dăng đÅ mô tÁ mát nhóm các khái u ác tính tân sinh xuÃt phát từ biÅu mô tuyÁn vú, đã phá vÿ màng đáy và xâm lÃn vào các mô xung quanh

1.1.3.2 Sinh bßnh h漃⌀c

Bánh sinh cąa carcinôm vú xâm lÃn có nhiÃu con đ°áng khác nhau Các nhà nghiên cću đã tÁp trung nghiên cću vào tình tr¿ng biÅu hián cąa các thă thÅ nái tiÁt và hình thái học cąa carcinôm vú xâm lÃn đÅ khám phá các đÁc điÅm liên quan đÁn sự hình thành, biÁn đåi và tiÁn triÅn cąa bánh (Hình 1.2) ĐiÃu này đã đ°āc thực hián thông qua sÿ dăng các mô hình hãi quy tuyÁn tính đa biÁn.21

Hknh 1.2 S¢ đã minh hãa sinh bånh hãc cāa carcinôm vú xâm lãn

Mô hình có ER d°¢ng (ER+) cho thÃy rằng các tån th°¢ng nh° tng sÁn không điÅn hình biÅu mô phẳng, tng sÁn không điÅn hình áng tuyÁn vú và carcinôm áng tuyÁn vú t¿i chß (DCIS) vßi ER+ là các biÁn thÅ tiÃn ung cąa carcinôm vú xâm lÃn và di cn Trong khi đó, mô hình có ER âm (ER-) cho thÃy các biÁn thÅ tån th°¢ng nh° DCIS vßi ER- và bánh tuyÁn vi áng là các biÁn thÅ tiÃn ung cąa carcinôm vú xâm lÃn vßi ER-.21

â cÃp đá phân tÿ, carcinôm vú xâm lÃn có thÅ đ°āc giÁi thích bằng hai mô hình

khác nhau Mô hình đầu tiên là mô hình vßi ER+, xuÃt hián thêm nhánh 1q và mÃt nhánh 16p, khuÁch đ¿i không th°áng xuyên vùng 17q12 và có các gen liên quan đÁn

tính hiáu biÅu hián cąa ER+ Các biÁn thÅ tân sinh phå biÁn trong mô hình này th°áng có đá mô học từ thÃp đÁn trung bình Mô hình thć hai là mô hình ER-, bao gãm mÃt

nhánh 13q, thêm vùng ã vá trí 11q13, khuÁch đ¿i vùng 17q12 và có các gen liên quan

đÁn tng sinh tÁ bào và chu trình tÁ bào Phần lßn carcinôm vú xâm lÃn thuác mô hình này có đá mô học từ trung bình đÁn đá cao.21

1.1.4 Phân nhóm phân tư뀉 carcinôm vú xâm lÁn

Ung th° vú đá mô học thÃp th°áng có biÅu hián cąa ER d°¢ng (ER+) và PR d°¢ng (PR+) Trong khi đó, ung th° vú đá mô học cao th°áng biÅu hián cąa ER âm (ER-) và PR âm (PR-), kèm theo HER2 có mćc biÅu hián quá mćc Phân tích biÅu hián gen, chúng ta có thÅ xác đánh các lo¿i gen khác nhau quy đánh biÅu hián này ĐiÃu này s¿ hß trā bác sĩ lâm sàng trong viác đ°a ra các quyÁt đánh phù hāp đÅ điÃu trá cho bánh nhân.22,23

Trong nhiÃu nm, há tháng phân lo¿i này đã góp phần vào viác tiên l°āng thái gian sáng còn chung và thái gian sáng còn không bánh cąa bánh nhân Các khái u thuác phân nhóm d¿ng đáy và phân nhóm HER2 d°¢ng đ°āc xác đánh là có tiên l°āng xÃu Các khái u thuác phân nhóm lòng áng A có tiên l°āng tát nhÃt và các khái u thuác phân nhóm lòng áng B có tiên l°āng trung bình Phân lo¿i phân tÿ ung th° vú có thÅ đ°āc thực hián thông qua các xét nghiám đánh giá các chußi DNA hoÁc có thÅ đánh giá thông qua mát sá gen sÿ dăng phÁn ćng chußi polymerase sao chép ng°āc (RT-PCR) hoÁc ph°¢ng pháp hóa mô mißn dách (HMMD).24,25

Do sự đ¢n giÁn và sự phù hāp và ph°¢ng dián thực hành lâm sàng, các dÃu Ãn HMMD có thÅ đ°āc sÿ dăng đÅ xác đánh các phân nhóm phân tÿ trong chẩn đoán th°áng quy Thực tÁ là viác phân tích mát ít dÃu Ãn sinh học bằng HMMD không thÅ so sánh mát cách trực tiÁp vßi mát phân lo¿i dựa trên sự phân tích hàng trm và hàng nghìn gen Tuy nhiên, hián nay chúng ta cũng đã có đą kinh nghiám qua nhiÃu nm trong viác phân tích mát sá dÃu Ãn mißn dách then chát, có thÅ sÿ dăng đÅ phân nhóm phân tÿ vßi đá chính xác t°¢ng đái cao Sự phù hāp không thÅ đ¿t đ°āc 100% giāa phân nhóm phân tÿ sÿ dăng phân tích bá gen nái sinh và sÿ dăng các tiêu chuẩn HMMD, nh°ng vßi mát bá dÃu Ãn HMMD đÅ sÿ dăng trong thực hành bánh học hàng ngày là có thÅ thực hián đ°āc.24 Ph°¢ng pháp sÿ dăng HMMD đÅ phân nhóm phân tÿ trong bánh lý ung th° vú cho thÃy mát sự thay đåi mang tính đát phá Bãi vì, h¢n mát nÿa các tr°áng hāp ung th° vú (UTV) xÁy ra ã các n°ßc n¢i mà sự phân tích các yÁu tá tiên l°āng cần tßi sự tiÁt kiám, dß thực hián và có tính khÁ thi cao.26,27

1.1.4.1 Phân nhóm lòng ßng A và B

Nhóm lòng áng A (t°¢ng ćng vßi lo¿i phân tÿ lòng áng A), là lo¿i biát hóa cao nhÃt, chiÁm 30-55% các tr°áng hāp UTV, gãm các lo¿i ung th° áng tuyÁn vú và tiÅu thùy (biÁn thÅ kinh điÅn và đa d¿ng).24 MÁc dù, đa sá tr°áng hāp nhóm lòng áng A là ung th° áng tuyÁn vú xâm nhÁp lo¿i NST, nh°ng cũng có thÅ có nhóm mô bánh học đÁc biát vßi tiên l°āng tát nh° d¿ng áng nhß, d¿ng nhầy và d¿ng sàng Nhóm lòng áng B (t°¢ng ćng vßi lo¿i phân tÿ lòng áng B) chiÁm khoÁng 16- 20% UTV Nhóm này cũng bao gãm cÁ ung th° áng tuyÁn vú và tiÅu thùy.24

