Đề cương Kỹ thuật Hóa dược

 Liên tục hóa quá trình: thay các công đoạn SX gián đoạn thành liên tục  Phân lập, tinh chế sản phẩm: NC pp thích hợp cho quy mô lớn  Theo dõi điểm kết thúc phản ứng  Phương pháp tha

Mục lục

2.Mục đích, 4 tác nhân của quá trình nitro hóa 4

3.Mục đích, tác nhân, phương pháp tách các sulfonat, phương pháp chung tổng hợp các sulfamid 5

4.Mục đích, các loại tác nhân halogen hóa 7

5.Tác nhân alkyl hóa, ví dụ 9

6.Mục đích, các loại tác nhân, yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng acyl hóa 12

7.Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ester hóa, các pp chuyển dịch cân bằng 14

8.Tác nhân oxy hóa: oxy không khí, hợp chất chứa oxy hoạt động và hợp chất của kim loại có hóa trị thay đổi 15

9.Tác nhân khử hóa: kim loại trong môi trường acid/ kiềm, hydrid kim loại, hợp chất của lưu huỳnh 1810.Điều kiện phản ứng, ứng dụng các loại chuyển vị: Wagner – Meerwein, benzilic, Hofmann 21

34.Phương pháp hóa học sản xuất 6-APA 48

35.Phương pháp Gould – Jacobs (pp chung) 49

1 Phương pháp NC để đưa hóa dược vào sản xuất Các nguồn nguyên liệu của công nghiệp hóa dược

- PP NC để đưa HD vào SX:

Có 2 hướng chính:

+ Dựa trên các phát minh mới về các hợp chất tự nhiên có tác dụng sinh học;

+ Tìm pp tổng hợp mới, trên cơ sở đó XD 1 quy trình mới tiện lợi hơn, kinh tế hơn để SX các HC đã sử dụng trong điều trị

+ Thường thực hiện trong các trường hợp:  Quy trình SX cũ lạc hậu, không kinh tế;  Nguồn nguyên liệu cạn kiệt;

 Do không mua được bản quyền sáng chế + Đưa một thuốc mới vào SX gồm các bước:

 NC tổng hợp ở quy mô PTN: R (research)  NC triển khai ở quy mô pilot: D (development)  NC SX ở quy mô CN: P (production)

+ Tra cứu, thu thập tài liệu: pp tổng hợp, pp xác định cấu trúc, pp kiểm nghiệm + Phân tích, chọn lọc ND phù hợp vs điều kiện PTN, điều kiện SX trong nước + Tiến hành TN ở quy mô nhỏ để khảo sát các yếu tổ ảnh hưởng

+ Thử hoạt tính sinh học (in vivo, in vitro), tác dụng dược lý, độc tính, tiền LS và LS

+ XD quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược dụng

Giải quyết các vấn đề kỹ thuật khi “to hóa” quy trình và tối ưu hóa các đk TN:  Dung môi: dùng dung môi an toàn, rẻ tiền

 Phương thức nạp liệu: tối ưu hóa cho phù hợp với từng thiết bị và cả dây chuyền SX

 Liên tục hóa quá trình: thay các công đoạn SX gián đoạn thành liên tục  Phân lập, tinh chế sản phẩm: NC pp thích hợp cho quy mô lớn

 Theo dõi điểm kết thúc phản ứng  Phương pháp thao tác, gia nhiệt

 Thiết bị: chất liệu và loại thiết bị cần sử dụng  Thu hồi, xử lý dung môi và sản phẩm phụ

 Định mức nguyên liệu vật tư, thời gian cho 1 quy trình SX

+ Gồm các giai đoạn SX rất cụ thể của 1 thuốc

+ Các kỹ thuật lý – hóa học để tạo ra 1 sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm + Cụ thể hóa định mức nguyên liệu, vật tư, năng lượng, thời gian SX…

 Với quy trình chi tiết này, người công nhân có thể SX ra các sản phẩm theo đúng yêu cầu

- Các nguồn nguyên liệu của CNHD:

+ Các khoáng sản:

 Nước biển: các muối vô cơ, vd NaCl, NaBr, KBr, KI, NaI…  Rong biển: là nguồn SX iod

