Bài giảng Kỹ thuật Hóa dược

KỸ THUẬT HÓA DƯỢCMô tả môn họcMôn học trang bị cho sinh viên kiến thức vàkỹ thuật cơ bản về sản xuất nguyên liệu làmthuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa học: Lýthuyết về các phản ứng dùng

MÔN HỌC: KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

(Bộ môn Công nghiệp dược)Số tín chỉ: 3

Lý thuyết: 33 giờ

Thực hành: 12 giờ

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

Mô tả môn học

Môn học trang bị cho sinh viên kiến thức vàkỹ thuật cơ bản về sản xuất nguyên liệu làmthuốc bằng phương pháp tổng hợp hóa học: Lýthuyết về các phản ứng dùng trong Kỹ thuậttổng hợp hóa dược, phương pháp tổng hợpmột số nhóm Hóa dược chính, kỹ năng thựchành sản xuất một số Hóa dược

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

Mục tiêu môn học

▪ Trình bày được một số kiến thức chung của ngành Công nghiệp Hóadược.

▪ Phân tích được một số quá trình hóa học cơ bản của kỹ thuật tổng hợphóa dược Trên cơ sở nền tảng đó giải thích được các phương pháp sảnxuất của một số nguyên liệu thuốc vô cơ và hữu cơ cơ bản.

▪ Thực hiện được quy trình tổng hợp và tinh chế một số hóa dược cơ bản.▪ Có kỹ năng khai thác, đánh giá thông tin; kỹ năng phản biện, làm việc

nhóm và vận dụng các kiến thức đã học để giải quyết các vấn đề phátsinh trong thực tiễn của công nghệ hóa dược.

▪ Có thái độ nghiêm túc, chăm chỉ, ý thức, trách nhiệm trong học tập.

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

▪ Kỹ thuật Hóa dược 1, 2 NXB Y học (2014, 2017)

▪ Thực tập Kỹ thuật SXDP BM CND Trường ĐH Dược HN (2020)

• Tài liệu tham khảo:

▪ Một số câu hỏi trắc nghiệm môn KTSXDP (2015)

▪ Kleemann A Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications (2001)

KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

Nội dung chính

• Phần I Các quá trình hóa học cơ bản của Kỹ thuật hóa dược

• Phần II

▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược vô cơ ▪ Phương pháp sản xuất một số hóa dược hữu

cơ

Chương 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG

VỀ CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC

Mục tiêu học tập:

1 Trình bày được bốn đặc điểm của Công nghiệp Hóa dược.

2 Trình bày được phương pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mớitrong KTHD.

3 Trình bày được các nguồn nguyên liệu vô cơ và hữu cơ củaCông nghiệp Hóa dược

4 Hiểu được một số ký hiệu và quy ước dùng trong KTHD

Phần I Các quá trình hóa học cơ bản của KTHD

1.1 ĐẠI CƯƠNG

• Kỹ thuật Hoá dược (KTHD): hình thành và phát triển

dựa trên cơ sở của Kỹ thuật tổng hợp Hữu cơ.

• Do nhu cầu điều trị ngày càng tăng và lợi ích về

kinh tế đã thúc đẩy các hãng Dược phẩm đầu tư

mạnh mẽ vào lĩnh vực này.

• Việc sản xuất ra nguyên liệu làm thuốc với giá rẻ vànghiên cứu tìm kiếm thuốc mới là hai nhiệm vụ

chính của ngành Công nghiệp Hoá dược hiện nay.

- Nguyên liệu làm thuốc: dược chất, dược liệu, tá dược, vỏ nang.

- Các hóa dược: thường có phân tử lượng không lớn (<500 g/mol), cấu trúc phức tạp, dễ bị phân huỷ Được điều chế bằng nhiều phản ứng hoá học khác nhau.

• Chính vì vậy, các nhà nghiên cứu cần phải:

- Am hiểu sâu sắc về các quá trình hoá học cơ bản.

- Hiểu về các nhóm thuốc và phương pháp tổng hợp

- Có kiến thức về thiết bị, vật liệu chế tạo thiết bị và

vấn đề ăn mòn thiết bị để tránh đưa tạp chất vào thuốc.

1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC

1.2.1 Chất lượng thành phẩm phải đạt tiêu chuẩn Dược dụng

Đòi hỏi nhà máy Hóa dược phải đạt các yêu cầu:

- Vệ sinh công nghiệp.