Nhóm lòng áng biÅu hián thă thÅ nái tiÁt và các dÃu Ãn biÅu mô lòng áng cąa tuyÁn vú.22 Chúng biÅu hián gen CK8/18, ER và các gen kÁt hāp vßi sự ho¿t hóa cąa chúng nh° LIV1 và CCND1.22,28 KhoÁng 20% các u lòng áng có đát biÁn gen p53 và th°áng có đá mô học thÃp.28 Nhóm lòng áng A biÅu hián gen ER cao h¢n và biÅu hián gen liên quan tßi sự tng sinh tÁ bào thÃp h¢n so vßi nhóm lòng áng B.28

Nhóm lòng áng th°áng gÁp ã phă nā lßn tuåi, trung bình 54-58 tuåi, sau mãn kinh và lâm sàng th°áng là giai đo¿n I hoÁc II, kích th°ßc khái u nhß h¢n Bánh nhân ung th° nhóm lòng áng B có xu h°ßng di cn h¿ch cao h¢n nhóm lòng áng A Nhóm lòng

áng A có thái gian sáng thêm không bánh 5 nm cao nhÃt.28,29 Đáp ćng vßi điÃu trá cąa nhóm lòng áng có tiên l°āng tát Tuy nhiên, nhóm lòng áng B có tiên l°āng xÃu h¢n nhóm A.30 Các nhóm này đ°āc điÃu trá bằng nái tiÁt Các nghiên cću khác nhau đã cho thÃy rằng u có ER+ ít đáp ćng vßi hóa trá truyÃn tháng Các khái u có ER- đáp ćng điÃu trá hoàn toàn vßi hóa trá tân hß trā nhiÃu h¢n so vßi các khái u có ER+.30 Tỷ lá đáp ćng điÃu trá hoàn toàn ã nhóm lòng áng A là 1,8%, nhóm lòng áng B là 1,6% so vßi 33% ã nhóm HER2 và 30,3% ã nhóm d¿ng đáy.30,31

1.1.4.2 Phân nhóm HER2 dư¢ng

UTV HER2 d°¢ng (t°¢ng tự phân nhóm phân tÿ ERBB2) chiÁm 4-16% các tr°áng hāp UTV.32 Và mô bánh học, các khái u này th°áng không thành lÁp áng, nhân đa d¿ng và có đá mô học cao Tuy nhiên, phân bào ã mćc 3 điÅm chiÁm <1/4 các tr°áng hāp u HER2 d°¢ng (HER2+) Do đó, chß tá tiên l°āng Nottingham (NPI) th°áng là 7 hoÁc 8 điÅm Sự biát hóa đßnh tiÁt chiÁm °u thÁ ã các khái u HER2+ Các khái u này đôi khi cũng có mát sá đÁc điÅm hình thái nh° ho¿i tÿ, xâm nhÁp m¿ch b¿ch huyÁt là đÁc điÅm th°áng gÁp ã u có bá ba âm tính.24

UTV có HER2+ đ°āc đÁc tr°ng bãi sự biÅu hián quá mćc các gen GRB7 trong

giÁi trình tự ERBB2.22 Giáng nh° nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có tỷ lá đát biÁn

gen p53 cao (40-80%).30,33 ĐÁc tr°ng lâm sàng không thÃy sự liên quan giāa nhóm HER2 vßi tuåi, chąng tác hoÁc bÃt kỳ nguy c¢ khác.33 MÁc dù nhóm HER2+ và nhóm d¿ng đáy ã cùng nhóm ER-, nh°ng và lâm sàng có sự khác nhau giāa chúng.33 Đáp ćng điÃu trá đái vßi nhóm bánh nhân có sự biÅu hián quá mćc HER2 ã các tÁ bào u cho thÃy tiên l°āng xÃu.30,34 Nhóm này nh¿y nhÃt vßi hóa trá tân hß trā bằng anthracyclines và taxanes, kÁt quÁ đáp ćng điÃu trá hoàn toàn cao h¢n nhóm lòng áng.31 Các gen kÁt hāp vßi đáp ćng điÃu trá hoàn toàn là khác nhau giāa nhóm đáy và nhóm HER2+, gāi ý tính đa d¿ng trong c¢ chÁ nh¿y vßi hóa trá.31

T°¢ng tự nh° nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có tiên l°āng xÃu, là do đa sá các tr°áng hāp phát triÅn bánh sßm và dißn tiÁn nhanh.33 Nhóm HER2+ chiÁm phần lßn các tr°áng hāp UTV có ER-, s¿ đ°āc lāi h¢n nhá sự tiÁn bá trong lĩnh vực hóa trá liáu Khác vßi nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có thuác nhÃm trúng đích là kháng thÅ

đ¢n dòng kháng HER2 (Trastuzumab) Hiáu quÁ điÃu trá tng rõ rát cąa Trastuzumab khi kÁt hāp vßi hóa trá trong UTV di cn và UTV có HER2+ tái phát là c¢ sã đÅ khẳng đánh rằng có thÅ kiÅm soát khái u UTV HER2+vßi liáu pháp nhÃm trúng đích Tuy nhiên, không phÁi tÃt cÁ các tr°áng hāp UTV có HER2+ đÃu đáp ćng vßi Trastuzumab đ¢n thuần.35 Nhāng bánh nhân kháng Trastuzumab th°áng có biÅu hián các gen nh° PTEN và CXCR4 Do đó, cần có sự phái hāp các phác đã điÃu trá vßi viác sÿ dăng Trastuzumab nhằm cÁi thián kÁt căc điÃu trá cho bánh nhân trong nhāng tr°áng hāp này

1.1.4.3 Phân nhóm tam âm và phân nhóm dcng đáy

UTV tam âm (nhóm d¿ng đáy) chiÁm khoÁng 16-22% các tr°áng hāp UTV.36

UTV tam âm th°áng có đá mô học cao, lo¿i mô học phå biÁn nhÃt là ung th° áng tuyÁn vú xâm nhÁp.37 Tuy nhiên, mát sá d¿ng mô học hiÁm gÁp nh° carcinôm d¿ng tąy, carcinôm chuyÅn sÁn cũng có thÅ gÁp trong phân nhóm này Các tÁ bào u có nhân dá d¿ng, phân bào nhiÃu từ 2-5 phân bào/HPF, ho¿i tÿ u và hián t°āng thÃm nhÁp lymphô bào trong u (TILs) th°áng gÁp t°¢ng tự nh° ung th° d¿ng tąy.24 Nhóm này hiÁm khi có thành phần DCIS đi kèm.37,38

UTV d¿ng đáy, đ°āc đÁc tr°ng bãi biÅu hián cąa gen gãm thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng th°āng bì (EGFR, còn đ°āc gọi là HER1), cytokeratins đáy 5/6, c-Kit, CK17 và biÅu hián các gen liên quan tßi tng sinh tÁ bào cao.22,28 Ribeiro và cs đã chćng minh rằng các tÁ bào lòng áng có biÅu hián CK5/6 s¿ ho¿t đáng giáng nh° tÁ bào mầm, trÁi qua sự biÁn đåi ác tính t¿o nên nhóm UTV d¿ng đáy UTV d¿ng đáy th°áng