 Nước ót (nước cái sau khi phơi nắng kết tinh muối ăn từ nước biển): muối magnesi dùng trong ngành dược như MgSO4.7H2O làm thuốc tẩy, thuốc nhuận tràng

 Một số quặng: KMnO4 – thuốc sát trùng, BaSO4 – chất cản quang, muối magie làm tá dược

 Thạch cao: CaSO4.1/2H2O làm bột bó

+ Các acid, kiềm vô cơ: H2SO4, HNO3, HCl, NaOH, KOH, NH4OH… + Than đá: chưng than đá thu được 3 phần

 Phần khí

 Phần lỏng: nhựa gudrong và nước amoniac  Phần cặn rắn: than cốc

+ Dầu mỏ: chứa nhiều loại hydrocarbon như: parafin, cycloparafin, olefin, acetylen, hợp chất thơm, ether

 Parafin: tạo methan, ethan, propan, butan… làm dung môi và nguyên liệu tổng hợp hóa học

 Olefin: tạo ethylen, propylen, butylen… làm nguyên liệu TH hóa học  Acetylen: tạo acetylen, alkyl acetylen làm nguyên liệu TH hóa học

 Hợp chất thơm: benzen, alkylbenzen, naphthalen làm dung môi và nguyên liệu TH hóa học

+ Động vật: phủ tạng, dịch cơ thể, dịch đào thải (insulin, adrenalin, steroid…) + Thực vật: nguồn dược liệu phong phú (codein, berberin, rutin, …)

2 Mục đích, 4 tác nhân của quá trình nitro hóa

- Mục đích: là quá trình hóa học nhằm thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro của

hợp chất hữu cơ bằng 1 hay nhiều nhóm nitro (-NO2)

R-H + HNO3 R-NO2 + H2O

 Dẫn chất nitro được sử dụng làm dung môi, thuốc thử, thuốc nổ

 Là trung gian quan trọng trong nhiều QT TH thuốc và các chất hữu cơ

 Một số loại thuốc chứa nhóm nitro như cloramphenicol…

- Bốn tác nhân quá trình nitro hóa:

 Acid nitric (HNO3)

+ Dạng tinh khiết là chất lỏng, mùi hắc mạnh + Đun sôi hay để lâu ngoài ánh sáng bị phân hủy

4HNO3 4NO2 + 2H2O + O2

+ Trong công nghiệp thường gặp các nồng độ 68% hoặc 95% + Lượng cần dùng khoảng 1.5-2 lần so với lý thuyết

+ Nhược điểm:

 Tác nhân nitro hóa yếu, do bị pha loãng bởi nước tạo ra  Tạo nhiều tạp chất, do tính oxy hóa mạnh

 Hỗn hợp sulfo – nitric (H2SO4 + HNO3 + H2O)

+ Để khắc phục nhược điểm của acid nitric, trong CN ngta dùng hỗn hợp sulfo

+ Tỷ lệ H2SO4 : HNO3 : H2O phụ thuộc vào bản chất các chất được nitro hóa:  Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol – ether):

dung dịch HNO3 40%

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trung bình (nhóm thể loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1.5 mol HNO3 68%, 2.2 mol H2SO4 98%

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (nhóm thể loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2.3 mol HNO3 95-100%, 2.6 mol H2SO4 98%

+ Ưu điểm:

 Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3

 Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 khi dùng ở nồng độ cao  Tránh tạo dẫn chất polynitro

2NaNO3 + H2SO4 2HNO3 + Na2SO4

+ Dùng khi cần nitro hóa trong điều kiện khan nước + Thường sử dụng để sản xuất các polynitro

 Acylnitrat (AcONO2)

+ Là tác nhân nitro hóa mạnh, dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân hủy bởi nước hoặc acid vô cơ

(CH3CO)2O + HNO3 CH3COONO2 + CH3COOH + Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin được bảo vệ:

3 Mục đích, tác nhân, phương pháp tách các sulfonat, phương pháp chung tổng hợp các sulfamid

- Mục đích: Sulfo hóa là quá trình thế H của hợp chất hữu cơ bằng nhóm sulfo (-SO3H)

R-H R-SO3H

của thuốc (DDS thành Promin)

nhóm khác như –OH, -H, -Cl, -NO2…; các alkyl ester của sulfonat là những tác nhân alkyl hóa tốt

- Tác nhân:

 SO3 và các phức hợp của nó

+ SO3: tồn tại ở thể hơi (monome), thể lỏng (trime) và thể rắn (polyme)  Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ oxy hóa, than hóa, sulfo hóa nhiều lần)  Pha loãng bằng dung môi (SO2, CCl4, dicloromethan) để giảm tốc độ

phản ứng và ngăn các phản ứng phụ như trên  Kiểm soát nhiệt độ không quá 60o

 Các phức hữu cơ của SO3

Sulfo hóa hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn chế tốc độ phản ứng + Các acid halogen sulfuric

 Ít dùng acid fluorosulfuric  Hay dùng acid clorosulfuric

ArH + ClSO3H ArSO2OH + HCl

ArSO2OH + ClSO3H ArSO2Cl + H2SO4 => ArH + 2ClSO3H ArSO2Cl + H2SO4 + HCl + Acid sulfamic (NH2-SO3H)

 Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp amin – SO3 nhưng khác là dùng được trong môi trường khan nước và ở nhiệt độ cao

 Thường dùng sulfo hóa hợp chất thơm không no (styren) và phenol:

+ Các muối sulfit, bisulfit

 Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng từ dẫn chất halogen tương ứng

 Các dẫn chất halogen thơm chỉ phản ứng khi có nhóm NO2 ở vị trí ortho hoặc para

+ Sulfonyl clorid (SO2Cl2)

 Dùng sulfo – cloro hóa các alkan, cycloalkan, arakan  Có mặt base yếu (pyridin)

+ Muối kiềm của acid sulfonic tan tốt trong nước nhưng ít tan trong dd muối + Dùng muối ăn tạo dd bão hòa để đẩy sulfonat kiềm khỏi dd

Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muối sulfonat với kim loại kiềm thổ

+ Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước

+ Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa

- Phương pháp chung tổng hợp các sulfamid:

 Acyl hóa anilin thu được acetanilid

 Acetanilid tác dụng với acid clorosulfuric thu được p-acetylamino-benzen-sulfonyl clorid

 Sulfonyl clorid phản ứng với amin tương ứng tạo dẫn chất sulfoamid

 Thủy phân loại nhóm acetyl thu được sulfamid

4 Mục đích, các loại tác nhân halogen hóa

- Mục đích: quá trình hóa học đưa 1 hay nhiều nguyên tử halogen vào hợp chất hữu cơ

-OR, -CN,… để tạo hợp chất mới; một số dẫn chất halogen làm tác nhân alkyl hóa, acyl hóa

 Tạo các hợp chất có tính ứng dụng cao hơn: nhiều dẫn chất halogen hữu cơ

dùng làm dung môi (dicloromethan, cloroform…)

- Các loại tác nhân halogen hóa (6):

+ Clo:

 Khí vàng lục, rất độc

 Trong công nghiệp, đựng trong bình thép ở dạng lỏng

 Clo hóa các hợp chất thơm, hydrocarbon no (ánh sáng, nhiệt độ cao), olefin

+ Brom:

 Chất lỏng nâu sẫm, dễ bay hơi  Có thể đựng trong bình thủy tinh  Halogen hóa giống clo

 Không fluor hóa trực tiếp do phản ứng quá mãnh liệt

 Hợp chất fluor điều chế bằng pp gián tiếp (muối diazoni, thế halogen)

 Acid hydro-halogenic (HX)

+ Cộng hợp ái điện tử vào các liên kết kép của hydrocarbon không no:

+ Thế ái nhân nhóm –OH alcol (HBr, HI)

+ Cộng hợp với ethylen tạo ethylenclorhydrin, nguyên liệu TH metronidazol + Tác dụng với phenol, chỉ tạo đồng phân ortho

+ Clo hóa các sulfamid để điều chế cloramin T (chất sát trùng)

 Clorid acid vô cơ (COCl2, SOCl2, POCl3)

+ Dạng rắn hoặc lỏng, rất nhạy cảm với nước + Tác nhân clo hóa mạnh

+ Thường dùng để điều chế clorid acid từ acid carboxylic tương ứng, alkyl halid từ alcol

+ Chuyển sulfon ester thành dẫn xuất halogen

+ Chuyển muối hydroclorat của amin thành dẫn xuất halogen + Thay thế clo thành iod

 Các tác nhân halogen hóa khác (SbF3, S2Cl2)