- Thiết bị sản xuất phải chống ăn mòn tốt

- Nguyên liệu phải có chất lượng cao, rõ nguồn gốc.- Sử dụng quy trình liên tục và tự động hoá.

- Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao.

- Đóng gói thành phẩm và lưu kho phải đúng thủ tục và

yêu cầu kỹ thuật.

 Nhà máy Hoá dược cần đạt GMP cho sản xuất nguyên liệu.

1.2.2 Khối lượng của sản xuất hoá dược so với cácngành công nghiệp khác thường không lớn và vớimỗi loại thuốc là khác xa nhau, giá trị cũng rất khácnhau.

 Khi đưa mặt hàng vào sản xuất phải nghiên cứu kỹ cả

kỹ thuật lẫn hiệu quả kinh tế để đảm bảo sản xuất ổn

định và có hiệu quả cao.

 Phải triệt để khai thác dư phẩm của nhiều ngành khác.

1.2.3 Thành phẩm nhiều loại có độc tính cao,nhiều nguyên phụ liệu là những chất độc, sử dụngnhiều loại dung môi dễ cháy nổ.

 Phải nghiêm túc tuân theo những qui định về

an toàn lao động.

 Phải có hiểu biết cao về chuyên môn, có tính

kỷ luật và tinh thần trách nhiệm trong sản xuất.

1.2.4 Rất nhiều qui trình sản xuất thuốc là nhữngtổng hợp tinh vi, sử dụng nguyên liệu đắt và hiếm, thiết bị tự động phức tạp

 Đội ngũ cán bộ và công nhân phải có trình

độ cao, thành thạo và chuyên nghiệp hóa

 Việc tổ chức, quản lý sản xuất phải thường

xuyên nâng cao, cải tiến và hợp lý hoá.

1.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỂ ĐƯA MỘT HÓA DƯỢC VÀO SẢN XUẤT

Hai xu hướng chính hiện nay:

- Nghiên cứu tìm kiếmhợp chất mớidùng làm thuốc.

- Nghiên cứu xây dựngqui trình sản xuất mới.

1.3.1 Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất mới dùng làm

1.3.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất mới

- Quy trình sản xuất cũ lạc hậu, không kinh tế - Nguồn nguyên liệu cạn kiệt

- Do không mua được bản quyền sáng chế.

Việc đưa một thuốc mới vào sản xuất gồm các bước sau:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP Ở QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM

- Tra cứu, thu thập tài liệu.

- Phân tích, chọn lọc những nội dung phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm, điều kiện sản xuất trong nước.

- Tiến hành thí nghiệm ở qui mô nhỏ để khảo sát những yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất tạo thành sản phẩm.

- Thử hoạt tính sinh học (in vitro, in vivo), thử tác dụng dược lí, độc

tính trên động vật thí nghiệm, thử tiền lâm sàng và lâm sàng.

- Xây dựng quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược

dụng.

Nội dung quy trình phòng thí nghiệm:

6 Các phương trình phản ứng Phân tử lượng, tỷ lệ mol và một số tính chất của các chất tham gia phản ứng.

7 Qui trình tóm tắt.

8 Liệt kê tên nguyên liệu, phụ liệu cần thiết.9 Qui trình chi tiết.

10 An toàn và bảo hộ lao động.

11 Một số kinh nghiệm khi thực hiện thí nghiệm.12 Chỉ tiêu nguyên liệu phụ liệu.

13 Các tài liệu tham khảo.

14 Thời gian, địa điểm, họ tên những người tham gia.

NGHIÊN CỨU TRIỂN KHAI Ở QUI MÔ PILOT:

 Giải quyết các vấn đề kỹ thuật về:- Dung môi

- Phương thức nạp nguyên liệu- Vấn đề liên tục hoá quá trình- Phân lập và tinh chế sản phẩm- Theo dõi điểm kết thúc phản ứng- Thao tác, phương pháp gia nhiệt- Thiết bị

- Thu hồi, xử lý dung môi và sản phẩm phụ

- Định mức nguyên liệu, vật tư, thời gian cho một qui trình sản xuất (Bước đầu đánh giá hiệu quả kinh tế).

XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT Ở QUI MÔ CÔNG NGHIỆP:

- Gồm các giai đoạn sản xuất rất cụ thể một sản phẩm

thuốc

- Các thao tác kỹ thuật lý - hoá học để tạo ra một sản phẩm

trung gian hoặc thành phẩm

- Cụ thể hoá định mức nguyên liệu, vật tư, năng lượng,

thời gian sản xuất, nhân lực; lựa chọn và bố trí thiết bị,

phương pháp xử lý, thu hồi dung môi và sản phẩm phụ

 Với qui trình chi tiết này, người công nhân có thể sản xuất

ra các sản phẩm theo đúng yêu cầu.

1.4 NGUỒN NGUYÊN LIỆU CỦA CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC

1.4.1 Nguyên liệu từ biển và khoáng sản:

- Nước biển: NaCl, KCl, NaBr, KBr, NaI, KI, - Rong biển là nguồn sản xuất iod.

- Nước ót: MgSO4.7H2O; MgCO3, Mg(HCO3)2,MgCO3.Mg(OH)2.3H2O.

- Quặng Pyrolusit: KMnO4 [Cao Bằng]

- Quặng Barytin: BaSO4 [Tuyên Quang, Bắc Giang]

- Quặng Dolomi: sản xuất muối magie làm tá dược

[Thanh Hóa, Vĩnh Phúc]

- Thạch cao: CaSO4.1/2H2O.

- Các acid và kiềm vô cơ:

-Những sản phẩm chính của quá trình chưng cất dầu mỏ:

t - Amyl methyl ether (TAME)Ethyl t -Buthyl ether (ETBE)Methyl t - Buthylether (MTBE)

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí methan:

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ khí ethylen: Ho¸ chÊt trung gian

Dung m«i vµ ho¸ chÊt

Tổng hợp các nguyên liệu hữu cơ từ benzen:

1.4.2 Nguyên liệu động vật và thực vật:

- Nguyên liệu động vật

▪ Tuyến tụy: insulin

▪ Tuyến thượng thận: adrenalin▪ Tuyến giáp lợn: thyroxin

▪ Phụ phẩm sừng, lông, móng: L-cysin, L-tyrosin▪ Phổi bò: heparin

▪ Dạ dày bò, lợn: pancreatin, pepsin

- Nguyên liệu thực vật

▪ Dược liệu phong phú (codein, vincamin, rutin, strychnin, berberin, rotudin, artemisinin, artesunat, terpin hydrat…)

1.5 MỘT SỐ QUY ƯỚC VÀ KÝ HIỆU DÙNG TRONG KỸ THUẬT HÓA DƯỢC

1.5.1 Sơ đồ phản ứng

- Biểu thị các phản ứng hóa học liên hoàn tạo thành sản phẩm từ nguyên liệu và phụ liệu.

Nước cái, nước rửa

Nguyên phụ liệuThao tác lý hóa, sản phẩmDư phẩm và xử lý

Sơ đồ quy trình sản xuất

- Sơ đồ thiết bị kỹ thuật:

Sơ đồ thiết bị điều chế

nitrobenzen theo phương pháp

Chương 2 KỸ THUẬT NITRO HÓA

Mục tiêu học tập

1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình nitro hóa

2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá

trình nitro hóa

3 Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng tới phản

ứng nitro hóa

4 Trình bày được nguyên tắc tiến hành phản ứng

của kỹ thuật nitro hóa

5 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

1 ĐẠI CƯƠNG

- Nitro hóa là quá trình thế H của hợp chất

R-H + HNO3 → R-NO2 + H2O

- Dẫn chất nitro được sử dụng:

- Dung môi, thuốc thử, thuốc nổ

- Trung gian trong tổng hợp thuốc và

các chất hữu cơ.

- Thuốc: cloramphenicol, furacillin

(nitrofural), metronidazol, niclosamid.

- Cấu trúc một số thuốc chứa nhóm nitro

2 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG NITRO HÓA2.1 Thế ái điện tử (SE)

- Nitro hóa hợp chất thơm.

2.2 Thế gốc tự do (SR)

- Nitro hóa hydrocarbon no, mạch thẳng, - Tác nhân là acid nitric loãng (30%-40%)

3 TÁC NHÂN NITRO HÓA3.1 Acid nitric (HNO3)

- Dạng tinh khiết là chất lỏng trong, mùi hắc mạnh,

Nhược điểm:

- Tác nhân nitro hóa yếu.

- Tính oxy hóa mạnh, nên tạo nhiều tạp

chất.

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao(phenol, phenol-ether): HNO3 40%.