đi kèm vßi đát biÁn BRCA1 Bình th°áng, BRCA1 có thÅ điÃu hòa sự tng sinh các tÁ

bào này Tuy nhiên, khi bá đát biÁn sự điÃu hòa cąa BRCA1 thÃp có thÅ kích thích

tng sự biÅu hián gen p53, d¿n tßi mát sự phát triÅn bÃt th°áng cąa các tÁ bào có biÅu

hián cąa CK5/6(+).39,38

UTV thuác phân nhóm này, tỷ lá di cn h¿ch không t°¢ng ćng theo kích th°ßc u nh° ã các phân nhóm khác Tiên l°āng cąa UTV phân nhóm tam âm và phân nhóm d¿ng đáy khá xÃu.30,40,39,41,38 UTV tam âm không nh¿y vßi liáu pháp điÃu trá nhÃm trúng đích thông th°áng; tuy nhiên, khái u này nh¿y vßi hóa trá.31

1.1.5 Phân giai đocn bßnh ung thư vú theo hß thßng TNM

Theo Tå chćc Y tÁ ThÁ gißi nm 2019 và Ąy ban Ung th° Hoa Kỳ Ãn bÁn lần thć 8 nm 2017, giai đo¿n bánh ung th° vú (UTV) đ°āc đánh giá nh° sau:21,42

Bkng 1.1 Đánh giá giai đo¿n bånh theo TNM Giai đo¿n bånh

Giai o¿n IV BÃt kÅ tình tr¿ng u BÃt kÅ tình tr¿ng h¿ch M1

1.1.5.1 Phân loci kích thưác khßi u nguyên phát (T)

Ký hiáu cT dùng cho lâm sàng và pT dùng cho giÁi ph¿u bánh NÁu có thÅ nên dùng theo phân lo¿i cąa giÁi ph¿u

Tx – không xác đánh đ°āc u nguyên phát T0 – Không có bằng chćng cąa u nguyên phát Tis – Carcinôm vú t¿i chß

➢ Tis (DCIS) – Carcinôm áng tuyÁn vú t¿i chß

➢ Tis (Paget) – Paget là bánh lý cąa núm vú, không liên quan đÁn carcinôm vú cąa trung mô nằm bên d°ßi Do đó, carcinôm vú nÁu đi kèm vßi Paget thì đánh

T4 – Đ°áng kính khái u ã bÃt kỳ kích th°ßc nào, có xâm lÃn thành ngực hoÁc da (loét da hoÁc có nhāng nát da nhìn thÃy đ°āc) Xâm lÃn lßp bì đ¢n thuần không đ°āc xÁp vào T4

➢ T4a – Xâm lÃn thành ngực, ch°a đÁn c¢ ngực

➢ T4b – Loét da hoÁc có nhāng nát da hoÁc phù (kÅ cÁ phù da cam) mà ch°a đą tiêu chuẩn carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm

➢ T4c – Bao gãm cÁ 2 T4a và T4b

➢ T4d – Carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm Carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm là nhāng tr°áng hāp thay đåi vùng da vú cùng bên vßi khái u, chiÁm h¢n 1/3

Các å tÁ bào u nhß, là vá tinh quanh khái u nguyên phát không đ°āc tính chung vào đ°áng kính cąa khái u

NhiÃu khái u nhß xuÃt hián đãng thái trên vú, thì đ°áng kính cąa khái u lßn nhÃt đ°āc sÿ dăng, nh°ng phÁi ghi chú thêm chā "m" phía sau chā T

Sang th°¢ng T4b có nhāng tån th°¢ng nát da nhìn thÃy trên đ¿i thÅ, tách biát vßi khái u nguyên phát Sang th°¢ng da vi thÅ hoÁc nằm trong lßp bì thì không đ°āc tính vào phân lo¿i này

1.1.5 2 Phân loci hcch vùng (N)

H°áng dÁn phân lo¿i h¿ch vùng theo lâm sàng (N)

cNX – Không thÅ đánh giá h¿ch vùng (đã đ°āc lÃy tr°ßc đó vì bánh lý khác) cN0 – Không có h¿ch di cn (trên chẩn đoán hình Ánh hoÁc lâm sàng)

cN1 – Di cn h¿ch nhóm I, II h¿ch nách cùng bên

cN1mi – Di cn xa vi thÅ (khoÁng 200 tÁ bào u, kích th°ßc >0,2 mm, nh°ng <2,0 mm) cN1mi th°áng chß sÿ dăng trong nhāng tr°áng hāp sinh thiÁt h¿ch canh gác hoÁc må cÃt u

cN2 – Di cn trên lâm sàng h¿ch nách nhóm I, II cùng bên, h¿ch dính không di đáng HoÁc không di cn h¿ch nách nh°ng di cn h¿ch vú trong cùng bên u

➢ cN2a – Di cn trên lâm sàng h¿ch nách nhóm I, II cùng bên, h¿ch dính vßi cÃu trúc khác không di đáng

➢ cN2b – Không di cn h¿ch nách nh°ng di cn h¿ch vú trong cùng bên u cN3 – Di cn h¿ch d°ßi đòn cùng bên (h¿ch nách nhóm III); hoÁc di cn vừa h¿ch vú trong vừa h¿ch nách nhóm I, II; hoÁc di cn h¿ch trên đòn cùng bên

➢ cN3a – Di cn h¿ch d°ßi đòn cùng bên (h¿ch nách nhóm III) ➢ cN3b – Di cn vừa h¿ch vú trong vừa h¿ch nách nhóm I, II ➢ cN3c – Di cn h¿ch trên đòn cùng bên

Chú ý:

cNX đ°āc dùng khi h¿ch vùng đã đ°āc ph¿u thuÁt tr°ßc đó hoÁc không ghi nhÁn trong hã s¢ bánh án

Nsn đÅ ghi chú sinh thiÁt h¿ch lính gác, Nf đÅ ghi chú sinh thiÁt lõi hoÁc FNA

H°áng dÁn phân lo¿i h¿ch vùng theo giki phÁu bånh

pNX – Không thÅ đánh giá h¿ch vùng (đã đ°āc lÃy tr°ßc đó vì bánh lý khác) pN0 – Không có h¿ch vùng di cn

pN0 – Không có h¿ch vùng di cn hoÁc chß có vài tÁ bào u riêng lẻ

➢ pN0(i+) – Hián dián tÁ bào u trong h¿ch vùng nh°ng <0,2 mm (H&E hoÁc trên

➢ pN2a – Di cn từ 4-9 h¿ch nách (g1 h¿ch có tÁ bào ug2,0 mm)

➢ pN2b – Di cn h¿ch vú trong chẩn đoán trên lâm sàng có hoÁc không có chẩn đoán xác đánh bằng giÁi ph¿u bánh, không có h¿ch nách di cn

pN3 – Di cn h¿ch nách g10 h¿ch; hoÁc di cn h¿ch d°ßi đòn (h¿ch nhóm III); hoÁc chẩn đoán hình Ánh ghi nhÁn di cn h¿ch vú trong cùng bên kèm di cn g1 h¿ch nhóm

I, II; hoÁc g3 h¿ch nách kèm di cn h¿ch vú trong phát hián bằng sinh thiÁt h¿ch canh gác nh°ng lâm sàng không phát hián; hoÁc di cn h¿ch trên đòn cùng bên

➢ N3a – Di cn h¿ch nách g10 h¿ch g1 h¿ch có tÁ bào u g2,0 mm); hoÁc di cn h¿ch d°ßi đòn (h¿ch nhóm III)