+ SbF3: điều chế dẫn xuất flour từ các dẫn xuất clo tương ứng

+ S2Cl2: sản xuất tetraclorid carbon

5 Tác nhân alkyl hóa, ví dụ

- Tác nhân alkyl hóa (7):

 Các alcol (R-OH):

+ Methanol, ethanol là tác nhân alkyl hóa quan trọng, cần acid vô cơ xúc tác

+ Alkyl hóa amin hoặc alcol khác, tạo amin hoặc ether + Ưu điểm: ít tạo sản phẩm phụ

 Các alkyl halogenid (R-X):

+ Mạch carbon ngắn (C=1-3) là chất lỏng, độ sôi thấp + Hay dùng methyl halogen hoặc ethyl halogen

+ Tác nhân mạnh, dùng trong O, C, N, S-alkyl hóa các amin

 Các arakyl halogenid (Ar-(CH2)n-X):

+ Thường dùng benzyl clorid hoặc benzyl bromid

+ Bảo vệ nhóm OH của đường hoặc cellulose trong hóa học các hydratcarbon + Ưu điểm: dễ loại nhóm benzyl bằng các tác nhân khử khác nhau

 Các ester của acid vô cơ chứa oxy ((CH3)2SO4):

+ Gồm dialkyl sulfat, alkyl phosphat, alkyl nitrat, dialkyl carbonat

+ Trong đó sử dụng nhiều nhất là dialkyl sulfat, có thể alkyl hóa nhóm –OH phenol trong môi trường kiềm, nước, nước-alcol, acid

+ Ít dùng alkyl nitrat vì dễ gây nổ

+ Các tác nhân điển hình: methyl benzensulfonat, benzyl benzensulfonat, methyl p-toluensulfonat, benzyl p-toluensulfonat

+ Sử dụng giống dialkyl sulfat

+ Alkyl hóa nhóm –OH phenol hoặc –NH amin

Cl-):

+ Hay dùng phenyl-trimethyl-amoni clorid

+ Methyl hóa chọn lọc nhóm –OH trong môi trường kiềm + Không tạo muối với nitơ bậc 3

 Sử dụng để methyl hóa morphin thành codein

+ Các epoxyd: điều chế các polyether-alcol (có tác dụng giảm SCBM)

+ Các hợp chất cơ kim: hợp chất cơ magnesi dùng để điều chế ether hỗn tạp

- Các ví dụ:

+ Giai đoạn 1: Alkyl hóa diethyl malonat bằng ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong alcol, tạo diethyl malonat diethyl ester

+ Giai đoạn 2: Ngưng tụ diethyl malonat diethyl ester với ure để loại alcol, tạo diethyl barbituric (veronal)

+ Bán tổng hợp Codein từ Morphin bằng pp methyl hóa với tác nhân là muối amoni bậc 4 (phenyl-trimethyl-amoni hydroxyd)

+ Ưu điểm: methyl hóa chọn lọc nhóm –OH phenol; không tạo muối với nitơ bậc 3 => hiệu suất cao

6 Mục đích, các loại tác nhân, yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng acyl hóa

- Mục đích: là quá trình thay thế hydro của hợp chất hữu cơ bằng nhóm acyl (RCO-)

nhiệt, ít độc hơn anilin nhiều lần

trước khi làm phản ứng sulfocloro hóa anilin, cần bảo vệ nhóm amin bằng phản

ứng acyl hóa

homoveratrilamin với các acid carboxylic khác nhau là trung gian tổng hợp

+ Tác nhân acyl hóa yếu, ít dùng

+ Thường sử dụng formamid (HCONH2) và carbamid (H2NCONH2) + Carbamid dùng để acyl hóa alcol thành uretan

 Ester

+ Không phải tác nhân mạnh

+ Sử dụng trong nhiều trường hợp, đặc biệt là ester có nhóm hút điện tử mạnh, như clorocarbonat ethyl

+ Trong công nghiệp ít dùng để N-acyl hóa, trừ điều chế formamid và dimethyl formamid (DMF)

 Acid carboxylic

+ Là tác nhân yếu, không acyl hóa được phenol + Hay dùng acid formic, acid acetic