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trungbình (nhóm thế loại 1): nitro hóa 1 mol, cần 1,5

mol HNO3 68% và 2,2 mol H2SO4 98%.

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp

(nhóm thế loại 2): nitro hóa 1 mol, cần 2,3 molHNO3 95-100% và 2,6 mol H2SO4 98%.

Trong công nghiệp, thường dùng nồng độ sau: - HNO3 : 88% ( loại 60-65 %, d=1,4)

- H2SO4 : 9,5% (loại monohydrat hay oleum 20 %) - H2O : 2,5 %

*Ưu điểm:

- Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3 - Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 - Tránh tạo thành dẫn chất polynitro.

3.1.3 Hỗn hợp muối nitrat và acid sulfuric

- Khi cần nitro hóa trong môi trường khan nước.- Thường sử dụng để sản xuất các polynitro.

3.4 Acylnitrat (AcONO2)

- Là tác nhân nitro hóa mạnh

- Dùng để nitro hóa các chất dễ bị phân huỷ bởi nước hoặc acid vô cơ

(CH3CO)2O+HNO3 CH3COONO2 +CH3COOH

+CH3COOH

- Khi nitro hóa các amin thơm, nhóm amin

4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG4.1 Nhiệt độ

- Nitro hóa là quá trình toả nhiệt mạnh.

- Nhiệt độ tối ưu phụ thuộc bản chất các chất được nitro hóa.

- Các hydrocarbon no mạch thẳng: 170 - 500 °C - Các hydrocarbon thơm: -10 - 170 °C.

4.2 Tác dụng của khuấy trộn:

- Tăng tiếp xúc

- Tránh quá nhiệt cục bộ.

4.3 Dung lượng khử nước

- Là giá trị giới hạn khi phản ứng nitro hóa

5 CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG:

❖ Nitro hóa các hợp chất thơm:

- Làm lạnh chất cần nitro hóa xuống dưới 10 °C - Vừa khuấy, vừa nhỏ giọt tác nhân (< 10 °C) - Duy trì khuấy:

* Chất có khả năng phản ứng cao: khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ phòng.* Các chất khả năng phản ứng trung bình: 2-3 giờ

* Các chất khả năng phản ứng kém: 3-5 giờ (cần thiết thì làm nóng).

- Đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, xử lí thu sản phẩm.

❖ Nitro hóa các hợp chất mạch thẳng:

- Thường tiến hành ở pha hơi

- Hỗn hợp phản ứng được ngưng tụ, táchpha và tinh chế.

6.2 Tổng hợp metronidazol

Chương 3 KỸ THUẬT SULFO HÓA

Mục tiêu học tập

1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình sulfo hóa

2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá trình sulfo hóa

3 Trình bày được các phương pháp tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng

4 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

* Một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh:

R-SO2H : acid sulfinic (acid alkyl sulfinic)

R-SO3H : acid sulfonic (acid alkyl sulfonic)

R2SO : sulfoxit (dialkyl sulfoxit)

R2SO2 : sulfon (dialkyl sulfon)

R-SO2Cl : sulfonyl clorid (alkansulfonyl clorid).

- Làm giảm độc tính của thuốc.

2 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG2.1 Thế ái điện tử

- Sulfo hóa hợp chất thơm, - Nhiệt độ không cao

- Tác nhân là acid sulfuric

- Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ oxy hóa, than hóa, sulfo hóa

nhiều lần).

- Pha loãng bằng dung môi: SO2, CCl4, dicloromethan.

- Kiểm soát nhiệt độ không quá 60 °C.

3.1.2.2 Các phức hữu cơ của SO3

- Sulfo hóa những hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn

3.1.3 Các acid halogen sulfuric

- Acid fluorosulfuric: ít dùng.- Acid clorosulfuric: hay dùng.

3.1.4 Acid sulfamic (NH2-SO3H)

- Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp

3.2 DẪN CHẤT CỦA SO2

3.2.1 Các muối sulfit, bisulfit

- Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:

trí ortho hoặc para.

3.2.2 Sulfuryl clorid (SO2Cl2)

- Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan,

4 ĐIỀU KIỆN CỦA QUÁ TRÌNH SULFO HÓA

- Sulfo hóa là phản ứng thuận nghịch - Thường dùng H2SO4 thừa 2-5 lần.

- -sulfo hóa: giới hạn nồng độ H2SO4 ở điểm cân bằng - Lượng H2SO4 sulfo hóa 1 kmol hợp chất hữu cơ:

*Olefin với acid sulfuric tạo thành alkylsulfat:

*Acid hữu cơ mạch thẳng với oleum hoặc clorosulfonic tạo -sulfo-carboxylic.