➢ pN3b – pN1a hoÁc pN2a kèm vßi cN2b (chẩn đoán hình Ánh chẩn đoán di cn h¿ch vú trong cùng bên; hoÁc pN2a kèm vßi pN1b

pN3c – di cn h¿ch trên đòn cùng bên

Chú ý:

Đ°áng kính u lßn nhÃt đ°āc chọn đÅ đánh giá kích th°ßc u, không cáng dãn các å tÁ bào u vá tinh

cNX chß sÿ dăng khi h¿ch đã đ°āc ph¿u thuÁt cÃt đi tr°ßc đó và không thÅ đánh giá đ°āc bằng lâm sàng hay chẩn đoán hình Ánh

cN0 dùng khi đánh giá bằng lâm sàng và chẩn đoán hình Ánh là âm tính

1.1.5.3 Đánh giá di căn xa

M0 – Không có bằng chćng lâm sàng và hình Ánh học cho thÃy di cn xa (không có giÁi ph¿u bánh M0; không nhÃt thiÁt dùng ký hiáu cM0)

cM0(i+) – Không có bằng chćng lâm sàng và hình Ánh học cho thÃy di cn xa, nh°ng các kÁt quÁ cąa sinh học phân tÿ hoÁc giÁi ph¿u bánh có sự hián dián tÁ bào u<0,2 mm trong máu, tąy x°¢ng, hoÁc mô h¿ch không phÁi h¿ch vùng mà bánh nhân không có triáu chćng hoÁc dÃu hiáu di cn xa

M1 – Chẩn đoán di cn xa bằng lâm sàng hoÁc các ph°¢ng tián chẩn đoán hình Ánh truyÃn tháng hoÁc giÁi ph¿u bánh chẩn đoán xâm lÃn g0,2 mm

Chú ý:

ThuÁt ngā pM0 không nên đ°āc sÿ dăng

Các tr°áng hāp là cM0 hoÁc cM1 khi kÁt quÁ giÁi ph¿u bánh là cM1 thì s¿ chuyÅn thành pM1

1.2 Tßng quan vß lymphô bào thÁm nh¿p trong u-TILs

1.2.1 Các loci të bào liên quan đën vißc nh¿n biët và đào th¿i të bào khßi u

Mát phÁn ćng mißn dách gây đác tÁ bào hiáu quÁ và đÁc hiáu cháng l¿i khái u đòi hßi sự t°¢ng tác phćc t¿p, tćc thì giāa các lo¿i tÁ bào mißn dách khác nhau trong há tháng mißn dách Lymphô bào CD8+ và phân lßp Th1/Th2 cąa lymphô bào T CD4+ đ°āc gọi là tÁ bào T gây đác và tÁ bào T giúp đÿ Các lymphô bào CD8+ và CD4+ có thÅ phân biát đ°āc kháng nguyên tự thân và không tự thân t¿i các synapse mißn dách Các tÁ bào diát tự nhiên (NK) không cần trình dián kháng nguyên cho ho¿t đáng gây đác tÁ bào mà thông qua phćc hāp t°¢ng hāp mô chính yÁu (MHC) Trên thực tÁ, các tÁ bào NK nhÃm đÁn các tÁ bào có biÅu hián MHC lßp 1 thÃp đÅ tiêu diát Giáng nh° tÁ bào T, tÁ bào NK cũng biÅu hián nhiÃu phân tÿ ćc chÁ, đáng chú ý nhÃt là các phân nhóm thă thÅ d¿ng immunoglobulin diát tÁ bào (KIR) khác nhau.4

Ngoài ra, có nhiÃu lo¿i tÁ bào khác chẳng h¿n nh° FoxP3+, CD25+, T điÃu hòa (Treg) và tÁ bào ćc chÁ d¿ng tąy (MDSCs) ćc chÁ phần lßn ho¿t đáng cąa lymphô bào T gây đác tÁ bào.5,6 Các tÁ bào Th17 thuác phân nhóm nhß cąa các tÁ bào T CD4+ tiÁt ra interleukin (IL)-17, có liên quan đÁn khÁ nng tự mißn dách và ung th°.43 Đ¿i thực bào th°áng biát hóa thành hai kiÅu hình chính là đ¿i thực bào M1 và M2 Đ¿i thực bào M1 giÁi phóng interferon (IFN) gamma và cháu trách nhiám thực bào Đ¿i thực bào M2 giÁi phóng các cytokine nh° IL-4, IL-10, yÁu tá tng tr°ãng biÁn đåi beta (TGF-beta), đãng thái làm giÁm các phÁn ćng viêm và thúc đẩy khÁ nng dung n¿p cąa c¢ thÅ.44

1.2.2 Synapse mißn dßch

ĐÁc tính đ°āc nghiên cću ráng rãi nhÃt trong há tháng mißn dách là khÁ nng lymphô bào T có khÁ nng phân biát các kháng nguyên tự thân và không tự thân, đ°āc trình dián bãi các tÁ bào trình dián kháng nguyên (APC) chẳng h¿n nh° tÁ bào nhánh

Nhìn chung, ho¿t đáng gây đác tÁ bào cąa tÁ bào T CD8+ đ°āc điÃu hòa bãi sự hián dián và đánh h°ßng không gian cąa mát tÁp hāp các thă thÅ kích thích và ćc chÁ

mà biÅu hián cąa chúng đ°āc điÃu chßnh bãi vô sá các cytokine TÁp hāp các thành phần này đ°āc gọi chung là synapse mißn dách (Hình 1.3)

Hknh 1.3 Synapse miãn dách të bào T CD8/CD4 và të bào T CD8+ đã ho¿t hóa

Phćc hāp thă thÅ tÁ bào T (TCR) bao gãm ba thành phần chính: thành phần TCR, thă thÅ CD4 hoÁc CD8 và phân tÿ CD3:

➢ Thÿ thá CD4 ho¿c CD8

Thă thÅ CD4 hoÁc CD8 liên kÁt vßi MHC Protein CD4/CD8 trong hầu hÁt các tÁ bào T bao gãm mát tiÅu đ¢n vá alpha có khÁ nng biÁn đåi cao đ°āc liên kÁt vßi mát tiÅu đ¢n vá beta (ab) Các vùng biÁn đåi này cąa phân tÿ CD4/CD8 giáng vßi đo¿n biÁn đåi (Fab) cąa mát kháng thÅ và cháu trách nhiám và tính đÁc hiáu cąa mát tÁ bào T chuyên biát đái vßi mát lo¿i kháng nguyên că thÅ

➢ Phân tÿ CD3

Phân tÿ CD3 mã hóa mát phćc hāp protein xuyên màng không biÁn đåi vßi thành phần kích ho¿t dựa trên tyrosine nái bào giúp chuyÅn tiÁp các tín hiáu bà mÁt đÁn các yÁu tá tác đáng xuôi dòng nái bào.46