+ Acyl hóa alcol, amin, tạo ester, amid + Thường tiến hành ở nhiệt độ cao

+ Acyl hóa alcol là phản ứng thuận nghịch, nên cần loại nước khỏi khối phản ứng để nâng cao hiệu suất

 Anhydrid acid

+ Là tác nhân mạnh

+ Hay dùng anhydrid acetic, xúc tác amin bậc 3 (triethylamin, pyridin…) + Acyl hóa amin, alcol, phenol, không tạo ra nước sau phản ứng

+ Có thể thực hiện trong môi trường nước hoặc kiềm do ít bị thủy phân

 Halogenid acid

+ Là tác nhân acyl hóa rất mạnh

+ Hay dùng clorid acid: acetyl clorid, benzoyl clorid, etyl clorocarbonat… + Acyl hóa amin, alcol, phenol, tạo acid mạnh HX (dùng amin bậc 3 hấp phụ) + Dễ bị phân hủy bởi nước, với 1 số clorid acid ít bị thủy phân (clorid acid của acid thơm, sulfonyl clorid) thì có thể acyl hóa trong dd kiềm 10-20% hoặc carbonat kiềm

 Xeten

+ Là tác nhân mạnh nhất

+ Sử dụng rộng rãi trong công nghiệp

+ Acyl hóa amin, alcol, phenol, acid, không tạo sản phẩm phụ + Chọn lọc nhóm amin ở nhiệt độ thường

- Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng acyl hóa:

 Xúc tác

+ Tác nhân là anhydrid, halogenid acid thì dùng base (pyridin, TEA,…)

+ Acyl hóa alcol bằng acid carboxylic, anhydrid, halogenid acid thì dùng acid proton mạnh (H2SO4)

 Dung môi

+ Là chất tham gia phản ứng (alcol, amin) hoặc là tác nhân acyl hóa + Dung môi trợ tan: n-hexan, cloroform, benzen, nước…

 Nhiệt độ

+ Acyl hóa là quá trình tỏa nhiệt: giai đoạn đầu cần cung cấp nhiệt cho phản ứng; sau đó phải làm lạnh để loại bớt nhiệt; giai đoạn cuối lại cần cung nhiệt để

+ Đẩy nhanh quá trình ester hóa, không ảnh hưởng đến cân bằng phương trình + Hay dùng acid proton mạnh (H2SO4, HCl…), acid Lewis (BF3, SiF4, ZnCl2…) hoặc các chất trao đổi ion (quá trình xử lý sau phản ứng sẽ đơn giản và có thể sử dụng lại xúc tác)

 Dung môi

+ Thường là alcol tham gia phản ứng

+ Dung môi trợ tan: benzen, cloroform, aceton…

+ Tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng

+ Muốn tăng nhiệt độ lên cao hơn độ sôi của alcol thì cần thiết bị chịu áp suất

+ Hằng số cân bằng của phản ứng ester hóa

 Ester hóa là phản ứng thuận nghịch Mỗi phản ứng cụ thể có 1 hằng số cân bằng (K) riêng:

 K càng lớn thì khả năng chuyển hóa thành ester càng cao

+ Ảnh hưởng của cấu trúc alcol đến vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng

 Methanol có vận tốc phản ứng lớn nhất và nồng độ ester tại điểm cân bằng cao nhất

 Alcol bậc nhất, alcol no có vận tốc phản ứng và nồng độ ester tại điểm cân bằng cao hơn alcol bậc 2 hoặc alcol không no tương ứng

 Các alcol bậc 3 có vận tốc ester hóa thấp nhất

 Alcol càng phân nhánh và mạch nhánh càng gần nhóm –OH thì vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng càng giảm

+ Ảnh hưởng của cấu trúc acid đến vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng: Tốc độ ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng không tỷ lệ theo sự phân nhánh của mạch carbon

- Các phương pháp chuyển dịch cân bằng

lần (vấn đề đơn giản)

+ Loại nước ra khỏi phản ứng

 Acid và alcol đều có độ sôi cao

 Cất kéo liên tục (có thể sục khí trơ để tăng tốc độ loại nước)  Acid có độ sôi cao, alcol có độ sôi thấp hơn nước