5.2 Sulfo hóa các hợp chất thơm

- Dễ sulfo hóa, tác nhân acid sulfuric 65-100%.

*Sulfo hóa Benzen:

*Sulfo hóa Naphtalen:

6 CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG6.1 Sulfo hóa các hợp chất thơm

- Chất phản ứng được hòa tan trong các dung môi thích hợp (cloroform hoặc tetraclorocarbon)

- Vừa khuấy, vừa thêm tác nhân sulfo hóa (giữ nhiệt độ -10 °C đến 150 °C

- Làm nguội, đổ vào nước đá Khuấy kỹ để tách sản phẩm.

6.2 Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng

- Phản ứng ở pha khí, nhiệt độ cao, tác nhân

- Khối phản ứng được ngưng tụ

- Đổ dịch ngưng tụ vào nước đá và phân lập.

7 TÁCH ACID SULFONIC TỪ HỖN HỢP PHẢN ỨNG7.1 Tách bằng muối ăn:

Dùng muối ăn tạo dung dịch bão hòa đẩy sulfonatkiềm ra khỏi dung dịch.

7.2 Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ:

Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muốisulfonat với kim loại kiềm thổ

7.3 Tách bằng nước đá:

Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa.

8.1 Điều chế acid benzensulfonic

8.2 Sản xuất các thuốc sulfamid

Chương 4 KỸ THUẬT HALOGEN HÓA

Mục tiêu học tập

1 Hiểu được khái niệm, trình bày được mục đích của quá trình halogen hóa

2 Trình bày và so sánh được các tác nhân của quá trình halogen hóa

3 Phân tích được một số ví dụ ứng dụng

1 ĐẠI CƯƠNG

❑Halogen hóa là quá trình hóa học đưa 1

hay nhiều nguyên tử halogen vào hợp

❑Mục đích của halogen hóa:

mefloquin, ciprofloxacin, cloramphenicol, clorthiazid, bromhexin, Urokon, levothyroxin natri.

2 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

2.1.1 Thế ái điện tử

2.1 Cơ chế ion

✓ Xúc tác: acid Lewis (AlCl3, FeCl3)

Theo quy tắc Markovnikov:

Ngược quy tắc Markovnikov:

2.1.3 Thế ái nhân

2.1 Cơ chế ion

2.2.1 Thế gốc ở hydrocarbon no mạch thẳng

2.2 Cơ chế gốc

✓ Điều kiện: nhiệt độ cao, ánh sáng

2.2.2 Cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm

2.2.3 Cộng hợp halogen vào olefin

2.2 Cơ chế gốc

✓ HCl và HF khó có khả năng tách thành gốc tự do

3.1 Halogen phân tử (X2)

3.2 Acid hydro-halogenic (HX)

3.3 Acid hypohalogenic và muối của chúng (HOX, NaOX)

3.4 Clorid acid vô cơ (COCl2, SOCl2, PCl3, POCl3)3.5 Muối của halogen với kim loại kiềm (NaX)

3.6 Các tác nhân halogen hóa khác (SbF3, S2Cl2, NBS).

3 TÁC NHÂN HALOGEN HÓA

3.1.2 Brom

3.1 Các halogen phân tử

▪ Chất lỏng, màu nâu sẫm, dễ bay hơi, d = 3,1 ▪ Đựng trong bình thủy tinh

▪ Brom hóa các hợp chất thơm, no mạch thẳng,

olefin.

HCl, HBr, HI, HF

3.2 Các acid hydro-halogenic

▪ HOCl, NaOCl, Br2/KOH

SOCl2, SO2Cl2, COCl2, POCl3, PCl3, PCl5

clorid acid, akyl halid từ alcol

3.4 Các clorid acid vô cơ

POCl3

NaF, NaCl, NaBr, NaI

▪ Chuyển sulfon ester thành dẫn xuất halogen

▪ Chuyển muối hydroclorid của amin thành dẫn xuất halogen

▪ Thay thế clor thành iod

3.5 Các muối của halogen với kim loại kiềm

4.1 Cloro hóa toluen

4.2 Điều chế chất cản quang natri acetrizoat(Urokon)

4.3 Tổng hợp hormon tuyến giáp (T3, T4)

4 MỘT SỐ VÍ DỤ