➢ Thành phần TCR

TCR liên kÁt các đo¿n ngÃn axit amin chuyên biát đ°āc trình dián bãi các phân tÿ MHC.46 MHC nhóm 1 đ°āc biÅu hián bãi tÃt cÁ các tÁ bào có nhân và đ°āc các tÁ bào T CD8+ nhÁn dián Trong khi đó, các phân tÿ MHC nhóm 2 đ°āc biÅu hián bãi các APCs và đ°āc các tÁ bào T CD4+ nhÁn dián ĐÅ kích ho¿t hiáu quÁ tÁ bào T CD8+, TCR cąa nó phÁi liên kÁt vßi mát peptit do MHC trình dián vßi sự có mÁt tín hiáu kích thích thć hai (Hình 1.3) Sự t°¢ng tác này d¿n đÁn tín hiáu nái bào CD3 gây ra sự tiÁt ra các cytokine tiÃn viêm nh° IL-12 và IFN gamma Trong tr°áng hāp không có tín hiáu kích thích, tr¿ng thái dung n¿p ngo¿i vi đái vßi kháng nguyên s¿ hình thành (Hình 1.4)

Hknh 1.4 Synapse miãn dách cāa të bào CD8 T

Tín hiáu đãng kích thích quan trọng nhÃt trong các tÁ bào T là CD28, tín hiáu này liên kÁt vßi B7-1 và B7-2 (CD80/86) trên APC (Hình 1.3) Quá trình đãng kích thích này đ°āc điÃu chßnh bãi cÁ hai phân tÿ đãng vÁn (ví dă: GITR, OX40, ICOS) và các tín hiáu ćc chÁ trên cÁ tÁ bào APC và tÁ bào T, th°áng đ°āc gọi chung là các phân tÿ điÅm kiÅm soát mißn dách Các phân tÿ đãng ćc chÁ hoÁc "điÅm kiÅm soát mißn dách" bao gãm protein 4 liên quan vßi lymphô bào T gây đác tÁ bào (CTLA-4), tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 (PD-1), TIM3 và LAG3 Sự nhÁn d¿ng mãn tính mát kháng nguyên (chẳng h¿n nh° kháng nguyên có trong mát bÁn sao ác tính hoÁc trong nhißm virus mãn tính) có thÅ d¿n đÁn ćc chÁ ng°āc chćc nng tÁ bào T, d¿n đÁn mát kiÅu hình đ°āc gọi là "kiát sćc".47

1.2.3 Khßi u trßn tránh sự giám sát mißn dßch

Mát giÁ thuyÁt phå biÁn và Ánh h°ãng cąa há tháng mißn dách đái vßi sự tiÁn triÅn cąa khái u đ°āc gọi là "biên tÁp mißn dách ung th°", tiÁn trình này gãm ba giai đo¿n (Hình 1.5):48

➢ Giai đo¿n lo¿i bß bao gãm các phÁn ćng mißn dách bẩm sinh và thích nghi đái vßi các kháng nguyên chuyên biát liên quan đÁn khái u, đ°āc đÁc tr°ng bãi chćc nng tác đáng cąa tÁ bào T, B và NK Các cytokine nh° IFN alpha, IFN gamma và IL-12 s¿ điÃu hòa quá trình này.48,49

➢ Giai đo¿n cân bằng là sự cân bằng giāa sự phá hąy qua trung gian mißn dách bãi há tháng mißn dách thích nghi (ví dă: các tÁ bào T CD4+ và CD8+ đã ho¿t hóa) và sự tãn t¿i cąa các dòng tÁ bào ác tính hiÁm gÁp

➢ Giai đo¿n thoát khßi há mißn dách là giai đo¿n mà các dòng tÁ bào ác tính có đ°āc khÁ nng trán tránh há tháng mißn dách thích nghi

Có mát sá giÁ thuyÁt giÁi thích c¢ chÁ t¿i sao các tÁ bào ung th° có thÅ thoát khßi sự giám sát mißn dách, bao gãm:50

➢ MÃt hoÁc thay đåi các kháng nguyên chuyên biát hoÁc bá máy kháng nguyên.51

Các khái u có thÅ mÃt biÅu hián MHC nhóm 1 chính yÁu hoÁc bá máy nái bào

cần thiÁt đÅ vÁn chuyÅn các kháng nguyên khái u đÁn bà mÁt tÁ bào khái u đÅ tÁ bào T có thÅ nhÁn d¿ng.52,53

➢ Các khái u có thÅ thúc đẩy t¿o ra vi môi tr°áng mô dung n¿p mißn dách bằng cách điÃu khiÅn các cytokine (tng tiÁt 6, 10 và TGF-beta; tiêu thă IL-2) thúc đẩy sự xâm nhÁp cąa các tÁ bào Treg, các tÁ bào ćc chÁ có nguãn gác từ tąy (MDSCs), và các lo¿i tÁ bào khác ćc chÁ chćc nng tÁ bào T gây đác.54,55

Hknh 1.5 Quá trình sÿa chāa miãn dách të bào ung th°

➢ Sau đó, các tÁ bào này có thÅ ćc chÁ chą đáng sự tng sinh cąa các lymphô bào T CD4+ và CD8+, gây nên hián t°āng không thÅ nhÁn dián ra các kháng nguyên khái u Các khái u có thÅ điÃu chßnh tng sự biÅu hián cąa các phân tÿ điÅm kiÅm soát mißn dách nh° phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 (PD-L1) thúc đẩy sự suy kiát tÁ bào T ngo¿i vi.56

NhiÃu con đ°áng truyÃn tín hiáu cąa tÁ bào gây ung th° ban đầu đ°āc xem chß là sự gia tng đ¢n thuần cąa quá trình phân chia và phát triÅn tÁ bào Tuy nhiên, giá đây đ°āc hiÅu là nhāng yÁu tá trung gian cąa sự thoát khßi há tháng mißn dách Ví dă, tín hiáu KIT cÃu thành trong các khái u mô đám đ°áng tiêu hóa d¿n đÁn sự biÅu hián quá mćc cąa indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), giúp tng c°áng sự xâm nhÁp cąa Treg thúc đẩy sự phát triÅn cąa khái u; điÃu này có thÅ đ°āc đÁo ng°āc theo kiÅu phă thuác vào tÁ bào T CD8 vßi chÃt ćc chÁ KIT (imatinib).57 Melanôm vßi tín hiáu beta-catenin/Wnt có thÅ ćc chÁ sự trình dián kháng nguyên qua trung gian tÁ bào nhánh và cháng l¿i sự xâm nhÁp cąa tÁ bào T CD8+.58

1.2.4 Mißn dßch cāa c¢ thá đßi vái të bào ung thư

Các protein bá biÁn đåi do đát biÁn gen ã các tÁ bào ung th° có chćc nng giáng nh° kháng nguyên l¿, c¢ thÅ có thÅ nhÁn dián và t¿o ra đáp ćng mißn dách cháng l¿i các kháng nguyên này.59 Đãng thái, môi tr°áng viêm, thiÁu oxy và ho¿i tÿ cąa khái u s¿ gÿi các tín hiáu cÁnh báo nguy hiÅm đÁn há tháng mißn dách cąa c¢ thÅ.60 Sự xâm nhÁp cąa các tÁ bào mißn dách vào trong khái u có thÅ giúp c¢ thÅ ćc chÁ sự phát triÅn và tiÁn triÅn cąa khái u, nh°ng ng°āc l¿i cũng có thÅ t¿o ra mát môi tr°áng ćc chÁ mißn dách t¿o thuÁn lāi cho khái u có thÅ phát triÅn.48