 Dùng alcol thừa nhiều lần và cất kéo liên tục

 Thêm 1 dung môi để tạo hỗn hợp sôi đẳng phí 3 cấu tử (nước-alcol-dung môi) có nhiệt độ sôi thấp hơn của nước và cất loại chúng khỏi phản ứng Hỗn hợp hơi được ngưng tụ, loại nước, alcol và dung môi được dẫn trở lại bình phản ứng Thường dùng benzen, cloroform, toluen…

+Loại ester ra khỏi phản ứng

 Nếu ester tạo thành có độ sôi thấp nhất  Cất liên tục loại ester

 Nếu ester tạo hh đẳng phí 2 hoặc 3 cấu tử với chất tham gia phản ứng  Cất loại hh đẳng phí, hh hơi được ngưng tụ, tách lấy ester, phần còn lại được dẫn về bình phản ứng

8 Tác nhân oxy hóa: oxy không khí, hợp chất chứa oxy hoạt động và hợp chất của kim loại có hóa trị thay đổi

- Oxy không khí

 Không khí chứa 21% oxy, khi sử dụng cần lọc các tạp chất cơ học (qua 1 phin lọc khí) và loại các tạp chất ở thể hơi để tránh ngộ độc xúc tác (qua cột chứa than hoạt tính)

 Trong công nghiệp thường sử dụng oxy dạng lỏng (94-96%)

năng phản ứng kém tiến hành trong dung môi hữu cơ (methanol, ethanol,

cloroform…), cần nghiên cứu cẩn thận giới hạn nổ trước khi tiến hành và thiết

bị oxy hóa cần lắp thêm “đĩa nổ” để đảm bảo an toàn

- Hợp chất chứa oxy hoạt động

 Nhóm peroxyd (-O-O-)

+ Là những hợp chất vô cơ hoặc hữu cơ tạo thành từ việc thay 1 hoặc cả 2 nguyên tử hydro của hydrogen peroxyd (H2O2) bằng nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử vô cơ hoặc hữu cơ

+ Hydrogen peroxyd

 Nồng độ 30% không bền vững trong nước => cần thêm urê hoặc chất tạo phức để tăng độ bền vững cho dung dịch

 Nồng độ 70% hoặc 100% là chất lỏng sánh, không màu, phản ứng mạnh với các hợp chất hữu cơ

+ Các peroxyd vô cơ

 Peroxyd kim loại (K-, Na-, Ba-peroxyd) là những tác nhân oxy hóa tốt  Persulfuric (H2SO5), persulfat (KHSO5) là tác nhân oxy hóa quan trọng

trong số các peracid vô cơ, dùng để oxy hóa ceton thành ester + Các peroxyd hữu cơ

 Các tác nhân điển hình là acid percarboxylic (chứa nhóm chức peracid): acid peracetic, perbenzoic,…

 Peracid có số C thấp là chất lỏng, số C lớn hơn là chất rắn

 Phản ứng tiến hành trong dung môi là dẫn chất halogen hữu cơ, nhiệt độ 0-10oC

+ Gồm các dạng muối Ca(OCl)2, NaOCl, KOCl + Gặp ẩm dễ bị phân hủy => Bảo quản trong lọ kín + Trong MT acid phân hủy tạo Cl2

+ Khi oxh olefin, cần chú ý sản phẩm phụ tạo ra do phản ứng cộng hợp với Cl2 hoặc HOCl

- Hợp chất của kim loại có hóa trị thay đổi

+ Phản ứng oxy hóa tiến hành trong MT acid, tạo thành Cr (III) + Anhydrid cromic (CrO3):

 Tinh thể màu hồng, trong không khí hút ẩm tạo acid cromic  Oxh các hợp chất hữu cơ mãnh liệt theo pt:

 Tiến hành trong dm hữu cơ (benzen, dicloromethan…) hoặc acid acetic băng

 Gần đây thường sử dụng phức [(pyridin)2CrO3] (tác nhân Collins) và tiến hành trong pyridin hoặc dung môi clor hữu cơ

+ Kali, natri dicromat (K2Cr2O7, Na2Cr2O7):  Tinh thể vàng cam

 Thường tiến hành trong môi trường acid (sulfuric hoặc acetic), giải phóng oxy nguyên tử theo phản ứng:

 Không mạnh như CrO3

+ Các permanganat (KMnO4, NaMnO4):  Là các tinh thể màu tím

 NaMnO4 dễ hút ẩm và chảy nước nên thường dùng KMnO4  Tiến hành trong MT acid, trung tính hoặc kiềm:

 Nếu trong môi trường trung tính tạo KOH thì thêm MnSO4 hoặc sục khí CO2 để loại KOH, giữ cho pH không chuyển sang kiềm:

 Dư của phản ứng là mangan dioxyd, dễ dàng lọc bỏ hoặc tinh chế lại làm tác nhân oxh

 Dung môi phản ứng: benzen, clo hữu cơ, acid acetic, pyridin,… nếu dùng nước thì cần thêm chất tan chuyển pha là tert-butanol hoặc acid acetic + Mangan dioxyd (MnO2):

 Yếu hơn permanganat

 Trong công nghiệp có thể dùng thẳng MnO2 tự nhiên; nếu cần chất lượng cao hơn thì nhiệt phân mangan oxalat hoặc mangan carbonat; MnO2 chất lượng tốt nhất là loại được khử hóa từ permanganat

 Tác nhân MnO2 trong phản ứng oxh ở dạng huyền phù

 Chất cần oxh có thể hòa tan trong các dm như nước, acid acetic, cloroform, benzen, pyridin,…

9 Tác nhân khử hóa: kim loại trong môi trường acid/ kiềm, hydrid kim loại, hợp chất của lưu huỳnh

- Kim loại (Fe, Zn, Sn) trong môi trường acid/ kiềm

+ Phản ứng khử hóa của Fe trong HCl (phản ứng Bechamp) có ý nghĩ thực tế lớn nhất, là pp quan trọng để điều chết amin thơm trong công nghiệp

+ Hiệu suất tốt khi dùng bột gang xám (giàu graphit, dễ nghiền mịn…)

+ Một số muối trung tính (FeCl2, FeSO4, CaCl2…) làm xúc tác cho phản ứng do làm tăng độ dẫn điện của dd

 Sn trong MT acid

+ Ngoài hợp chất nitro còn khử được nhiều hợp chất khác + Giá thành cao nên ít ứng dụng trong công nghiệp

+ Tiến hành: đun hồi lưu chất cần khử trong dd nước-HCl, sau đó thêm từ từ bột thiếc và HCl đặc vào khối phản ứng với tỷ lệ:

 0.4-1 mol thiếc/ 1 nguyên tử gam hydro  2.1 mol HCl/ 1 nguyên tử gam thiếc

 Zn trong MT acid

+ Khử được liên kết C=C, quinon, nitro, halogen… + Giá thành cao nhưng được sử dụng phổ biến hơn thiếc + Tỷ lệ mol

 1-1.1 mol kẽm/ 1 mol chất cần khử  2.5 mol acid/ 1 mol kẽm

+ Thường dùng các acid H2SO4, HCl, acid acetic

+ Nếu chất cần khử không tan trong dd nước-acid, có thể dùng dm nước-cồn, acid acetic, dioxan…

+ Chủ yếu khử các hợp chất nitro + Tỷ lệ:

 1 mol hợp chất nitro cần 3-3.4 mol kẽm

 Lượng kiềm 5-10% (do trong phản ứng, quá trình thủy phân natri zincat sẽ tái sinh ra kiềm)

- Hydrid kim loại

 Lithium aluminum hydrid (LiAlH4) và natri borohydrid (NaBH4) là tác nhân khử được sử dụng nhiều trong công nghiệp, đều là chất rắn, tương đối bền vững, dễ thao tác

 LiAlH4:

+ Khử được:

 Aldehyd, ceton, acid carboxylic, ester thành alcol  Nitril, nitro thành amin

 Dẫn chất halogen thành hydrocarbon + Dung môi: diethylether, THF khan

 NaBH4:

+ Là chất khử nhẹ

+ Khử họn lọc aldehyd, ceton và halogenic acid

+ Khi hoạt hóa bằng AlCl3, ZnCl2, MgCl2… có thể khử được:  Acid, ester, anhydrid thành alcol

 Amid, nitril, nitro thành amin

 Dẫn chất halogen thành hydrocarbon + Dung môi: nước, alcol, THF, ether…

- Các hợp chất của lưu huỳnh

 Natri sulfid (Na2S)

+ Thường dùng loại kỹ thuật (60-65%) + Dạng tinh thể ngậm 9 nước, dễ hút ẩm + Có thể khử nhóm nitro, nitrozo thành amin