TÁ bào T gây đác tÁ bào CD8 +, tÁ bào T giúp đÿ 1 (Th1) sÁn xuÃt interferon-g, tÁ bào diát tự nhiên, các đ¿i thực bào kiÅu hình M1 và các tÁ bào nhánh kiÅu hình DC1 th°áng liên quan đÁn các phÁn ćng mißn dách cháng l¿i khái u Tác dăng ćc chÁ mißn dách đ°āc tìm thÃy ã tÁ bào Th2, đ¿i thực bào kiÅu hình M2, tÁ bào nhánh kiÅu hình DC2, tÁ bào ćc chÁ dòng tąy và tÁ bào T điÃu hòa (Treg) FOXP3+ sÁn xuÃt interleukin-10 và yÁu tá tng tr°ãng biÁn đåi-³ Lymphô bào B và t°¢ng bào có khÁ nng biÁn đåi kiÅu hình tÃn công hoÁc điÃu hòa, do đó có thÅ gây ra tác dăng cháng

l¿i khái u theo cách chą đáng hoÁc bá đáng tùy thuác vào các yÁu tá kích thích khác nhau (Hình 1.6)

Hknh 1.6 Hå miãn dách c¢ thá đáp ăng vái các kích thích cāa khái u

Đáp ćng mißn dách cąa c¢ thÅ đái vßi khái u đang đ°āc các nhà ung th° học và các nhà nghiên cću rÃt quan tâm, khi mà các kÁt quÁ đáng khích lá từ nhāng kÁt quÁ nghiên cću ban đầu và liáu pháp nhÃm trúng đích thông qua c¢ chÁ ćc chÁ điÅm kiÅm soát mißn dách C¢ chÁ quan trọng giúp khái u thoát khßi đáp ćng mißn dách cąa c¢ thÅ đó là sự biÅu hián quá mćc các phân tÿ trong há tháng điÅm kiÅm soát mißn dách nh° kháng nguyên lymphô bào T gây đác tÁ bào 4 và phái tÿ chÁt tÁ bào theo ch°¢ng trình 1 (PD-L1), hián dián trên cÁ tÁ bào khái u và tÁ bào mißn dách xâm nhÁp trong u (TILs) Bằng cách ngn chÁn các đ°áng truyÃn tín hiáu này, các chÃt ćc chÁ điÅm kiÅm soát mißn dách có thÅ kích ho¿t l¿i há tháng mißn dách cąa c¢ thÅ, giúp c¢ thÅ phát hián và ćc chÁ sự phát triÅn cąa khái u.62

Sự xâm nhÁp cąa lymphô bào T vào các khái u là tiêu chí rÃt quan trọng đái vßi sự thành công cąa liáu pháp điÃu trá nhÃm trúng đích phong tßa điÅm kiÅm soát mißn

dách.63 Các khái u có mćc đá xâm nhÁp cao cąa lymphô bào T, d°áng nh° phÁn ćng mißn dách đ°āc cÁi thián đáng kÅ vßi liáu pháp nhÃm trúng đích.63 Há tháng mißn dách tác đáng lên tÃt cÁ các giai đo¿n phát triÅn cąa khái u, từ lúc bÃt đầu hình thành, tiÁn triÅn và di cn xa TILs là các tÁ bào mißn dách đ¢n nhân xâm nhÁp trong mô u Chćc nng cąa TILs tr°ßc đây đã đ°āc nghiên cću và đánh giá trong môi tr°áng nuôi cÃy tÁ bào; tuy nhiên, viác áp dăng ph°¢ng pháp mô bánh học đÅ đánh giá biÅu hián cąa TILs mßi phát triÅn gần đây

1.2.5 Lymphô bào thÁm nh¿p trong u - TILs

Sự hián dián cąa lymphô bào hián dián trong mô u cąa carcinôm vú xâm lÃn đã đ°āc các nhà mô bánh học phát hián từ rÃt sßm Moore và cs đã mô tÁ rÃt chi tiÁt sự hián dián cąa lo¿i tÁ bào này trong carcinôm vú xâm lÃn d¿ng tąy.64 Hián nay các tÁ bào mißn dách này đ°āc gọi là lymphô bào thâm nhißm trong u (TILs).65 TILs có liên quan chÁt ch¿ đÁn sự tng sinh và đào thÁi các tÁ bào ung th°, là trung gian truyÃn đ¿t thông tin giāa các tÁ bào ung th° và lymphô bào.10

Nm 2006, Galon và cs khẳng đánh có mái liên quan chÁt ch¿ giāa biÅu hián cąa TILs và kÁt căc cąa các bánh nhân ung th° đ¿i tràng và carcinôm vú xâm lÃn.66 NhiÃu nghiên cću hãi cću đã cho thÃy TILs có giá trá tiên l°āng đái vßi kÁt căc và hiáu quÁ điÃu trá ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn.67

H¢n nāa, thành phần TILs cũng có giá trá trong tiên l°āng đáp ćng cąa bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn vßi liáu pháp điÃu trá bằng thuác Thành phần tÁ bào T lo¿i 1 có tiên l°āng tát TÁ bào T giúp đÿ 1 (CD4+ T-helper 1) làm tng sự hián dián kháng nguyên thông qua cytokine và kích ho¿t các tÁ bào có mang kháng nguyên Các tÁ bào T gây đác (CD8+) có vai trò quan trọng trong viác hąy cÃu trúc khái u.68 Ng°āc l¿i, thành phần tÁ bào T lo¿i 2 (CD4+ T-helper 2) bao gãm Forkhead box P3 (FOXP3), tÁ bào T điÃu hòa CD4+ ćc chÁ CTL, kích thích quá trình tân sinh cąa lymphô B và có thÅ làm tng đáp ćc mißn dách kháng u Các ho¿t đáng này có thÅ góp phần làm tng nhanh sự phát triÅn cąa u.69

Đa sá carcinôm vú xâm lÃn đÃu có biÅu hián TILs vßi nhiÃu mćc đá khác nhau Tuy nhiên, biÅu hián TILs mćc đá m¿nh (đ°āc đánh nghĩa là TILs chiÁm h¢n

50%-60% dián tích u) đ°āc tìm thÃy khoÁng 20% ã các tr°áng hāp carcinôm vú xâm lÃn thuác phân nhóm tam âm, khoÁng 16% các tr°áng hāp carcinôm vú xâm lÃn thuác phân nhóm HER2 d°¢ng và khoÁng 6% các tr°áng hāp thuác phân nhóm ER+.70

Gần đây, nhiÃu công trình nghiên cću ąng há viác sÿ dăng TILs nh° là yÁu tá tiên l°āng và dự báo nhiÃu tiÃm nng trong carcinôm vú xâm lÃn thuác phân nhóm tam âm và carcinôm vú xâm lÃn thuác phân nhóm HER2 d°¢ng Do đó, viác đánh giá TILs trong carcinôm vú xâm lÃn có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng, liên quan đÁn mô hình tiên l°āng các yÁu tá nguy c¢, quyÁt đánh liáu pháp hóa trá cũng nh° t¿o tiÃn đà cho các nghiên cću và liáu pháp mißn dách nhÃm trúng đích carcinôm vú xâm lÃn.67

1.3 Tßng quan vß phßi tư뀉 thÿ thá të bào chët theo l¿p trình 1 - PD-L1

Con đ°áng PD-1/PD-L1 kiÅm soát quá trình hình thành và duy trì khÁ nng dung n¿p mißn dách trong vi môi tr°áng khái u Ho¿t đáng cąa PD-1 và các phái tÿ PD-L1 hoÁc PD-L2 cąa nó có vai trò kiÅm soát quá trình kích ho¿t tÁ bào T, quá trình tng sinh và bài tiÁt chÃt gây đác tÁ bào trong khái u ung th°, d¿n đÁn làm suy yÁu các phÁn ćng mißn dách c¢ thÅ cháng l¿i các tÁ bào u (Hình 1.7)

1.3.1 Yëu tß PD-1

PD-1, còn đ°āc gọi là CD279, lần đầu tiên đ°āc phát hián trong interleukin-3 (IL-3) ã các dòng tÁ bào LyD9 (tÁ bào tiÃn thân t¿o máu ã chuát) và 2B4-11 (tÁ bào lai vßi tÁ bào T ã chuát) nm 1992.71 PD-1 giáng 15% vßi trình tự axit amin cąa CD28, 20% giáng vßi CTLA4 và 13% giáng vßi chÃt đãng kích thích tÁ bào T.72 PD-1 là protein 55-kDa xuyên màng chća 288 axit amin vßi domain ngo¿i bào đầu tÁn cùng N (d¿ng IgV), domain có tính thÃm qua màng và đuôi tÁ bào chÃt nằm ã đầu tÁn t°¢ng ćng là N và C chća hai tyrosine.73

PD-1 là chÃt ćc chÁ cÁ hai đáp ćng mißn dách thích nghi và bẩm sinh, và biÅu hián trên lymphô bào T đ°āc ho¿t hóa, tÁ bào diát tự nhiên (NK) và lymphô bào B, đ¿i thực bào, tÁ bào nhánh (DC) và b¿ch cầu đ¢n nhân Đáng chú ý, PD-1 biÅu hián khá cao trên các tÁ bào T chuyên biát cąa khái u.74 Các yÁu tá phiên mã nh° yÁu tá nhân

cąa tÁ bào T ho¿t hóa (NFAT), NOTCH, protein FOX-O1 và yÁu tá điÃu hòa interferon 9 (IRF9) có thÅ kích ho¿t quá trình phiên mã cąa PD-1.75

Hknh 1.7 Trÿc PD1/PD-L1 ăc chë kiám soát quá trình kích ho¿t të bào T, quá trình tăng sinh và bài tiët chãt gây đßc të bào trong khái u ung th°

Các vùng điÃu hòa ng°āc dòng B và C (CR-B và COR-C) có vai trò rÃt quan trọng

đái vßi sự biÅu hián cąa gen PD-1 Có mát vá trí liên kÁt trong vùng CR-C đ°āc kÁt

nái vßi NFATc1 (NFAT2) trong các đ¢n vá TCD4 và TCD8 MÁt khác, c-FOS thì kÁt nái vßi các vá trí trong vùng CR-B và tng c°áng biÅu hián PD-1 khi nó kích thích các thă thÅ tÁ bào T khi phát hián Ag trong các tÁ bào T NFATc đ°āc kích ho¿t và liên kÁt vßi vùng khãi đáng cąa gen PDCD1.77

Ngoài ra, IFN-α kÁt hāp vßi IRF9 có thÅ d¿n đÁn biÅu hián PD-1 thông qua liên kÁt vßi vùng khãi đáng cąa gen PDCD1 trong các tÁ bào T bá suy kiát Khi bá nhißm trùng mãn tính, PD-1 biÅu hián trong các tÁ bào TCD8 bá suy kiát do vùng khãi đáng bá khÿ methyl và yÁu tá phiên mã FOXO1 liên kÁt vßi vùng khãi đáng PD-1 đÅ tng biÅu hián cąa nó.78 TÁ bào ung th° làm tng biÅu hián cąa tiÅu đ¢n vá c-FOS cąa AP1, do đó làm tng biÅu hián cąa PD-1.79

PD-1 đóng hai vai trò đái lÁp, vừa có lāi vừa có h¿i Đái vßi tác dăng có lāi, nó đóng mát vai trò quan trọng trong viác giÁm các phÁn ćng mißn dách không hiáu quÁ hoÁc có h¿i và duy trì khÁ nng dung n¿p mißn dách cąa c¢ thÅ Tuy nhiên, PD-1 có thÅ gây ra sự gia tng sá l°āng các tÁ bào ác tính bằng cách ngn cÁn phÁn ćng mißn dách cąa c¢ thÅ cháng l¿i các tÁ bào ác tính này.80

1.3.2 Yëu tß PD-L1

Phái tÿ cąa PD-1 (PD-L1, còn đ°āc gọi là CD274 và B7-H1), thuác chußi B7 PD-L1 là mát glycoprotein xuyên màng 33-kDa lo¿i 1 chća 290 axit amin chća domain Ig- và IgC trong vùng ngo¿i bào cąa nó.81 PD-L1 th°áng đ°āc biÅu hián trên các đ¿i thực bào, mát sá tÁ bào T và tÁ bào B đ°āc kích ho¿t, các tÁ bào nhánh và mát sá tÁ bào biÅu mô, đÁc biát là trong điÃu kián viêm nhißm.7 Ngoài ra, PD-L1 còn biÅu hián trên các tÁ bào u thông qua c¢ chÁ mißn dách thích nghi, giúp các tÁ bào u thoát khßi các phÁn ćng cháng khái u.7

PD-L1 có liên quan đÁn môi tr°áng mißn dách giàu tÁ bào T CD8, các cytokine và các yÁu tá hóa học do Th1 sinh ra, cũng nh° interferon và các đÁc điÅm biÅu hián gen chuyên biát.8 Ng°ái ta đã chćng minh rằng IFN-´ gây ra sự tng điÃu hòa PD-L1 trong các tÁ bào ung th° buãng trćng, làm gia tng sự tiÁn triÅn cąa bánh Trong khi đó, sự ćc chÁ thă thÅ IFN-´ 1 có thÅ làm giÁm biÅu hián PD-L1 trong các mô hình chuát bá bánh b¿ch cầu dòng tąy cÃp tính thông qua tín hiáu MEK/ERK và con đ°áng MYD88/TRAF6.82

IFN-´ t¿o ra protein PKD2 rÃt quan trọng đái vßi viác điÃu hòa PD-L1 Viác ćc chÁ ho¿t đáng cąa PKD2 s¿ ćc chÁ sự biÅu hián cąa PD-L1 và thúc đẩy m¿nh m¿ phÁn ćng mißn dách cháng các tÁ bào u Các tÁ bào NK tiÁt ra IFN-´ thông qua JAK1, JAK2 và con đ°áng STAT1, làm tng biÅu hián cąa PD-L1 trên bà mÁt tÁ bào khái u.83 Các nghiên cću và tÁ bào ung th° hÃc tá đã chß ra rằng IFN-´ do tÁ bào T tiÁt ra thông qua con đ°áng JAK1/JAK2-STAT1/STAT2/STAT3-IRF1 có thÅ điÃu chßnh sự biÅu hián cąa PD-L1 Các tÁ bào T và NK d°áng nh° tiÁt ra IFN-´, gây ra biÅu hián PD-L1 trên bà mÁt cąa các tÁ bào đích, bao gãm cÁ các tÁ bào khái u.9