+ Trong MT kiềm, khử hóa nhóm nitro xảy ra phức tạp, qua nhiều sản phầm trung gian: nitrozo, hydroxylamin, azoxy benzen, azo benzen, hydrazo benzen, cuối cùng là amin:

+ Nếu khử ở 0oC chỉ thu được hydroxylamin, nếu đun nóng thì thu được amin + Đặc biệt, Na2S có tác dụng khử chọn lọc, với dẫn xuất polinitro, chỉ khử nhóm nitro ở vị trí para so với nhóm thế:

 Natri disulfid (Na2S2)

+ Các polisulfid (Na2S2, Na2S5…) có tốc độ thủy phân kém Na2S nên phản ứng nhẹ nhàng hơn

+ Khử bằng natri disulfid không tạo NaOH nên được chọn cho các phản ứng không chịu được độ kiềm mạnh như dùng Na2S

+ Dùng để khử các nitro thơm thành amin:

+ Trong các polisilfid, thường dùng disulfid vì không giải phóng S gây cản trở quá trình phân lập sản phẩm

 Natri sulfit (Na2SO3) và natri bisulfit (NaHSO3)

+ Dễ bị oxh thành sulfat nên đựng trong lọ kín, tránh tiếp xúc lâu với không khí + Dùng để khử dẫn chất nitro thành amin:

+ Chú ý: bisulfit có thể phản ứng với amin tạo acid sulfamic:

10 Điều kiện phản ứng, ứng dụng các loại chuyển vị: Wagner – Meerwein, benzilic, Hofmann

- Chuyển vị Wagner – Meerwein:

+ Alcol: xúc tác acid proton hoặc acid Lewis

+ Halogen (xúc tác Ag2O) hoặc amin (xúc tác acid nitrơ):

+ Với dẫn chất halogen:

 Dung môi không proton (nitromethan hoặc SO2 lỏng)

 Xúc tác quá trình dehalogen hóa: acid Lewis như SnCl4, HgCl2

+ Với các alcol:

 Xúc tác: các tác nhân dehydrat hóa (H2SO4 hoặc Al2O3 ở nhiệt độ cao) + Với các amin:

 Tiến hành trong dung dịch nước pH=3-7  NaNO2 sử dụng thừa khoảng 50%

+ Tác nhân tạo N-halogenid là NaOBr, NaOCl + Lượng halogen dùng thừa 10%

+ Lượng kiềm NaOH gấp 4-5 lần + Nhiệt độ phản ứng 70-80o

C

+ Điều chế amin bậc 1

+ Thoái phân diethyl-malonic-diamid tạo diethylhydatoin:

+ Sản xuất acid antranilic từ phthalimid:

+ Với các amid có nối ba C≡C ở vị trí α, β khi chuyển vị sẽ cho nitril giảm 1 carbon:

11 Veronal (Barbital)

- Công thức:

- Tác dụng:

 Gây ngủ sau uống 30 phút

 Dùng cho mất ngủ do căng thẳng, giấc ngủ dài khoảng 7 giờ

 Không ức chế tuần hoàn và hô hấp

 Dùng liên tục có thể quen thuốc

 Tác dụng an thần: trường hợp thần kinh bị kích thích, co giật trẻ em, động kinh

- Phương pháp tổng hợp:

 Giai đoạn 1: Alkyl hóa diethyl malonat bằng ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong alcol, tạo diethyl malonat diethyl ester

 Giai đoạn 2: Ngưng tụ diethyl malonat diethyl ester với ure để loại alcol, tạo diethyl barbituric (veronal)

 Ngưng tụ 4-clor-anilin với benzoyl clorid, xúc tác ZnCl2 thu được chất 49

 Thủy phân 49 trong môi trường acid tạo chất 50

 Ngưng tụ 50 với glycinat ethyl hydroclorid, sau đó xử lý với pyridin thu được dẫn chất 51

 Tạo muối Na của 51 bằng Natri methylat, sau đó methyl hóa với dimethyl sulfat

để tạo nhóm methyl ở vị trí 1 thu được diazepam

 Chống cơn động kinh nhưng không ức chế toàn bộ hệ thần kinh TW

 Chống co giật giống phenobarbital nhưng không gây ngủ