PD-L1 ho¿t đáng nh° mát yÁu tá tiÃn sinh u trong tÁ bào ung th° thông qua viác liên kÁt vßi các thă thÅ cąa nó và kích ho¿t các con đ°áng truyÃn tín hiáu sinh tãn và tng sinh.84 Phát hián này tiÁp tăc chß ra rằng PD-L1 có liên quan đÁn sự tiÁn triÅn cąa khái u tiÁp theo Ngoài ra, PD-L1 đã đ°āc chćng minh là có tác dăng tng sinh không mißn dách đái vßi nhiÃu lo¿i tÁ bào khái u PD-L1 gây ra sự chuyÅn tiÁp từ biÅu mô sang trung mô (EMT) và các kiÅu hình giáng nh° tÁ bào gác trong các tÁ bào ung th° thÁn ĐiÃu này cho thÃy rằng sự hián dián cąa con đ°áng nái t¿i cąa PD-L1 thúc đẩy sự tiÁn triÅn cąa ung th° thÁn.85

1.3.3 ¾nh hưởng cāa các con đường truyßn tín hißu đën trÿc kiám soát điám mißn dßch PD-1/PD-L1 trong bßnh lý ung thư

1.3.3.1 Con đường tín hißu PI3K/AKT

Con đ°áng phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) có liên quan đÁn sự tng sinh tÁ bào và có thÅ điÃu hòa mát lo¿t các quá trình liên quan đÁn tng sinh tÁ bào và quá trình chÁt tÁ bào theo ch°¢ng trình.86 Ho¿t đáng cąa mammalian target of rapamycin (mTOR) cũng cho thÃy có sự gia tng đáng kÅ trong nhiÃu lo¿i bánh lý ung th° ã ng°ái Ngoài ra, con đ°áng mTOR có liên quan đÁn viác điÃu hòa há tháng mißn dách bẩm sinh và thích nghi.87

Nghiên cću tr°ßc đây cho thÃy rằng khi kích ho¿t PI3K/AKT s¿ giúp tng c°áng hÃp thă dinh d°ÿng và tng sÁn xuÃt nng l°āng cąa tÁ bào T CD8 mTOR cháu trách nhiám trong viác điÃu hòa các tác đáng sinh học cąa ho¿t đáng kích thích tÁ bào mißn dách.88 H¢n nāa, kích ho¿t PI3K/AKT có thÅ thúc đẩy biÅu hián PD-L1 thông qua viác gia tng tín hiáu bên ngoài hoÁc giÁm biÅu hián cąa các chÃt điÃu hòa nghách, chẳng h¿n nh° phosphatase và tensin homolog (PTEN) ĐiÃu chßnh giÁm PTEN có thÅ d¿n đÁn viác kích ho¿t PI3K/AKT và thúc đẩy sự biÅu hián cąa PD-L1.89

T°¢ng tự, Zhao và cs đã chćng minh rằng viác phong tßa trăc PD-1/PD-L1 có thÅ làm giÁm quá trình chÁt theo lÁp trình cąa các tÁ bào T CD8+ thông qua c¢ chÁ điÃu hòa con đ°áng PI3K/AKT/mTOR trong các khái u mô đám đ°áng tiêu hóa (GIST) ĐiÃu này cho thÃy rằng PD-1/PD-L1 đóng vai trò vai trò quan trọng trong há tháng mißn dách kÁt hāp vßi con đ°áng PI3K/AKT/mTOR H¢n nāa, nghiên cću cũng cho

thÃy rằng viác lo¿i bß PD-L1 trong các tÁ bào GIST có thÅ làm giÁm biÅu hián cąa PI3K, p-AKT và p-PI3K.90 Ngoài ra, Wei và cs đã chćng minh rằng sự biÅu hián quá mćc cąa PD-L1 s¿ kích ho¿t PI3K/AKT trong nhân tÁ bào ung th° đ¿i trực tràng.91

1.3.3.2 Con đường tín hißu CMAPK

Con đ°áng truyÃn tín hiáu mitogen-activated protein kinase (MAPK) là mát há tháng truyÃn tín hiáu quan trọng có liên quan đÁn viác chuyÅn đåi tín hiáu ngo¿i bào thành các phÁn ćng nái bào Ngoài ra, nó cũng có thÅ điÃu hòa sự tng sinh, biát hóa, xâm lÃn, di cn và chÁt cąa tÁ bào thông qua quá trình ho¿t hóa ho¿t đáng phosphoryl hóa.92 c-Jun amino-terminal kinase (c-Jun), p38MAPK và ERK là ba con đ°áng đãng thái tham gia vào con đ°áng MAPK.93 Nghiên cću gần đây đã dần dần tÁp trung vào mái liên há giāa trăc PD-1/PD-L1 và con đ°áng MAPK Stutvoet và cs đã chćng minh rằng viác ćc chÁ con đ°áng MAPK s¿ ngn chÁn yÁu tá tng tr°ãng biÅu bì và CD274 mRNA do IFN-´ sinh ra và protein PD-L1 và sự tái cÃu trúc màng trong các tÁ bào carcinôm tuyÁn phåi.94

Jalali và cs chß ra rằng kháng thÅ PD-L1 gÃn kÁt vßi các phân tÿ trong con đ°áng tín hiáu MAPK ã các tÁ bào ung th° h¿ch lo¿i Hodgkin, nghiên cću cũng phát hián ra rằng p-P38 và p-ERK giÁm trong tÃt cÁ các dòng Hodgkin sau khi sÿ dăng liáu pháp kháng thÅ cháng PD-L1 T°¢ng tự, viác ćc chÁ MEK1/2 (mát yÁu tá quan trọng cąa con đ°áng MAPK) có thÅ ngn chÁn đáng kÅ biÅu hián PD-L1 trong carcinôm tÁ bào thÁn.95

1.3.3.3 Con đường tín hißu JAK-STAT

Con đ°áng STAT là mát con đ°áng truyÃn tín hiáu đ°āc bÁo tãn và mÁt tiÁn hóa Kích ho¿t tín hiáu JAK cąa con đ°áng STAT đ°āc gây ra bãi nhiÃu lo¿i cytokine, IFN, các yÁu tá tng tr°ãng và các phân tÿ liên quan.96 Đây là mát c¢ chÁ quan trọng cho giúp các yÁu tá ngo¿i bào có thÅ kiÅm soát biÅu hián gen Do đó, nó đ°āc coi nh° mát ví dă minh họa lý giÁi và cách các tÁ bào phÁn ćng vßi các tác đáng từ điÃu kián môi tr°áng, cách tÁ bào tiÁp nhÁn các tín hiáu này đÅ điÃu chßnh sự phát triÅn và biát hóa cąa chúng.97